几丁质及其衍生物促进创面愈合的作用
张伟(综述) 侯春林(审校)
摘 要：几丁质及其衍生物对创面的愈合有重要作用。其机制可能有：促进上皮细胞的再生；选择性抑制或促进成纤维细胞的增殖；有利于新生修复组织的结构重塑和构建；激活巨噬细胞的分泌功能等。可以有多种剂型。目前已有将其用于烧伤创面、褥疮、脓肿、指端损伤等的治疗，并已有几丁质人工皮和绷带问世。
关键词：几丁质 几丁质衍生物 创面愈合
几丁质(chitin)是一种天然的多糖类纤维素。几丁质脱乙酰基即为几丁糖(chitosan)。国内已有关于其抑制肿瘤细胞生长、抗粘连、缓释药物等方面的研究与应用报道。现将国外关于几丁质及其衍生物促进创面愈合的研究进展综述如下：
1 研究的由来及发展
六、七十年代，许多学者发现：软骨组织能促进创面愈合，其活性的强弱，在于所含葡糖胺浓度的高低。因为葡糖胺是几丁质的主要成分，也因为软骨组织的来源并不算很丰富，经过系列的研究，这些学者转而将几丁质作为创面愈合的促进剂。以后的研究不断发现：几丁质及其衍生物具有止血、止痛、抑制微生物生长等作用，这些对于创面的愈合都有积极的意义。而其对巨噬细胞、成纤维细胞等的调节作用，更是可能的直接作用机制[1，2]。现在几丁质及其衍生物的促进创面愈合作用已被众多学者的研究所证明[3，4]。几丁质及其衍生物的促进创面愈合作用已在临床得到应用，在日本和欧洲等国已有其不同的制品如绷带和人工皮被推向市场，服务于社会[5，6]。
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2 促进创面愈合作用及其机理
Olsen等[7]认为几丁质及其衍生物作用于创面愈合的可能的机制有：(1)N-乙酰葡糖胺(NAG)对组织的疤痕修复非常重要。几丁质及其衍生物可能通过被蛋白酶降解而释放降解产物NAG，由NAG而对创面发挥促进愈合作用。(2)葡糖胺烯糖对愈合中伤口的肉芽组织中的胶原的结构形成和强度获得有着重要的作用。几丁质衍生物如葡糖胺烯糖可能就是提供一个有利于胶原形成的环境来促进伤口的愈合。(3)几丁糖对成纤维细胞的抑制作用。Malette等[8]证实几丁糖对伤口的抗张强度有一些负面影响，可能与其抑制成纤维细胞和由此而来的选择性组织再生有关。但Fradet等[9]的实验却未支持这一点。(4)几丁质及其衍生物对与创面愈合有关的细胞(如巨噬细胞)的激活作用和刺激伤口愈合的炎性成分的产生。
上皮细胞的再生是创面愈合的最基本条件。Okamoto等[10]以几丁质或几丁糖治疗狗的全厚皮肤伤口(2×2cm2)，伤后第28d作大体及组织学观察：几丁质和几丁糖治疗组的上皮再生比对照组活跃，且对照组炎性细胞更多。Bartone等[11]在狗的肾脏、输尿管和阴茎包皮作伤口，以几丁糖治疗。发现：在所有应用几丁糖的伤口处，均可见愈合良好而纤维形成减少。Kratz等[12，13]将几丁糖—肝素膜用于治疗人皮肤断层皮片供区伤口，结果能刺激供区伤口愈合。仅用肝素的伤口无上皮再生现象。
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成纤维细胞的增殖对创面的愈合是一把双刃剑：适度的成纤维细胞增殖和纤维组织增生是创面愈合的有利条件，尤其能增强或恢复伤口愈合后的力学强度；过度的细胞增殖和纤维增生反而导致疤痕增生，影响外观和功能，就成为愈合的不利因素。几丁质及其衍生物对成纤维细胞的重要作用在于：不同来源、不同结构和不同浓度的几丁质及其衍生物，有的促进成纤维细胞的增殖和迁移，有的抑制成纤维细胞的增殖和生长，防止疤痕过度增生。Su等[2]从成纤维细胞的培养实验中发现和证实：从一些霉菌的细胞壁分离出来的几丁质在0.01%w/v能促进成纤维细胞增殖；β-葡聚糖即使浓度超过0.05%w/v也未出现促进成纤维细胞增殖作用；N-乙酰-D-葡糖胺和脱乙酰几丁糖在0.05%w/v浓度时可促进成纤维细胞增殖。相反的是：N-乙酰-D-葡糖胺和脱乙酰几丁糖在浓度达到0.1%w/v时，对成纤维细胞的增殖产生了抑制。Chung等人[14]的研究也证实了这一点。细胞迁移实验还显示：几丁糖膜能促进成纤维细胞的迁移，引导细胞的生长。几丁糖促进的成纤维细胞的迁移在伤口的愈合中也起重要作用。
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新生的或修复组织的合理、有效的结构重塑和构建，是伤口得到高质量愈合的关键。有利于新生修复组织的结构重塑和构建，正是几丁质及其衍生物对创面愈合的又一个非常重要的作用。Biagini等[15，16]以N-羧丁酰几丁糖治疗大腿前部中厚皮片供区和缺血性溃疡病人的创面，用透射电镜观察：在早期，成纤维细胞呈拉长状态，按照精确的定向平行线排列；胶原网络样结构虽然还相当松散，但已呈规则性排列；皮肤总的外观给人以有规律的组织结构的总体印象；1个月后，附近组织中纤维密度增高。在愈合的早期，N-羧丁酰几丁糖促进形成松散连接的组织而非大量、密集的纤维束，有利于物质的弥散和细胞的增殖。接着，无几丁糖的正常愈合过程出现胶原的合成下降，许多新生的血管芽发生退化，伤口组织开始变得血管稀少，向弹性很小的疤痕组织转化。而有了几丁糖的作用结果就不一样：新生的组织结构规则而有序，没有可见的疤痕，且功能良好如抗张强度较高，伤口愈合后收缩也受到限制。Muzzarelli等[17]将几丁糖置于猫的硬脊膜附近，也观察到新生组织规则而有序，认为几丁糖对基质细胞(包括未分化的和成熟的成纤维细胞)有趋化、迁移和激活作用。基质内有几丁糖大分子的存在，能加速细胞的增殖和加强组织的重塑。
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还有研究表明[18，19]：几丁质及其衍生物在体内经过溶菌酶、N-乙酰葡糖胺酶和几丁质酶等的降解作用，产生一些低聚体、单体或低分子亚单位如NAG等。几丁质及其衍生物的大部分生物活性就是通过这些降解产物的作用来实现的。这些酶的水解活性也是几丁质及其衍生物发挥作用的关键因素之一。
3 剂型和用法及其选择
几丁质及其衍生物用作伤口愈合促进剂，必需是以符合药理学要求的酯类、醚类或盐类的结构形式，如羧乙基几丁质，羧甲基几丁质及其锌盐，甲基几丁质，乙基几丁质，几丁质的乙酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐和磷酸盐，N-甲酰基、N-乙酰基、N-丙酰基和其它N-酰基衍生物。部分解聚合的几丁质更为合适。
以几丁质及其衍生物制成的伤口治疗剂可以有以下剂型：溶液、凝胶、粉末、直性纤维、多孔颗粒、冻干的几丁质绒、几丁糖纱布、迭层薄片、薄膜、微球以及与其它多聚物如纤维素、胶原和硫酸软骨素等联合应用[19]。但是，Denuziere等[20]发现：单纯几丁糖材料与细胞粘附、细胞增殖和伤口愈合有关的生物活性强于几丁糖与硫酸软骨素或透明质酸钠的混合物。提示不宜提倡几丁糖与其它多聚物联合应用。
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对于表浅伤口，应用凝胶、薄膜、海绵等方便、快捷而有效，而对于深部伤口，粉末、溶液、颗粒等就更显合适。
4 应用性研究
4.1 烧伤创面的治疗
几丁糖的酸性溶液用于开放的皮肤伤口后，产生一种凉爽的镇痛效果。溶液的酸性并未表现出一般常有的收敛(致痛)效应。意味着Ⅰ～Ⅱ度烧伤病人的躯干或肢体能浸入无菌的酸性几丁糖溶液中，病人无需忍受疼痛。几丁糖另一个优点是其氧通透性高(7×10-11cm2/s)，这对于预防有些伤口如深部伤口、眼内伤口的氧缺乏非常有用。几丁糖薄膜还有一个优越之处就是其吸水性。其平衡含水量可达50%重量。几丁糖最终被水解酶缓慢降解，这就意味着应用几丁糖薄膜治疗创面无需定时换药。
以上这些优点都在Allan的系列试验(187只鼠的20%面积烧伤模型)中得到验证。其中以低分子量(MW 2 200)几丁糖加磺胺嘧啶银对烧伤创面的愈合作用最佳[21]。
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4.2 褥疮的治疗
Hirota等[22]将几丁质和几丁糖制成海绵、薄片、软膏和粉末，治疗20位病人40例褥疮(几丁质治疗30例、几丁糖10例)，总共17例(42.5%)愈合。用几丁质治疗的30例有21例(70%)得到改善，其中15例(50%)完全愈合。以几丁质海绵治疗浅度褥疮效果良好。用几丁糖治疗的10例有5例改善或愈合。
4.3 实验性脓肿的治疗
Okamoto等[23]在狗的皮下形成实验性脓肿。排尽脓液后，以几丁糖混悬液、氨苄青霉素和生理盐水治疗。结果：在氨苄青霉素组、0.1mg和1.0mg几丁糖组，伤道收缩率显著增加。第8d以前，0.1mg和1.0mg几丁糖组的脓肿愈合率分别为55%(6/11)和90%(9/10)，而氨苄青霉素组为40%(4/10)，另2组无一愈合。组织学上，0.1mg和1.0mg几丁糖组在第8d肉芽组织形成良好，有充分的新生血管形成。
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4.4 指端损伤的治疗
Lee等[24]报告以含几丁糖的闭合性敷料(fingertip cap指端帽)治疗156例指端损伤病人，结果都恢复了接近正常的指端结构。
4.5 几丁质人工皮在创伤和溃疡创面的应用
用几丁质纤维制成人工皮对创面治疗方便而有效，该制品在国外市场已经有售。据Kifune等[5]的报告：在横贯日本全土的大学医学中心和大医院共98家医疗单位进行了几丁质人工皮(Beschitin)的临床研究，共治疗657例皮肤创面，其中不同深度的创面烧伤276例；供皮区创面281例；外伤性创面46例；皮肤擦伤26例；褥疮7例；小腿溃疡3例；其它一般溃疡(疱疹等)18例。治疗效果：41.4%非常有效，39.9%有效，11.0%中等有效，无效或无法评价占7.8%。观察还发现：在烧伤病人中有91.1%出现表皮再生现象，深度烧伤创面未发现表皮再生。
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4.6 几丁质绷带的应用
Sathirakul等[6]将用几丁质和几丁糖做成的绷带应用于鼠的皮下伤口，结果证明：几丁质绷带能加速伤口完全愈合，增加皮肤的干燥度，减少疤痕形成。而几丁糖绷带却使伤口愈合有些延迟。认为几丁质绷带可用于促进伤口愈合。
5 总结与展望
几丁质及其衍生物对创面愈合具有重大意义。不同结构和不同浓度或含量的几丁质及其衍生物制品其生物活性往往不同，甚至相反，因此，应用时要慎重选择。目前，已有将几丁质及其衍生物应用于烧伤创面、褥疮、外伤创面、溃疡、脓肿等的临床或动物模型的治疗，均取得良好的效果。如果能进一步深入阐明其作用的机理和解决其在实际应用中存在的一些问题，如怎样选择和修饰几丁质及其衍生物的成分，使得创面既能得到快速的封闭(促进上皮细胞作用)，又不会有过度的疤痕增生(抑制成纤维细胞作用)，还能获得较好的力学强度(组织结构重塑、构建和/或促进成纤维细胞作用)。几丁质及其衍生物在创面治疗方面必将得到更广泛的应用。
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作者简介：张伟(1970-)，男，安徽桐城人。主治医师，医学博士，主要研究方向：骨关节创伤修复救治；创面修复
作者单位：张 伟 第二军医大学长征医院骨科，上海 200003
侯春林 第二军医大学长征医院骨科，上海 200003
参考文献
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摘 要：几丁质及其衍生物对创面的愈合有重要作用。其机制可能有：促进上皮细胞的再生；选择性抑制或促进成纤维细胞的增殖；有利于新生修复组织的结构重塑和构建；激活巨噬细胞的分泌功能等。可以有多种剂型。目前已有将其用于烧伤创面、褥疮、脓肿、指端损伤等的治疗，并已有几丁质人工皮和绷带问世。
关键词：几丁质 几丁质衍生物 创面愈合
几丁质(chitin)是一种天然的多糖类纤维素。几丁质脱乙酰基即为几丁糖(chitosan)。国内已有关于其抑制肿瘤细胞生长、抗粘连、缓释药物等方面的研究与应用报道。现将国外关于几丁质及其衍生物促进创面愈合的研究进展综述如下：
1 研究的由来及发展
六、七十年代，许多学者发现：软骨组织能促进创面愈合，其活性的强弱，在于所含葡糖胺浓度的高低。因为葡糖胺是几丁质的主要成分，也因为软骨组织的来源并不算很丰富，经过系列的研究，这些学者转而将几丁质作为创面愈合的促进剂。以后的研究不断发现：几丁质及其衍生物具有止血、止痛、抑制微生物生长等作用，这些对于创面的愈合都有积极的意义。而其对巨噬细胞、成纤维细胞等的调节作用，更是可能的直接作用机制[1，2]。现在几丁质及其衍生物的促进创面愈合作用已被众多学者的研究所证明[3，4]。几丁质及其衍生物的促进创面愈合作用已在临床得到应用，在日本和欧洲等国已有其不同的制品如绷带和人工皮被推向市场，服务于社会[5，6]。
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2 促进创面愈合作用及其机理
Olsen等[7]认为几丁质及其衍生物作用于创面愈合的可能的机制有：(1)N-乙酰葡糖胺(NAG)对组织的疤痕修复非常重要。几丁质及其衍生物可能通过被蛋白酶降解而释放降解产物NAG，由NAG而对创面发挥促进愈合作用。(2)葡糖胺烯糖对愈合中伤口的肉芽组织中的胶原的结构形成和强度获得有着重要的作用。几丁质衍生物如葡糖胺烯糖可能就是提供一个有利于胶原形成的环境来促进伤口的愈合。(3)几丁糖对成纤维细胞的抑制作用。Malette等[8]证实几丁糖对伤口的抗张强度有一些负面影响，可能与其抑制成纤维细胞和由此而来的选择性组织再生有关。但Fradet等[9]的实验却未支持这一点。(4)几丁质及其衍生物对与创面愈合有关的细胞(如巨噬细胞)的激活作用和刺激伤口愈合的炎性成分的产生。
上皮细胞的再生是创面愈合的最基本条件。Okamoto等[10]以几丁质或几丁糖治疗狗的全厚皮肤伤口(2×2cm2)，伤后第28d作大体及组织学观察：几丁质和几丁糖治疗组的上皮再生比对照组活跃，且对照组炎性细胞更多。Bartone等[11]在狗的肾脏、输尿管和阴茎包皮作伤口，以几丁糖治疗。发现：在所有应用几丁糖的伤口处，均可见愈合良好而纤维形成减少。Kratz等[12，13]将几丁糖—肝素膜用于治疗人皮肤断层皮片供区伤口，结果能刺激供区伤口愈合。仅用肝素的伤口无上皮再生现象。
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成纤维细胞的增殖对创面的愈合是一把双刃剑：适度的成纤维细胞增殖和纤维组织增生是创面愈合的有利条件，尤其能增强或恢复伤口愈合后的力学强度；过度的细胞增殖和纤维增生反而导致疤痕增生，影响外观和功能，就成为愈合的不利因素。几丁质及其衍生物对成纤维细胞的重要作用在于：不同来源、不同结构和不同浓度的几丁质及其衍生物，有的促进成纤维细胞的增殖和迁移，有的抑制成纤维细胞的增殖和生长，防止疤痕过度增生。Su等[2]从成纤维细胞的培养实验中发现和证实：从一些霉菌的细胞壁分离出来的几丁质在0.01%w/v能促进成纤维细胞增殖；β-葡聚糖即使浓度超过0.05%w/v也未出现促进成纤维细胞增殖作用；N-乙酰-D-葡糖胺和脱乙酰几丁糖在0.05%w/v浓度时可促进成纤维细胞增殖。相反的是：N-乙酰-D-葡糖胺和脱乙酰几丁糖在浓度达到0.1%w/v时，对成纤维细胞的增殖产生了抑制。Chung等人[14]的研究也证实了这一点。细胞迁移实验还显示：几丁糖膜能促进成纤维细胞的迁移，引导细胞的生长。几丁糖促进的成纤维细胞的迁移在伤口的愈合中也起重要作用。
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新生的或修复组织的合理、有效的结构重塑和构建，是伤口得到高质量愈合的关键。有利于新生修复组织的结构重塑和构建，正是几丁质及其衍生物对创面愈合的又一个非常重要的作用。Biagini等[15，16]以N-羧丁酰几丁糖治疗大腿前部中厚皮片供区和缺血性溃疡病人的创面，用透射电镜观察：在早期，成纤维细胞呈拉长状态，按照精确的定向平行线排列；胶原网络样结构虽然还相当松散，但已呈规则性排列；皮肤总的外观给人以有规律的组织结构的总体印象；1个月后，附近组织中纤维密度增高。在愈合的早期，N-羧丁酰几丁糖促进形成松散连接的组织而非大量、密集的纤维束，有利于物质的弥散和细胞的增殖。接着，无几丁糖的正常愈合过程出现胶原的合成下降，许多新生的血管芽发生退化，伤口组织开始变得血管稀少，向弹性很小的疤痕组织转化。而有了几丁糖的作用结果就不一样：新生的组织结构规则而有序，没有可见的疤痕，且功能良好如抗张强度较高，伤口愈合后收缩也受到限制。Muzzarelli等[17]将几丁糖置于猫的硬脊膜附近，也观察到新生组织规则而有序，认为几丁糖对基质细胞(包括未分化的和成熟的成纤维细胞)有趋化、迁移和激活作用。基质内有几丁糖大分子的存在，能加速细胞的增殖和加强组织的重塑。
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还有研究表明[18，19]：几丁质及其衍生物在体内经过溶菌酶、N-乙酰葡糖胺酶和几丁质酶等的降解作用，产生一些低聚体、单体或低分子亚单位如NAG等。几丁质及其衍生物的大部分生物活性就是通过这些降解产物的作用来实现的。这些酶的水解活性也是几丁质及其衍生物发挥作用的关键因素之一。
3 剂型和用法及其选择
几丁质及其衍生物用作伤口愈合促进剂，必需是以符合药理学要求的酯类、醚类或盐类的结构形式，如羧乙基几丁质，羧甲基几丁质及其锌盐，甲基几丁质，乙基几丁质，几丁质的乙酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐和磷酸盐，N-甲酰基、N-乙酰基、N-丙酰基和其它N-酰基衍生物。部分解聚合的几丁质更为合适。
以几丁质及其衍生物制成的伤口治疗剂可以有以下剂型：溶液、凝胶、粉末、直性纤维、多孔颗粒、冻干的几丁质绒、几丁糖纱布、迭层薄片、薄膜、微球以及与其它多聚物如纤维素、胶原和硫酸软骨素等联合应用[19]。但是，Denuziere等[20]发现：单纯几丁糖材料与细胞粘附、细胞增殖和伤口愈合有关的生物活性强于几丁糖与硫酸软骨素或透明质酸钠的混合物。提示不宜提倡几丁糖与其它多聚物联合应用。
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对于表浅伤口，应用凝胶、薄膜、海绵等方便、快捷而有效，而对于深部伤口，粉末、溶液、颗粒等就更显合适。
4 应用性研究
4.1 烧伤创面的治疗
几丁糖的酸性溶液用于开放的皮肤伤口后，产生一种凉爽的镇痛效果。溶液的酸性并未表现出一般常有的收敛(致痛)效应。意味着Ⅰ～Ⅱ度烧伤病人的躯干或肢体能浸入无菌的酸性几丁糖溶液中，病人无需忍受疼痛。几丁糖另一个优点是其氧通透性高(7×10-11cm2/s)，这对于预防有些伤口如深部伤口、眼内伤口的氧缺乏非常有用。几丁糖薄膜还有一个优越之处就是其吸水性。其平衡含水量可达50%重量。几丁糖最终被水解酶缓慢降解，这就意味着应用几丁糖薄膜治疗创面无需定时换药。
以上这些优点都在Allan的系列试验(187只鼠的20%面积烧伤模型)中得到验证。其中以低分子量(MW 2 200)几丁糖加磺胺嘧啶银对烧伤创面的愈合作用最佳[21]。
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4.2 褥疮的治疗
Hirota等[22]将几丁质和几丁糖制成海绵、薄片、软膏和粉末，治疗20位病人40例褥疮(几丁质治疗30例、几丁糖10例)，总共17例(42.5%)愈合。用几丁质治疗的30例有21例(70%)得到改善，其中15例(50%)完全愈合。以几丁质海绵治疗浅度褥疮效果良好。用几丁糖治疗的10例有5例改善或愈合。
4.3 实验性脓肿的治疗
Okamoto等[23]在狗的皮下形成实验性脓肿。排尽脓液后，以几丁糖混悬液、氨苄青霉素和生理盐水治疗。结果：在氨苄青霉素组、0.1mg和1.0mg几丁糖组，伤道收缩率显著增加。第8d以前，0.1mg和1.0mg几丁糖组的脓肿愈合率分别为55%(6/11)和90%(9/10)，而氨苄青霉素组为40%(4/10)，另2组无一愈合。组织学上，0.1mg和1.0mg几丁糖组在第8d肉芽组织形成良好，有充分的新生血管形成。
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4.4 指端损伤的治疗
Lee等[24]报告以含几丁糖的闭合性敷料(fingertip cap指端帽)治疗156例指端损伤病人，结果都恢复了接近正常的指端结构。
4.5 几丁质人工皮在创伤和溃疡创面的应用
用几丁质纤维制成人工皮对创面治疗方便而有效，该制品在国外市场已经有售。据Kifune等[5]的报告：在横贯日本全土的大学医学中心和大医院共98家医疗单位进行了几丁质人工皮(Beschitin)的临床研究，共治疗657例皮肤创面，其中不同深度的创面烧伤276例；供皮区创面281例；外伤性创面46例；皮肤擦伤26例；褥疮7例；小腿溃疡3例；其它一般溃疡(疱疹等)18例。治疗效果：41.4%非常有效，39.9%有效，11.0%中等有效，无效或无法评价占7.8%。观察还发现：在烧伤病人中有91.1%出现表皮再生现象，深度烧伤创面未发现表皮再生。
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4.6 几丁质绷带的应用
Sathirakul等[6]将用几丁质和几丁糖做成的绷带应用于鼠的皮下伤口，结果证明：几丁质绷带能加速伤口完全愈合，增加皮肤的干燥度，减少疤痕形成。而几丁糖绷带却使伤口愈合有些延迟。认为几丁质绷带可用于促进伤口愈合。
5 总结与展望
几丁质及其衍生物对创面愈合具有重大意义。不同结构和不同浓度或含量的几丁质及其衍生物制品其生物活性往往不同，甚至相反，因此，应用时要慎重选择。目前，已有将几丁质及其衍生物应用于烧伤创面、褥疮、外伤创面、溃疡、脓肿等的临床或动物模型的治疗，均取得良好的效果。如果能进一步深入阐明其作用的机理和解决其在实际应用中存在的一些问题，如怎样选择和修饰几丁质及其衍生物的成分，使得创面既能得到快速的封闭(促进上皮细胞作用)，又不会有过度的疤痕增生(抑制成纤维细胞作用)，还能获得较好的力学强度(组织结构重塑、构建和/或促进成纤维细胞作用)。几丁质及其衍生物在创面治疗方面必将得到更广泛的应用。
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作者简介：张伟(1970-)，男，安徽桐城人。主治医师，医学博士，主要研究方向：骨关节创伤修复救治；创面修复
作者单位：张 伟 第二军医大学长征医院骨科，上海 200003
侯春林 第二军医大学长征医院骨科，上海 200003
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