用实验性心力衰竭制作持续性心房颤动模型
郭成军 胡大一 杨新春 商丽华 李田昌 张建军
摘 要 为探讨实验性心力衰竭(简称心衰)形成持续性心房颤动(简称房颤)的可行性，用200～250 ppm的频率以VOO方式起搏犬心室3～7周形成实验性心衰，在犬清醒状态下观察心衰前、后刺激诱发的房性快速心律失常。快速起搏右室3～7周，8条犬均发生充血性心衰，3周时体重由心衰前的28±6 kg降至24±4 kg(P<0.05)；左室射血分数由0.64±0.06降至0.23±0.09(P<0.01)，右房直径由25±3mm增至36±6mm(P<0.01)，心房不应期由116±5ms增至137±12ms(P=0.01)，不应期离散度无显著性改变(16±12ms vs 20±9ms，P=0.20)，心房平均传导时间亦无显著性变化(61±19ms vs 66±24ms,P=0.20)。1条犬于起搏后第6周夜间突然死亡。心衰前，8条犬均未诱发心房扑动，4条犬诱发短暂房颤；心衰后，8条犬均可反复诱发心房扑动和持续性房颤(持续时间超过15min，平均周长95±5ms)，最长者持续24 h以上。结果表明起搏心室导致犬心衰可形成非瓣膜病性慢性房颤的实验模型。
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关键词：心力衰竭 心房颤动 电生理学 模型 犬
心房颤动(简称房颤)与心力衰竭(简称心衰)是各种心脏病的常见并发症，临床上两者时常并存[1]。为研究房颤的射频消融治疗，需制作发作情况与临床相近而且持续时间长的房颤动物模型，以便更精确地研究颤动机理和测试各种消融举措的效果[2～4]。本文旨在探讨实验性心衰犬诱发持续性房颤的可能性与可行性。
1 材料与方法
1.1 动物与手术 健康杂种犬8条，雌雄不拘，体重28±6 kg，用硫喷妥钠诱导麻醉，气管插管，HAV-300型麻醉呼吸机(Hospital medcial corporation生产)辅助呼吸，以4%的氟烷、一氧化氮2 L/min、氧气1L/min及医用气体2 L/min的混合气维持麻醉，行无菌手术。切开颈部皮肤，暴露颈内静脉，在X线透视下，经颈内静脉插入1条心室感知起搏电极和3条心房感知电极(Medtronic公司生产)。心室电极插至右室心尖处，心房电极分别插至高位右房、右房侧壁中部及右后房间隔。连接心室起搏电极与起搏器(Medtronic公司生产)，起搏器埋于右侧颈部皮下。3条心房电极导线及4条皮下肢体导联与自制电极导线适配器相连，适配器电缆经皮下遂道由脊背皮肤穿出体外。在下腔静脉插入慢性测压导管，管内预留肝素以监测心房压力。测试心室感知与起搏功能正常、心房波幅度合乎要求后，缝合手术切口。动物穿着特制尼龙卡克外套，保护手术切口与电极电缆。起搏器程控设置为VVI方式，频率30ppm，即正常心率时不起搏。犬清醒后送回饲养室。
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1.2 术后处理 术后一周内在犬完全清醒状态下测量心脏结构与功能、心房压力、基础电生理参数与诱发房性快速心律失常。一周后将起搏器程控设置为VOO起搏方式，以200～250ppm的频率快速起搏心室，观察心衰征象，再测量上述各参数以及诱发房性快速心律失常。
1.2.1 心脏结构与功能测量 犬取站立位、仰卧位或左侧卧位(以获取心尖最佳四腔切面图象为准)，采用HP-77025A型超声心动仪(惠普公司生产)测量房室内径，计算射血分数。
1.2.2 电生理检查 犬取左侧卧位，皮下与心房内单极或双极电信号由Cardiolab 36路计算机化心电生理仪(Prucka engineering)记录，电子标尺自动测量间期或传导时间。用程控刺激器(Bloom associate)以2倍舒张期阈值，S1S1400ms、S2步长10ms递减测量各电极处心房肌的有效不应期，并计算其离散度(最大有效不应期-最小有效不应期)。以S1、S2、S3、S4逐级标准程序刺激和短促起搏(Burst pacing)诱发房性快速心律失常。
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1.3 统计方法 数据用X±s表示，心衰前、后的差异显著性用配对t检验进行统计分析，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 快速起搏心室导致心衰 快速起搏右室3～7周，8条犬均发生充血性心衰。起初表现厌食、疲乏、呼吸困难与牙龈发绀等，3周时体重较心室起搏前下降(24±4kgvs 28±6 kg，P<0.05)。3条犬有中度到重度腹水，1条犬于起搏后第6周夜间突然死亡，尸体解剖见心脏结构完整。与心衰前相比，8条犬心衰后左室射血分数明显降低(0.23±0.09vs 0.64±0.06，P<0.01)；右房明显增大，直径由心衰前的25±3mm增至36±6mm(P<0.01)；右房压力有增加的趋势，但未达统计学差异(2±3mmHgvs 4±3mmHg,P=0.2)。
2.2 心衰前、后心房电生理的变化 与心衰前相比，心衰后心房有效不应期延长，所测心房有效不应期由116±5ms增至137±12ms(P=0.01)。心衰前、后心房有效不应期离散度无显著性差异(16±12msvs 20±9ms，P=0.20)；心房S1刺激处至3对记录电极所在处的平均传导时间亦无显著性变化(61±19msvs 66±24ms，P=0.20)。
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2.3 房性快速心律失常的诱发与特征 心衰前4条犬可诱发出短阵房颤，持续时间均<5min，房颤的平均周长95±5ms。8条犬均未诱发出房性心动过速和心房扑动(简称房扑)。心衰后8条犬用短促起搏或期前刺激均可重复诱发持续性房颤(图1)，持续时间≥15min，最长者超过24h。52次房颤发作平均周长95±5ms。2条犬可重复诱发房性心动过速，8次发作平均周长260±24ms。8条犬用短促起搏重复诱发房扑，5条犬用期前刺激重复诱发房扑(图2)，46次房扑发作的平均周长119±9ms。用周长短、持续时间长的短促起搏易于诱发房性快速心律失常。用短促起搏8条犬可加速、6条犬可终止房扑。终止房扑的短促起搏之周长较房扑周长短14±8ms。房扑临近终止，恢复窦性心律前常先有14±8个周期的不规则颤动样改变。单一期前刺激未能重置(Reset)房扑，短促起搏未能拖带(Entrain)房扑。6条犬静脉推注24mg三磷酸腺苷使房扑转为持续性房颤。
3 讨论
3.1 心衰增加心房对快速性心律失常的易感性 本研究发现快速起搏心室3～7周可导致犬发生心衰，心衰后易诱发持续性房颤与房性心动过速和房扑，表明心衰增加心房对快速性心律失常的易感性。这一结果也符合心衰病人常伴有房颤和其他快速房性或室性心律失常的临床表现[1]。本研究虽然未探讨心衰增加快速房性心律失常易感性的机理，但根据其他作者对心衰的研究推测可能与心衰时机体神经体液及内分泌功能紊乱有关[5]。实验中我们未发现心衰后有心房内传导障碍和心房不应期离散度增大，亦未能证实房扑可被起搏刺激重置和拖带，故不支持本文心衰时房性心律失常模型的机理为折返激动。实验中房性心律失常可被电刺激诱发、加速与终止，提示以触发活动导致自律性异常的可能性大，其确切机理尚待深入研究。
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图1 程序期前刺激诱发持续性房颤 II为体表II导联心电图；MPRA，LPRA为心房内双极电图；PLA，LAA为心房内单极电图，Stim=刺激记录线
图2 程序期前刺激诱发持续性房扑
3.2 与房颤其他动物模型的比较 以往的房颤实验模型制作，多采取急性实验方法。即对开胸动物采取机械损伤心房或使用化学药物如乌头碱或胆碱类制剂诱发房颤[6，7]。对持续短暂的房颤，很难断定其终止是干预治疗的结果，还是别的原因；实验中为使房颤持续，多需加用连续刺激迷走神经或持续应用胆碱类制剂[6，7]，房颤的终止亦直接与停止迷走神经刺激和停用胆碱制剂有关。新近Cox等[8]用损伤犬心二尖瓣的方法制造房颤模型，在麻醉状态下观察房颤的诱发率，研究其机理与测试迷宫消融术的效果。麻醉药物多数对心肌细胞的电生理特性及心律失常的性质可产生影响[9]。我们用快速起搏心室的方法诱发心衰，在犬完全清醒状态下测试心房的电生理参数及房性快速心律失常的诱发率，不仅反复诱发出房颤，而且诱发了房性心动过速和房扑，这与心衰伴发房性心律失常的临床情况相似。本工作可为研究非瓣膜病性房颤的机理与防治提供一种新的慢性实验模型。
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* 国家人事部留学回国人员工作启动基金资助。第八次中国心脏起搏与电生理学术会议青年优秀论文
作者单位：首都医科大学心血管病研究所
首都医科大学北京红十字朝阳医院心脏中心
(北京 100020)
参考文献
1 Middlekauff HR,Stevenson WG,Stevenson LW.Prognostic significance of atrial fibrillation in advanced heart failure.A study of 390 patients.Circulation,1991,84:40
2 郭成军，胡大一，阮景纯.心房颤动的机理与消融治疗.中国心脏起搏与心电生理杂志,1997，11∶42
, 百拇医药
3 Guo CJ,Hu DY.Radiofrequency ablation to cure atrial fibrillation:mechanisms and strategies.Chinese Medical Journal,1996,109∶648
4 郭成军，胡大一.自旋波折返与颤动机制的新观察.中华心血管病杂志,1996,24∶461
5 Hoit SD,Shao Y,Gabel M,et al.Left atrial mechanical and biochemical adaptation to pacing induced heart failure.Cardiovascular Research,1995,29:469
6 Elvan A,Pride HP,Eble JN,et al.Radiofrequency catheter ablation of the atria reduces inducibility and duration of atrial fibrillation in dogs.Circulation,1995,91:2 235
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7 Rho TH,Ito M,Pride HP,et al.Microwave ablation of canine atrial tachycardia induced by aconitine.Am Heart J,1995,129:1 021
8 Cox JL,Canavan TE,Schuessler RB,et al.The surgical treatment of atrial fibrillation,II:intraoperative eectrophysiologic mapping and description of electrophysiologic basis of atrial fibrillation.J Thorac Cardiovasc Surg,1991,101:406
9 Page PL,Plumb VJ,Okumura K,et al.A new animal model of atrial flutter.J Am Coll Cardiol,1987,8:892, http://www.100md.com
摘 要 为探讨实验性心力衰竭(简称心衰)形成持续性心房颤动(简称房颤)的可行性，用200～250 ppm的频率以VOO方式起搏犬心室3～7周形成实验性心衰，在犬清醒状态下观察心衰前、后刺激诱发的房性快速心律失常。快速起搏右室3～7周，8条犬均发生充血性心衰，3周时体重由心衰前的28±6 kg降至24±4 kg(P<0.05)；左室射血分数由0.64±0.06降至0.23±0.09(P<0.01)，右房直径由25±3mm增至36±6mm(P<0.01)，心房不应期由116±5ms增至137±12ms(P=0.01)，不应期离散度无显著性改变(16±12ms vs 20±9ms，P=0.20)，心房平均传导时间亦无显著性变化(61±19ms vs 66±24ms,P=0.20)。1条犬于起搏后第6周夜间突然死亡。心衰前，8条犬均未诱发心房扑动，4条犬诱发短暂房颤；心衰后，8条犬均可反复诱发心房扑动和持续性房颤(持续时间超过15min，平均周长95±5ms)，最长者持续24 h以上。结果表明起搏心室导致犬心衰可形成非瓣膜病性慢性房颤的实验模型。
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关键词：心力衰竭 心房颤动 电生理学 模型 犬
心房颤动(简称房颤)与心力衰竭(简称心衰)是各种心脏病的常见并发症，临床上两者时常并存[1]。为研究房颤的射频消融治疗，需制作发作情况与临床相近而且持续时间长的房颤动物模型，以便更精确地研究颤动机理和测试各种消融举措的效果[2～4]。本文旨在探讨实验性心衰犬诱发持续性房颤的可能性与可行性。
1 材料与方法
1.1 动物与手术 健康杂种犬8条，雌雄不拘，体重28±6 kg，用硫喷妥钠诱导麻醉，气管插管，HAV-300型麻醉呼吸机(Hospital medcial corporation生产)辅助呼吸，以4%的氟烷、一氧化氮2 L/min、氧气1L/min及医用气体2 L/min的混合气维持麻醉，行无菌手术。切开颈部皮肤，暴露颈内静脉，在X线透视下，经颈内静脉插入1条心室感知起搏电极和3条心房感知电极(Medtronic公司生产)。心室电极插至右室心尖处，心房电极分别插至高位右房、右房侧壁中部及右后房间隔。连接心室起搏电极与起搏器(Medtronic公司生产)，起搏器埋于右侧颈部皮下。3条心房电极导线及4条皮下肢体导联与自制电极导线适配器相连，适配器电缆经皮下遂道由脊背皮肤穿出体外。在下腔静脉插入慢性测压导管，管内预留肝素以监测心房压力。测试心室感知与起搏功能正常、心房波幅度合乎要求后，缝合手术切口。动物穿着特制尼龙卡克外套，保护手术切口与电极电缆。起搏器程控设置为VVI方式，频率30ppm，即正常心率时不起搏。犬清醒后送回饲养室。
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1.2 术后处理 术后一周内在犬完全清醒状态下测量心脏结构与功能、心房压力、基础电生理参数与诱发房性快速心律失常。一周后将起搏器程控设置为VOO起搏方式，以200～250ppm的频率快速起搏心室，观察心衰征象，再测量上述各参数以及诱发房性快速心律失常。
1.2.1 心脏结构与功能测量 犬取站立位、仰卧位或左侧卧位(以获取心尖最佳四腔切面图象为准)，采用HP-77025A型超声心动仪(惠普公司生产)测量房室内径，计算射血分数。
1.2.2 电生理检查 犬取左侧卧位，皮下与心房内单极或双极电信号由Cardiolab 36路计算机化心电生理仪(Prucka engineering)记录，电子标尺自动测量间期或传导时间。用程控刺激器(Bloom associate)以2倍舒张期阈值，S1S1400ms、S2步长10ms递减测量各电极处心房肌的有效不应期，并计算其离散度(最大有效不应期-最小有效不应期)。以S1、S2、S3、S4逐级标准程序刺激和短促起搏(Burst pacing)诱发房性快速心律失常。
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1.3 统计方法 数据用X±s表示，心衰前、后的差异显著性用配对t检验进行统计分析，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 快速起搏心室导致心衰 快速起搏右室3～7周，8条犬均发生充血性心衰。起初表现厌食、疲乏、呼吸困难与牙龈发绀等，3周时体重较心室起搏前下降(24±4kgvs 28±6 kg，P<0.05)。3条犬有中度到重度腹水，1条犬于起搏后第6周夜间突然死亡，尸体解剖见心脏结构完整。与心衰前相比，8条犬心衰后左室射血分数明显降低(0.23±0.09vs 0.64±0.06，P<0.01)；右房明显增大，直径由心衰前的25±3mm增至36±6mm(P<0.01)；右房压力有增加的趋势，但未达统计学差异(2±3mmHgvs 4±3mmHg,P=0.2)。
2.2 心衰前、后心房电生理的变化 与心衰前相比，心衰后心房有效不应期延长，所测心房有效不应期由116±5ms增至137±12ms(P=0.01)。心衰前、后心房有效不应期离散度无显著性差异(16±12msvs 20±9ms，P=0.20)；心房S1刺激处至3对记录电极所在处的平均传导时间亦无显著性变化(61±19msvs 66±24ms，P=0.20)。
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2.3 房性快速心律失常的诱发与特征 心衰前4条犬可诱发出短阵房颤，持续时间均<5min，房颤的平均周长95±5ms。8条犬均未诱发出房性心动过速和心房扑动(简称房扑)。心衰后8条犬用短促起搏或期前刺激均可重复诱发持续性房颤(图1)，持续时间≥15min，最长者超过24h。52次房颤发作平均周长95±5ms。2条犬可重复诱发房性心动过速，8次发作平均周长260±24ms。8条犬用短促起搏重复诱发房扑，5条犬用期前刺激重复诱发房扑(图2)，46次房扑发作的平均周长119±9ms。用周长短、持续时间长的短促起搏易于诱发房性快速心律失常。用短促起搏8条犬可加速、6条犬可终止房扑。终止房扑的短促起搏之周长较房扑周长短14±8ms。房扑临近终止，恢复窦性心律前常先有14±8个周期的不规则颤动样改变。单一期前刺激未能重置(Reset)房扑，短促起搏未能拖带(Entrain)房扑。6条犬静脉推注24mg三磷酸腺苷使房扑转为持续性房颤。
3 讨论
3.1 心衰增加心房对快速性心律失常的易感性 本研究发现快速起搏心室3～7周可导致犬发生心衰，心衰后易诱发持续性房颤与房性心动过速和房扑，表明心衰增加心房对快速性心律失常的易感性。这一结果也符合心衰病人常伴有房颤和其他快速房性或室性心律失常的临床表现[1]。本研究虽然未探讨心衰增加快速房性心律失常易感性的机理，但根据其他作者对心衰的研究推测可能与心衰时机体神经体液及内分泌功能紊乱有关[5]。实验中我们未发现心衰后有心房内传导障碍和心房不应期离散度增大，亦未能证实房扑可被起搏刺激重置和拖带，故不支持本文心衰时房性心律失常模型的机理为折返激动。实验中房性心律失常可被电刺激诱发、加速与终止，提示以触发活动导致自律性异常的可能性大，其确切机理尚待深入研究。
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图1 程序期前刺激诱发持续性房颤 II为体表II导联心电图；MPRA，LPRA为心房内双极电图；PLA，LAA为心房内单极电图，Stim=刺激记录线
图2 程序期前刺激诱发持续性房扑
3.2 与房颤其他动物模型的比较 以往的房颤实验模型制作，多采取急性实验方法。即对开胸动物采取机械损伤心房或使用化学药物如乌头碱或胆碱类制剂诱发房颤[6，7]。对持续短暂的房颤，很难断定其终止是干预治疗的结果，还是别的原因；实验中为使房颤持续，多需加用连续刺激迷走神经或持续应用胆碱类制剂[6，7]，房颤的终止亦直接与停止迷走神经刺激和停用胆碱制剂有关。新近Cox等[8]用损伤犬心二尖瓣的方法制造房颤模型，在麻醉状态下观察房颤的诱发率，研究其机理与测试迷宫消融术的效果。麻醉药物多数对心肌细胞的电生理特性及心律失常的性质可产生影响[9]。我们用快速起搏心室的方法诱发心衰，在犬完全清醒状态下测试心房的电生理参数及房性快速心律失常的诱发率，不仅反复诱发出房颤，而且诱发了房性心动过速和房扑，这与心衰伴发房性心律失常的临床情况相似。本工作可为研究非瓣膜病性房颤的机理与防治提供一种新的慢性实验模型。
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* 国家人事部留学回国人员工作启动基金资助。第八次中国心脏起搏与电生理学术会议青年优秀论文
作者单位：首都医科大学心血管病研究所
首都医科大学北京红十字朝阳医院心脏中心
(北京 100020)
参考文献
1 Middlekauff HR,Stevenson WG,Stevenson LW.Prognostic significance of atrial fibrillation in advanced heart failure.A study of 390 patients.Circulation,1991,84:40
2 郭成军，胡大一，阮景纯.心房颤动的机理与消融治疗.中国心脏起搏与心电生理杂志,1997，11∶42
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3 Guo CJ,Hu DY.Radiofrequency ablation to cure atrial fibrillation:mechanisms and strategies.Chinese Medical Journal,1996,109∶648
4 郭成军，胡大一.自旋波折返与颤动机制的新观察.中华心血管病杂志,1996,24∶461
5 Hoit SD,Shao Y,Gabel M,et al.Left atrial mechanical and biochemical adaptation to pacing induced heart failure.Cardiovascular Research,1995,29:469
6 Elvan A,Pride HP,Eble JN,et al.Radiofrequency catheter ablation of the atria reduces inducibility and duration of atrial fibrillation in dogs.Circulation,1995,91:2 235
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7 Rho TH,Ito M,Pride HP,et al.Microwave ablation of canine atrial tachycardia induced by aconitine.Am Heart J,1995,129:1 021
8 Cox JL,Canavan TE,Schuessler RB,et al.The surgical treatment of atrial fibrillation,II:intraoperative eectrophysiologic mapping and description of electrophysiologic basis of atrial fibrillation.J Thorac Cardiovasc Surg,1991,101:406
9 Page PL,Plumb VJ,Okumura K,et al.A new animal model of atrial flutter.J Am Coll Cardiol,1987,8:892, http://www.100md.com