抗精神病药致静坐不能的临床研究
陈志恩 倪小娟 朱满连
摘 要：目的 探讨抗精神病药(APD)致静坐不能的临床特征及相关因素。方法 采用临床标准化评定工具对260例精神分裂症住院病人进行3个月的观察研究。结果 静坐不能发生率为23.5%，不伴焦虑症状者为36.1%。发生时间在治疗后4周内及下午、晚上较多(P<0.01)；静坐不能组的APD治疗剂量、治疗前BPRS评分较高(P<0.05或P<0.01)；静坐不能评分与各临床变量无显著相关性。单发组与伴发组临床资料有一定差异；心得安治疗静坐不能效果良好，单发组疗效优于伴发组(P<0.01)，而对其他锥体外系症状疗效差。结论 静坐不能发生受生物时间、精神症状、药物及个体素质等因素的影响。静坐不能多数应归属于急性锥体外系反应，部分可能为药源性精神副反应的运动不宁状态。作者提出了静坐不能不同类别与处理措施。
关键词：抗精神病药 静坐不能 精神分裂症 临床研究
急性锥体外系反应(EPS)是抗精神病药(APD)较常见的神经系统副反应。其中静坐不能因症状表现的特殊性，在临床中易被误认为精神症状波动而加大APD治疗剂量。因此导致病人的痛苦体验加重，使治疗方案的实施搁浅，甚至出现严重的自杀意外[1]；也有人观察到预防性或盲目投用抗胆碱药治疗，可与某些APD的抗胆碱能毒性产生协同作用，导致抗胆碱能中毒综合征[2]。为探讨APD致静坐不能的临床特征及相关因素，以便在治疗中正确识别和处理，我们对260例精神分裂症患者进行前瞻性研究。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 顺次收集我院1998年1月至1999年4月入院的260例符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版修订本(CCMD-2-R)中精神分裂症诊断标准的住院病例，其中出现静坐不能者61例。均符合以下条件：①全部病例为首次用药或入组前已停服精神药物4周以上；②入院时无静坐不能；③排除神经系统、躯体疾病及其他原因所致的运动不安。61例中男33例，女28例；平均年龄(31.9±9.8)岁；平均病程(3.7±1.3)年；静坐不能与无静坐不能组间的性别、年龄、病程及诊断分型均无显著性差异(P>0.05)。61例静坐不能按是否伴有其他锥体外系症状分为单发性静坐不能(以下简称单发组)24例和伴发性静坐不能(以下简称伴发组)37例。
1.2 方法 入院病人给予规范的APD治疗，均不预防性使用抗胆碱药，观察期为3个月。有关临床资料按入院顺序及静坐不能出现时间逐项登记与分析处理。研究工具：①自编住院病人情况调查表；②修订的Sampson锥体外系副反应量表[2]，共6项以0～4分5级评分法。评定标准：静坐不能项评分≥2分者确认有静坐不能；其他至少有一项评分≥2分者确认有其他锥体外系症状；参考DSM-Ⅳ在APD治疗8周后首次出现者认为迟发性静坐不能[3]。③简明精神病评定量表(BPRS)，入院后治疗前评定。④Hamilton焦虑量表，在确认静坐不能后评定，总分≥14分者确认有焦虑症状。以上量表评定均由2位医师完成，一致性测定Kappa值为0.89～0.97。对有关临床资料进行t检验，χ2检验和Spearman等级相关分析。
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2 结果
2.1 260例病人发生静坐不能的情况 发生率为23.5%(61/260)，其中静坐不能发生2次以上者有25例，共计总发生96例次。静坐不能评分2～4分，平均(3.17±0.81)分，不伴焦虑症状者36.1%(22/61)。伴发组其他锥体外系症状评分平均为(5.25±0.72)分，各单项症状出现频度；肌强直18例，震颤16例，流涎12例，急性肌张力障碍9例，慌张步态8例。服药后首次出现静坐不能时间为2～83天，平均(15.4±5.9)天，其中1～4周为68.9%(42/61)，5～8周为21.3%(13/61)，8周以上者为9.8%(6/61)，以1～4周显著较多(χ2=53.8,P<0.01)；一日中发生例次的时间差异：上午(07∶00～12∶00)为19.8%(19/96)，下午(12∶00～18∶00)为36.5%(35/96)，晚上(18∶00～23∶00)为43.8%(42/96)，以下午、晚上显著较多(χ2=13.0,P<0.01)。
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2.2 静坐不能的APD用药有关情况比较 单用药、联合用药及单用药与联合用药之间静坐不能发生率比较(P>0.05)；APD治疗剂量(按氯丙嗪等效价折算)、治疗前BPRS评分两组间比较见表1。
Table 1 Comparisons of clinical data between
akathisia group and non-akathisia group (x±s)
表1 静坐不能与无静坐不能组间临床资料的比较 (x±s)
Groups
分组
Cases
例数
, 百拇医药
APD dosage (mg/d)
APD治疗剂量
Pre-treatment BPRS score
治疗前BPRS评分
Akathisia
静坐不能组
61
378±59.32)
47.4±7.81)
Non-akathisia
无静坐不能组
, 百拇医药
199
345±66.4
44.8±5.6
1)P<0.05 compared with non-akathisia. 与无静坐不能组比较，P<0.05
2)P<0.01 compared with non-akathisia. 与无静坐不能组比较，P<0.01
2.3 静坐不能严重程度与各临床变量的相关分析 将61例静坐不能评分与患者年龄、病程、BPRS评分、APD治疗剂量、静坐不能出现时间和发生次数分别进行Spearman等级相关分析，结果显示无显著性相关(rs=0.08～0.24,P>0.05)。
2.4 单发组与伴发组静坐不能的比较 ①临床资料比较：有焦虑症状者单发组17例(17/24)，伴发组22例(22/37)，χ2=0.82,P>0.05。APD治疗剂量(>300 mg/d)者单发组16例(16/24)，伴发组21例(21/37)，χ2=0.60,P>0.05。迟发性静坐不能者单发组6例(6/24)，伴发组0例(0/37)，精确概率法P=0.0048。单用APD致静坐不能：单发组15例，其中高效价APD 1例，低效价APD 14例；伴发组11例，其中高效价APD 7例，低效价APD 4例，精确概率法P=0.0033。②静坐不能的治疗比较：用心得安(20～80 mg)/d治疗，根据疗效及心率变化调整日剂量，观察3天。单发组疗前静坐不能评分为(3.32±0.76)分，疗后为(0.55±0.84)分，治疗前后比较(t=12.0,P<0.01),其中有4例无效(均为迟发性静坐不能)。伴发组疗前静坐不能评分为(3.13±0.86)分，疗后为(1.82±1.07)分，治疗前后比较(t=5.31,P<0.01)，6例因严重EPS即投用抗胆碱药者脱落。2组组间治疗前后比较，其治疗后评分有显著性差异(t=5.32，P<0.01)。伴发组治疗前其他锥体外系症状评分为(5.25±0.72)分，疗后为(5.16±0.58)分，治疗前后比较(t=0.54，P>0.50)，临床观察仅对4例震颤症状有效(评分=2分者)。共有27例需联用抗胆碱药。
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3 讨论
静坐不能是一种APD治疗中常见的药物副反应，其发生率各种资料报道差异较大[4，5]，本组结果与Halstead等[6]对近年来多数研究的综合报道20%～25%相近。分析其原因可能有：①静坐不能缺乏精确、统一的诊断标准；②样本的差异(包括临床常用APD种类的变迁、治疗剂量的不同)；③研究条件及时间的差异；④病人存有敌意不合作、紧张症、慢性精神分裂症及伴有精神发育迟滞等状态时造成判断困难。通常病人对APD致静坐不能有自知力，迫切要求治疗，焦虑也常常被认为是静坐不能症状群之一。然而，已有研究[7]表明静坐不能与焦虑并不相关。我们的数据也提示有36.1%病人不伴有焦虑症状，故应注意识别。
静坐不能与其发生时间关系研究结果显示：①大多数静坐不能发生在APD治疗后4周内，且有60.7%伴有其他锥体外系症状，支持大部分静坐不能应归属于EPS的观点[8]。②近年来，国外学者的研究发现，迟发性静坐不能具有与迟发性运动障碍(TD)重叠，治疗困难，投用抗胆碱药可加重症状等特征[3，6]。Halstead等[6]发现其发生与病人年龄小，治疗剂量大，APD蓄积性高等有关。本研究以8周的时间标准来筛选，发现6例入组者均不伴其他锥体外系症状，其中4例单用心得安无效(3例联用氯硝安定后有效)。由于我们的研究期较短，入组例数较少，进一步的结论尚待今后研究。③静坐不能发生在一日中的时间变化特点，推测可能与机体内源性代谢节律变化及血药浓度、精神状态的影响有关。提示临床防治静坐不能用药应以下午和晚上为目标，以减少用药次数和日剂量，降低药物与治疗无关的副作用发生。
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本研究单因素分析显示静坐不能发生与病人性别、年龄、病程、诊断分型、APD种类、用药方式无显著相关；而与APD治疗剂量、治疗前BPRS评分呈显著相关，即APD治疗剂量大、治疗前BPRS评分高者更易产生静坐不能，对此可能的解释是治疗前BPRS评分高者，病情相对较重，而使医师在短期内给予较高的APP治疗剂量有关；61例静坐不能评分与有关临床变量间的等级相关分析结果提示静坐不能严重程度可能存在个体易感性[5，8]。
传统概念的静坐不能是一种APD导致的EPS，产生机理被认为是APD阻断黑质-纹状体多巴胺系统，造成多巴胺(DA)/乙酰胆碱(Ach)功能失衡所致[8]，我们将静坐不能是否伴有其他锥体外系症状分为2组进行比较发现：①伴发组以高效价APD引起者较多，而单发组以低效价APD引起者较多；迟发性静坐不能多见于单发组。②心得安对2组静坐不能均有显著疗效，其中又以单发组较好；心得安对其他锥体外系症状疗效差。提示静坐不能发生可能尚与中枢去甲肾上腺素(NE)机制或DA/NE功能失衡有关，由此推测单发组中部分静坐不能可能并非真性EPS，而是服用APD后引起药源性精神副反应所导致的运动不宁状态。上述分类对静坐不能的处理有一定的临床价值。笔者认为静坐不能单发组可单用心得安治疗，伴发组宜联用抗胆碱药和心得安治疗，而对于迟发性静坐不能则联用氯硝安定和心得安治疗为佳。
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陈志恩(浙江省丽水地区第二人民医院 323000)
倪小娟(浙江省丽水地区第二人民医院 323000)
朱满连(浙江省丽水地区第二人民医院 323000)
参考文献
1.郑瞻培. 一种常被忽视的抗精神病药副反应—静坐不能. 上海精神医学，1984，3(1)：30
2.王焕林，孙 剑，严 康，等. 心得安治疗神经阻滞剂所致静坐不能. 中华神经精神科杂志，1988，21(5)：303
3.童建明. APD引起的迟发性锥外症状. 国外医学精神病学分册，1998，25(1)：39
4.汪广剑. 氯氮平所致静坐不能的发生率及严重程度. 国外医学精神病学分册，1992，19(1)：58
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5.Keppers GA, Casey DE. Use of neuroleptic-znduced extrapyramidal symptoms to predict future vulnerability to side effects. Am J Psychiatry,1991,148(1):85
6.Halstead SM, Barnes TRE, Speller JC. Akathisia: Prevalence and assoiated dysphoria in an inpatient population with chronic schieophrenia, Br J Psychiatry. 1994,164(2):177
7.缪晋英. 心得安治疗神经阻滞剂所致静坐不能. 国外医学精神病学分册，1987，14(2)：126
8.沈渔村主编. 精神医学. 第2版. 北京：人民卫生出版社，1988. 736～739, http://www.100md.com
摘 要：目的 探讨抗精神病药(APD)致静坐不能的临床特征及相关因素。方法 采用临床标准化评定工具对260例精神分裂症住院病人进行3个月的观察研究。结果 静坐不能发生率为23.5%，不伴焦虑症状者为36.1%。发生时间在治疗后4周内及下午、晚上较多(P<0.01)；静坐不能组的APD治疗剂量、治疗前BPRS评分较高(P<0.05或P<0.01)；静坐不能评分与各临床变量无显著相关性。单发组与伴发组临床资料有一定差异；心得安治疗静坐不能效果良好，单发组疗效优于伴发组(P<0.01)，而对其他锥体外系症状疗效差。结论 静坐不能发生受生物时间、精神症状、药物及个体素质等因素的影响。静坐不能多数应归属于急性锥体外系反应，部分可能为药源性精神副反应的运动不宁状态。作者提出了静坐不能不同类别与处理措施。
关键词：抗精神病药 静坐不能 精神分裂症 临床研究
急性锥体外系反应(EPS)是抗精神病药(APD)较常见的神经系统副反应。其中静坐不能因症状表现的特殊性，在临床中易被误认为精神症状波动而加大APD治疗剂量。因此导致病人的痛苦体验加重，使治疗方案的实施搁浅，甚至出现严重的自杀意外[1]；也有人观察到预防性或盲目投用抗胆碱药治疗，可与某些APD的抗胆碱能毒性产生协同作用，导致抗胆碱能中毒综合征[2]。为探讨APD致静坐不能的临床特征及相关因素，以便在治疗中正确识别和处理，我们对260例精神分裂症患者进行前瞻性研究。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 顺次收集我院1998年1月至1999年4月入院的260例符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版修订本(CCMD-2-R)中精神分裂症诊断标准的住院病例，其中出现静坐不能者61例。均符合以下条件：①全部病例为首次用药或入组前已停服精神药物4周以上；②入院时无静坐不能；③排除神经系统、躯体疾病及其他原因所致的运动不安。61例中男33例，女28例；平均年龄(31.9±9.8)岁；平均病程(3.7±1.3)年；静坐不能与无静坐不能组间的性别、年龄、病程及诊断分型均无显著性差异(P>0.05)。61例静坐不能按是否伴有其他锥体外系症状分为单发性静坐不能(以下简称单发组)24例和伴发性静坐不能(以下简称伴发组)37例。
1.2 方法 入院病人给予规范的APD治疗，均不预防性使用抗胆碱药，观察期为3个月。有关临床资料按入院顺序及静坐不能出现时间逐项登记与分析处理。研究工具：①自编住院病人情况调查表；②修订的Sampson锥体外系副反应量表[2]，共6项以0～4分5级评分法。评定标准：静坐不能项评分≥2分者确认有静坐不能；其他至少有一项评分≥2分者确认有其他锥体外系症状；参考DSM-Ⅳ在APD治疗8周后首次出现者认为迟发性静坐不能[3]。③简明精神病评定量表(BPRS)，入院后治疗前评定。④Hamilton焦虑量表，在确认静坐不能后评定，总分≥14分者确认有焦虑症状。以上量表评定均由2位医师完成，一致性测定Kappa值为0.89～0.97。对有关临床资料进行t检验，χ2检验和Spearman等级相关分析。
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2 结果
2.1 260例病人发生静坐不能的情况 发生率为23.5%(61/260)，其中静坐不能发生2次以上者有25例，共计总发生96例次。静坐不能评分2～4分，平均(3.17±0.81)分，不伴焦虑症状者36.1%(22/61)。伴发组其他锥体外系症状评分平均为(5.25±0.72)分，各单项症状出现频度；肌强直18例，震颤16例，流涎12例，急性肌张力障碍9例，慌张步态8例。服药后首次出现静坐不能时间为2～83天，平均(15.4±5.9)天，其中1～4周为68.9%(42/61)，5～8周为21.3%(13/61)，8周以上者为9.8%(6/61)，以1～4周显著较多(χ2=53.8,P<0.01)；一日中发生例次的时间差异：上午(07∶00～12∶00)为19.8%(19/96)，下午(12∶00～18∶00)为36.5%(35/96)，晚上(18∶00～23∶00)为43.8%(42/96)，以下午、晚上显著较多(χ2=13.0,P<0.01)。
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2.2 静坐不能的APD用药有关情况比较 单用药、联合用药及单用药与联合用药之间静坐不能发生率比较(P>0.05)；APD治疗剂量(按氯丙嗪等效价折算)、治疗前BPRS评分两组间比较见表1。
Table 1 Comparisons of clinical data between
akathisia group and non-akathisia group (x±s)
表1 静坐不能与无静坐不能组间临床资料的比较 (x±s)
Groups
分组
Cases
例数
, 百拇医药
APD dosage (mg/d)
APD治疗剂量
Pre-treatment BPRS score
治疗前BPRS评分
Akathisia
静坐不能组
61
378±59.32)
47.4±7.81)
Non-akathisia
无静坐不能组
, 百拇医药
199
345±66.4
44.8±5.6
1)P<0.05 compared with non-akathisia. 与无静坐不能组比较，P<0.05
2)P<0.01 compared with non-akathisia. 与无静坐不能组比较，P<0.01
2.3 静坐不能严重程度与各临床变量的相关分析 将61例静坐不能评分与患者年龄、病程、BPRS评分、APD治疗剂量、静坐不能出现时间和发生次数分别进行Spearman等级相关分析，结果显示无显著性相关(rs=0.08～0.24,P>0.05)。
2.4 单发组与伴发组静坐不能的比较 ①临床资料比较：有焦虑症状者单发组17例(17/24)，伴发组22例(22/37)，χ2=0.82,P>0.05。APD治疗剂量(>300 mg/d)者单发组16例(16/24)，伴发组21例(21/37)，χ2=0.60,P>0.05。迟发性静坐不能者单发组6例(6/24)，伴发组0例(0/37)，精确概率法P=0.0048。单用APD致静坐不能：单发组15例，其中高效价APD 1例，低效价APD 14例；伴发组11例，其中高效价APD 7例，低效价APD 4例，精确概率法P=0.0033。②静坐不能的治疗比较：用心得安(20～80 mg)/d治疗，根据疗效及心率变化调整日剂量，观察3天。单发组疗前静坐不能评分为(3.32±0.76)分，疗后为(0.55±0.84)分，治疗前后比较(t=12.0,P<0.01),其中有4例无效(均为迟发性静坐不能)。伴发组疗前静坐不能评分为(3.13±0.86)分，疗后为(1.82±1.07)分，治疗前后比较(t=5.31,P<0.01)，6例因严重EPS即投用抗胆碱药者脱落。2组组间治疗前后比较，其治疗后评分有显著性差异(t=5.32，P<0.01)。伴发组治疗前其他锥体外系症状评分为(5.25±0.72)分，疗后为(5.16±0.58)分，治疗前后比较(t=0.54，P>0.50)，临床观察仅对4例震颤症状有效(评分=2分者)。共有27例需联用抗胆碱药。
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3 讨论
静坐不能是一种APD治疗中常见的药物副反应，其发生率各种资料报道差异较大[4，5]，本组结果与Halstead等[6]对近年来多数研究的综合报道20%～25%相近。分析其原因可能有：①静坐不能缺乏精确、统一的诊断标准；②样本的差异(包括临床常用APD种类的变迁、治疗剂量的不同)；③研究条件及时间的差异；④病人存有敌意不合作、紧张症、慢性精神分裂症及伴有精神发育迟滞等状态时造成判断困难。通常病人对APD致静坐不能有自知力，迫切要求治疗，焦虑也常常被认为是静坐不能症状群之一。然而，已有研究[7]表明静坐不能与焦虑并不相关。我们的数据也提示有36.1%病人不伴有焦虑症状，故应注意识别。
静坐不能与其发生时间关系研究结果显示：①大多数静坐不能发生在APD治疗后4周内，且有60.7%伴有其他锥体外系症状，支持大部分静坐不能应归属于EPS的观点[8]。②近年来，国外学者的研究发现，迟发性静坐不能具有与迟发性运动障碍(TD)重叠，治疗困难，投用抗胆碱药可加重症状等特征[3，6]。Halstead等[6]发现其发生与病人年龄小，治疗剂量大，APD蓄积性高等有关。本研究以8周的时间标准来筛选，发现6例入组者均不伴其他锥体外系症状，其中4例单用心得安无效(3例联用氯硝安定后有效)。由于我们的研究期较短，入组例数较少，进一步的结论尚待今后研究。③静坐不能发生在一日中的时间变化特点，推测可能与机体内源性代谢节律变化及血药浓度、精神状态的影响有关。提示临床防治静坐不能用药应以下午和晚上为目标，以减少用药次数和日剂量，降低药物与治疗无关的副作用发生。
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本研究单因素分析显示静坐不能发生与病人性别、年龄、病程、诊断分型、APD种类、用药方式无显著相关；而与APD治疗剂量、治疗前BPRS评分呈显著相关，即APD治疗剂量大、治疗前BPRS评分高者更易产生静坐不能，对此可能的解释是治疗前BPRS评分高者，病情相对较重，而使医师在短期内给予较高的APP治疗剂量有关；61例静坐不能评分与有关临床变量间的等级相关分析结果提示静坐不能严重程度可能存在个体易感性[5，8]。
传统概念的静坐不能是一种APD导致的EPS，产生机理被认为是APD阻断黑质-纹状体多巴胺系统，造成多巴胺(DA)/乙酰胆碱(Ach)功能失衡所致[8]，我们将静坐不能是否伴有其他锥体外系症状分为2组进行比较发现：①伴发组以高效价APD引起者较多，而单发组以低效价APD引起者较多；迟发性静坐不能多见于单发组。②心得安对2组静坐不能均有显著疗效，其中又以单发组较好；心得安对其他锥体外系症状疗效差。提示静坐不能发生可能尚与中枢去甲肾上腺素(NE)机制或DA/NE功能失衡有关，由此推测单发组中部分静坐不能可能并非真性EPS，而是服用APD后引起药源性精神副反应所导致的运动不宁状态。上述分类对静坐不能的处理有一定的临床价值。笔者认为静坐不能单发组可单用心得安治疗，伴发组宜联用抗胆碱药和心得安治疗，而对于迟发性静坐不能则联用氯硝安定和心得安治疗为佳。
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陈志恩(浙江省丽水地区第二人民医院 323000)
倪小娟(浙江省丽水地区第二人民医院 323000)
朱满连(浙江省丽水地区第二人民医院 323000)
参考文献
1.郑瞻培. 一种常被忽视的抗精神病药副反应—静坐不能. 上海精神医学，1984，3(1)：30
2.王焕林，孙 剑，严 康，等. 心得安治疗神经阻滞剂所致静坐不能. 中华神经精神科杂志，1988，21(5)：303
3.童建明. APD引起的迟发性锥外症状. 国外医学精神病学分册，1998，25(1)：39
4.汪广剑. 氯氮平所致静坐不能的发生率及严重程度. 国外医学精神病学分册，1992，19(1)：58
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5.Keppers GA, Casey DE. Use of neuroleptic-znduced extrapyramidal symptoms to predict future vulnerability to side effects. Am J Psychiatry,1991,148(1):85
6.Halstead SM, Barnes TRE, Speller JC. Akathisia: Prevalence and assoiated dysphoria in an inpatient population with chronic schieophrenia, Br J Psychiatry. 1994,164(2):177
7.缪晋英. 心得安治疗神经阻滞剂所致静坐不能. 国外医学精神病学分册，1987，14(2)：126
8.沈渔村主编. 精神医学. 第2版. 北京：人民卫生出版社，1988. 736～739, http://www.100md.com