原因不明的复发性流产与免疫遗传
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国外医学妇产科学分册 1999年第26卷第2期
原因不明的复发性流产与免疫遗传
上海第二医科大学附属仁济医院妇产科(200001) 汪希鹏(综述) 林其德(审校)
摘 要 复发性流产有近一半的患者原因不明，这部分流产患者的病因可能是母体免疫因素异常，人类6号染色体上的主要组织相容性复合体在母体对胎儿的免疫识别和免疫反应中起到调节和限制作用，与流产发生密切相关。
关键词：流产 主要组织相容性复合体 遗传
复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的流产者，其病率占育龄夫妻总数的1%～2%。已知其病因与遗传因素(3.5%)，内分泌因素(20%)，感染性因素(0.5%)，解剖学因素(16%)，自身抗体(20%)有关，但除上述因素之外，仍有大约40%患者病因未明，临床上称之为原因不明复发性流产(unexplaned recurrentspon-taneous abortion,URSA)[1]。目前认为，URSA可能是母体免疫系统排斥胎儿的结果。基础免疫学研究和器官移植的临床实践表明，供者与受者组织之间相容性以及免疫排斥反应主要与人类染色体上一群紧密连琐的基因群，即主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC),人类MHC称之为人白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)有关。本综述将HLA与URSA发病关联研究[4]。
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RSA具备免疫遗传的可能性
当发现HLA与肿瘤和器官移植密切相关之后，学者们即意识到子宫中的胚胎。由于带有父方来源的抗原，有受到母体免疫系统攻击的危险[2]。但孕期母体免疫系统受到一系列调节，对子宫中的胚胎不发生免疫排斥，HLA被认为在母体对胚胎抗原的免疫应答中起到一定的调节与限制作用，即正常妊娠需要母体免疫系统识别胚胎父方来源的抗原或对其发生一定的反应，这对维持正常妊娠有利。基于此观点，URSA可能由于以下两方面机制导致流产：一是母体对胚胎抗原免疫反应不足，或发生不适当免疫反应；二是母体免疫系统不能识别胚胎抗原。前者认为与母体特异的HLA位点有关；后者认为与胎母组织相容性增大有关。
临床资料分析，URSA具有一定家族遗传倾向，表现为URSA可发生于家族第三代，另外、URSA的各级亲属中RSA、先天畸形、癌症病率较一般人群增高[3]。由于HLA具有遗传特性，且参与免疫应答遗传调控，所以人类6号染色体上的HLA可能与该病发生密切相关，在HLA区域可能存在URSA易感单元型或易感基因。
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URSA与HLA关联的研究
HLA与URSA的关联研究集中于以下两个方向[4]：①研究夫妇之间HLA共容(胎母之间)与URSA是否相关；②研究HLA单元型或等位基因分布频率变化与URSA是否相关[4]。
一、HLA相容与URSA关联的研究
1.HLA抗原相容 Komlos最早研究RSA与HLA抗原相容，发现URSA患者夫妇之间HLA-A，-B抗原共容显著增大[5]。其后有许多URSA夫妇HLA相容性增大的报道，但无统一结论，倾向于以HLA-B，DR，DQ抗原为主。Kishore等研究认为URSA夫妇HLA-A，-DR共容增大，而DR抗原比其他抗原更为重要[6]，Ober等运用分子生物学方法发现，URSA夫妇共容2个HLA-DQA1，等位基因频率显著增大(P<0.05)表明共容2个HLA-DQA1等位基因可能是URSA的风险标志[7]。由于DQA1分布在许多DR单元型上，如DQA1*0501在DR3和DR5单元型上都有表达，夫妇共容HLA-DQA1等位基因而不是DR抗原。Ho 等发现URSA夫妇共容HLA-A，-B，-DR，-DQ3个或3个以上的抗原频率增大，认为共容一段MHC区域比共容某一位点更为重要[8]。
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还有部分学者认为HLA相容URSA无关[9]。肾移植的临床实践中发现，供受者之间HLA-DQB1不相容性对移植肾的长期存活有利，既然妊娠是同种半体移植成功的范例，那么HLA位点的不相容性可能有利于正常妊娠。通过分析HLA-DQA1和HLA-DQB1等位基因，结果URSA夫妇与正常对照组DQA1和DQB1等位基因及DQA1-DQB1单元型不相容性无统计学差异[10]。
2.HLA-Ⅰ类与Ⅱ类分子共容对生殖的影响 Ⅰ类分子由HLA-A，B和Ⅱ类分子HLA-DR，DQ共容都认为与URSA有关。有学者比较HLA-A，-B共容夫妇生10个孩子的生殖周期，发现不共容任何抗原时，大约是13.73年，共容一个抗原大约是14.52年，共容2个以上的抗原时，大约是19年。另外还比较HLA-A，-B，-DR共容夫妇生5胎所用时间，当共容0.1，>1个由HLA-A，-B，-DR抗原所用时间分别是7.63年，8.69年，8.79年，单独分析各位点效应表明生殖周期长短主要受到HLA-DR共容的影响[5]。研究表明，HLA-DR与HLA-DQ有着高度连锁不平衡，DR共容时，DQ也共容，而DR、DQ单独对生殖影响，采用血清学方法分辨不出，总之，Ⅱ类抗原相容可能是围着床期间发挥作用，使胚囊发生早期丢失。由于这种流产发生在6周以前或更早，故无流产临床表现，可能是某些不孕症及生殖周期延长的原因。而临床能够确认的URSA患者中，可能与Ⅰ类分子共容有关，如HLA-B相容的夫妇，流产病率为0.23，HLA-B不相容夫妇流产病率为0.12，两者具有显著差异。这表明二类分子导致流产时间不同，Ⅱ类分子共容增大与围着床期间流产有关，而夫妇Ⅰ类分子共容增大发生流产较晚，多数为临床所确认。
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二、HLA表达频率与URSA关联研究
1.URSA家族中HLA单元型分布 按照孟德尔遗传分离规律，兄弟姐妹之间共容2，1，0个单元型的分配比率1：2：1。Christiansen等研究发现RSA家族先证者姐妹HLA单元型分布较1：2：1的比例差异显著，拥有一条与先证相同HLA单元型的姐妹显著增加，而先证者兄弟中，单元型分布规律符合孟德尔分配规律[11]。家族中姐妹两个HLA单元型如果与先证者完全相同，其流产病率较其他姐妹显著升高或出生胎儿体重减轻、胎盘直径减小；有一个单元型与先证者相同的姐妹，流产病率较两个单元型与先证者都不相同的姐妹高出6倍，但未达到统计学标准，；对先证者兄弟的妻子而言，无论先证者兄弟HLA单元型分布如何，其妻子的流产病率与一般人群无差别[11]。
2.URSA的HLA单元型及等位基因的频率变化 Steck等发现DQA1*0201/DQB1*0201单元型在先证者丈夫，表达频率显著升高，并且大部分丈夫将此单元型传递给胎儿，而这些夫妇并没有共容HLA-DQA1*0201等位基因，所以DQA1*0201/DQB1*0201单元型，可能是RSA易感单元型[12]。Christiansen等[13]分析DR-DQ单元型，发现流产4次以上的RSA患者的DRw17，DQw2单元型显著升高；流产3次或以下，其DR-DQ单元型分布无差异，这个单元型包括DQB1等位基因(如果第2外显子编码57位氨基酸不是天冬氨酸会造成疾病易感性)。他又进一步扩大研究DRB1-DQA1-DQB1单元型，发现有4次流产以上的URSA患者有四种单元型(DRB1*0101,DQA1*0101,DQB1*0501;DRB1*0102,DQA1*0101,DQB1*0501;DRB1*0103,DQA1*0101,DQB1*0501;DRB1*0301,DQA1*0501,,DQB1*0201)频率增加，而这四种单元型在3次流产URSA患者频率无异常。分析这些单元型的3个等位基因，发现DQA1*0101，DQA1*0501以及DQB1*0501表达频率增大，DQA1*0501，DQB1*0501可能是该病易感基因。目前认为，DQB1作用较大，因为某些DQB1等位基因的产物57位不是天冬氨酸，如DQB1*0501(Non-asp57)[14]。Christiansen随后两年研究认为母体的DR1/Br，DR3，DR10同种基因型是RSA的易感基因标志，具有这些基因标志的妇女，其流产率显著增加[15，16]。Sasaki发现日本妇女DR4抗原分布频率在RSA显著增加；结合分子生物学方法发现DRB1*0405频率增加最大，其次是DRB1*0406，所以认为DRB1*0405和DRB1*0406可能是URSA易感基因[4]。
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目前认为，滋养叶表面HLA-G、HLA-C分子与维持胎母之间的免疫平衡有关，但URSA患者体细胞HLA-CG，基因多态性与正常对照无差别[17。18]。DP位点研究较少，但认为DP与URSA无关[19]。还有其他HLA与URSA研究，如URSA患者中A10，B35，A2-B12单元型频率增大有关[2]；URSA与DR8频率下降有关[4]；原发性URSA与B35表达频率下降，继发性URSA患者HLA-DR3和A1，B8，DR3单元型频率下降[2]。还有学者发现纯合性HLA-B抗原频率增大与URSA相关。
易感HLA基因/单元型致URSA病机理
滋养叶是胎母界面的交界处，母体必须对滋养叶保持免疫耐受，才能维持正常妊娠。如果这个免疫耐受被打破，轻则发生IUGR、妊高征；重则发生流产。滋养叶免疫耐受可能与其表面特定抗原表达、修正以及母体内特异亚群免疫细胞识别这些抗原并发生免疫反应有关。发生URSA机制可能为母体内存在针对滋养叶表面一种或几种非HLA抗原的HLA-Ⅱ类分子所限制的T细胞亚群，打破原有的自身免疫耐受状态，发生自身免疫反应，所以编码抗原递呈细胞表面MHCⅡ类分的Ⅱ类位点等位基因可能是URSA的易感基因，另外，一些重要的滋养叶抗原是由胎儿HLA区域的某些基因编码，母体淋巴细胞识别这些抗原受到母亲HLA区域免疫应答基因和APC细胞表面Ⅱ类分子的限制。这提示，有流产易感基因/单元型的RSA妇女能编码产生变异滋养叶抗原以及对这些抗原发生异常免疫反应，从而导致URSA[11]。
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Ⅱ类基因与URSA相关，可能主要与DQB1等位基因有关，有些DQB1等位基因的57位氨基酸不是天冬氨酸(Asp)会导致疾病易感性，如Ⅰ型糖尿病。DQB1与DQA1形成完整的DQ分子，与T细胞抗原受体和抗原受体和抗原结合后，参与免疫应答过程。对Ⅱ类分子进行立体构象分析，发现DQβ链57位Asp位于抗原结合槽的侧面，同时β链57-Asp与α链79Arg或76Arg之间形成盐桥。当β-57-Asp(带负电)被其它不带电氨基酸(如Ser、Val、Ala)取代后，破坏了盐桥结构，从而影响Ⅱ类分子α/β链结构和稳定性，并影响其与自身抗原的结合，最终导致T细胞识别抗原异常，引发机体自身免疫反应。这可是导致URSA的分子机理。
URSA的基因易感区域及遗传模式
关于URSA致病基因来源，主要有两种观点 ，一种认为由母方来源的易感单元型或基因导致URSA，临床上表现为与先证者HLA单元型完全相同的姐妹，流产病率显著升高[11，12]。另一种观点认为胎母基因相互作用而致病[14]，一个致病因素来自于孕妇自身HLA区域等位基因，另一个因素来自于母亲或父方来源的胎儿因素，相互作用而致病。
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至于该病的遗传模式，由于缺乏大规模的多发病率家系分析，仍停留在假说阶段[11]，认为可能是加性遗传(additiveinheritance)和显性遗传。两条单倍体与先证者完全相同的姐妹URSA易感性增大，冲击了显性学说作用的机制 ，但加性遗传可能性较大，两条同源染色体流产易感区域更加降低生殖能力；还有观点认为是多基因遗传，因为URSA临床表现差别较大，但同时也存在着加性遗传特性。
综上，URSA与HLA相关联两个方向的研究，未得到统一结论，这与众多因素有关，如HLA基因分型方法，实验所检验的抗原数目、HLA抗原的人种差异，以及URSA患者的严格筛选。相信随磁免疫学发展，HLA对生殖及妊娠的影响以及胎母耐受机制最终将会被揭示。深入研究此机制，不但可以增加我们对生殖、妊娠免疫和生理过程的认识，而且还能为今后治疗URSA及其他免疫有关的病理妊娠提供深厚的理论基础。
参考文献
, 百拇医药
1 Stephenson MD.Fertil Steril,1996;66:24-29
2 Ober C.Exp Clin Immunogenet,1992;9:1-14
3 Gill III TJ,Am J Hum Genet,1992;50:1-5
4 Sasaki T et al.J Reprod Immunol,1997;32:273-279
5 Hunt JS.HLA and Fertility Carole Ober and katrin vander Ven editor HLA and Fertlity RG.Landes Company,1996;133-149
6 Kishore R et al .J Obstet Gynaecol Res,1996;22(2):177-183
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7 Ober C et al .J Reprod Immunol,1993;25:195-207
8 Ho HN et al .Am J Obset Gynecol,1994;170:63-71
9 Sbracia M et al .Am J Reprod Immunol,1996;35(2):85-92
10 Wagenknecht DR et al .Am J Reprod Immuonl,1997;37(1):1-6
11 Christiansen OB et al .J Tissue Antigens,1990;36:156-163
12 Steck T et al.J Reprod Immunol,1995;29:95-104
, 百拇医药
13 Christiansen OB et al .Tissue Antigens,1992;40:134-139
14 Christiansen OB et al .Tissue Antigens,1992;44:225-234
15 Christiansen OB et al .Eur Immunogenet,1995;22:323-334
16 Christiansen OB et al .Am J Reprod Immunol.1996;35(3):239-244
17 Karhukorpi J et al.Br J Obstet Gynaecol,1997;104(10):1212-1214
18 Christiansen OB et al .J Reprod Immunol,1997;37(1):63-77
19 Sagot P et al .Transfus Clin Biol ,1995;2(3):145-150, http://www.100md.com
上海第二医科大学附属仁济医院妇产科(200001) 汪希鹏(综述) 林其德(审校)
摘 要 复发性流产有近一半的患者原因不明，这部分流产患者的病因可能是母体免疫因素异常，人类6号染色体上的主要组织相容性复合体在母体对胎儿的免疫识别和免疫反应中起到调节和限制作用，与流产发生密切相关。
关键词：流产 主要组织相容性复合体 遗传
复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的流产者，其病率占育龄夫妻总数的1%～2%。已知其病因与遗传因素(3.5%)，内分泌因素(20%)，感染性因素(0.5%)，解剖学因素(16%)，自身抗体(20%)有关，但除上述因素之外，仍有大约40%患者病因未明，临床上称之为原因不明复发性流产(unexplaned recurrentspon-taneous abortion,URSA)[1]。目前认为，URSA可能是母体免疫系统排斥胎儿的结果。基础免疫学研究和器官移植的临床实践表明，供者与受者组织之间相容性以及免疫排斥反应主要与人类染色体上一群紧密连琐的基因群，即主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC),人类MHC称之为人白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)有关。本综述将HLA与URSA发病关联研究[4]。
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RSA具备免疫遗传的可能性
当发现HLA与肿瘤和器官移植密切相关之后，学者们即意识到子宫中的胚胎。由于带有父方来源的抗原，有受到母体免疫系统攻击的危险[2]。但孕期母体免疫系统受到一系列调节，对子宫中的胚胎不发生免疫排斥，HLA被认为在母体对胚胎抗原的免疫应答中起到一定的调节与限制作用，即正常妊娠需要母体免疫系统识别胚胎父方来源的抗原或对其发生一定的反应，这对维持正常妊娠有利。基于此观点，URSA可能由于以下两方面机制导致流产：一是母体对胚胎抗原免疫反应不足，或发生不适当免疫反应；二是母体免疫系统不能识别胚胎抗原。前者认为与母体特异的HLA位点有关；后者认为与胎母组织相容性增大有关。
临床资料分析，URSA具有一定家族遗传倾向，表现为URSA可发生于家族第三代，另外、URSA的各级亲属中RSA、先天畸形、癌症病率较一般人群增高[3]。由于HLA具有遗传特性，且参与免疫应答遗传调控，所以人类6号染色体上的HLA可能与该病发生密切相关，在HLA区域可能存在URSA易感单元型或易感基因。
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URSA与HLA关联的研究
HLA与URSA的关联研究集中于以下两个方向[4]：①研究夫妇之间HLA共容(胎母之间)与URSA是否相关；②研究HLA单元型或等位基因分布频率变化与URSA是否相关[4]。
一、HLA相容与URSA关联的研究
1.HLA抗原相容 Komlos最早研究RSA与HLA抗原相容，发现URSA患者夫妇之间HLA-A，-B抗原共容显著增大[5]。其后有许多URSA夫妇HLA相容性增大的报道，但无统一结论，倾向于以HLA-B，DR，DQ抗原为主。Kishore等研究认为URSA夫妇HLA-A，-DR共容增大，而DR抗原比其他抗原更为重要[6]，Ober等运用分子生物学方法发现，URSA夫妇共容2个HLA-DQA1，等位基因频率显著增大(P<0.05)表明共容2个HLA-DQA1等位基因可能是URSA的风险标志[7]。由于DQA1分布在许多DR单元型上，如DQA1*0501在DR3和DR5单元型上都有表达，夫妇共容HLA-DQA1等位基因而不是DR抗原。Ho 等发现URSA夫妇共容HLA-A，-B，-DR，-DQ3个或3个以上的抗原频率增大，认为共容一段MHC区域比共容某一位点更为重要[8]。
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还有部分学者认为HLA相容URSA无关[9]。肾移植的临床实践中发现，供受者之间HLA-DQB1不相容性对移植肾的长期存活有利，既然妊娠是同种半体移植成功的范例，那么HLA位点的不相容性可能有利于正常妊娠。通过分析HLA-DQA1和HLA-DQB1等位基因，结果URSA夫妇与正常对照组DQA1和DQB1等位基因及DQA1-DQB1单元型不相容性无统计学差异[10]。
2.HLA-Ⅰ类与Ⅱ类分子共容对生殖的影响 Ⅰ类分子由HLA-A，B和Ⅱ类分子HLA-DR，DQ共容都认为与URSA有关。有学者比较HLA-A，-B共容夫妇生10个孩子的生殖周期，发现不共容任何抗原时，大约是13.73年，共容一个抗原大约是14.52年，共容2个以上的抗原时，大约是19年。另外还比较HLA-A，-B，-DR共容夫妇生5胎所用时间，当共容0.1，>1个由HLA-A，-B，-DR抗原所用时间分别是7.63年，8.69年，8.79年，单独分析各位点效应表明生殖周期长短主要受到HLA-DR共容的影响[5]。研究表明，HLA-DR与HLA-DQ有着高度连锁不平衡，DR共容时，DQ也共容，而DR、DQ单独对生殖影响，采用血清学方法分辨不出，总之，Ⅱ类抗原相容可能是围着床期间发挥作用，使胚囊发生早期丢失。由于这种流产发生在6周以前或更早，故无流产临床表现，可能是某些不孕症及生殖周期延长的原因。而临床能够确认的URSA患者中，可能与Ⅰ类分子共容有关，如HLA-B相容的夫妇，流产病率为0.23，HLA-B不相容夫妇流产病率为0.12，两者具有显著差异。这表明二类分子导致流产时间不同，Ⅱ类分子共容增大与围着床期间流产有关，而夫妇Ⅰ类分子共容增大发生流产较晚，多数为临床所确认。
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二、HLA表达频率与URSA关联研究
1.URSA家族中HLA单元型分布 按照孟德尔遗传分离规律，兄弟姐妹之间共容2，1，0个单元型的分配比率1：2：1。Christiansen等研究发现RSA家族先证者姐妹HLA单元型分布较1：2：1的比例差异显著，拥有一条与先证相同HLA单元型的姐妹显著增加，而先证者兄弟中，单元型分布规律符合孟德尔分配规律[11]。家族中姐妹两个HLA单元型如果与先证者完全相同，其流产病率较其他姐妹显著升高或出生胎儿体重减轻、胎盘直径减小；有一个单元型与先证者相同的姐妹，流产病率较两个单元型与先证者都不相同的姐妹高出6倍，但未达到统计学标准，；对先证者兄弟的妻子而言，无论先证者兄弟HLA单元型分布如何，其妻子的流产病率与一般人群无差别[11]。
2.URSA的HLA单元型及等位基因的频率变化 Steck等发现DQA1*0201/DQB1*0201单元型在先证者丈夫，表达频率显著升高，并且大部分丈夫将此单元型传递给胎儿，而这些夫妇并没有共容HLA-DQA1*0201等位基因，所以DQA1*0201/DQB1*0201单元型，可能是RSA易感单元型[12]。Christiansen等[13]分析DR-DQ单元型，发现流产4次以上的RSA患者的DRw17，DQw2单元型显著升高；流产3次或以下，其DR-DQ单元型分布无差异，这个单元型包括DQB1等位基因(如果第2外显子编码57位氨基酸不是天冬氨酸会造成疾病易感性)。他又进一步扩大研究DRB1-DQA1-DQB1单元型，发现有4次流产以上的URSA患者有四种单元型(DRB1*0101,DQA1*0101,DQB1*0501;DRB1*0102,DQA1*0101,DQB1*0501;DRB1*0103,DQA1*0101,DQB1*0501;DRB1*0301,DQA1*0501,,DQB1*0201)频率增加，而这四种单元型在3次流产URSA患者频率无异常。分析这些单元型的3个等位基因，发现DQA1*0101，DQA1*0501以及DQB1*0501表达频率增大，DQA1*0501，DQB1*0501可能是该病易感基因。目前认为，DQB1作用较大，因为某些DQB1等位基因的产物57位不是天冬氨酸，如DQB1*0501(Non-asp57)[14]。Christiansen随后两年研究认为母体的DR1/Br，DR3，DR10同种基因型是RSA的易感基因标志，具有这些基因标志的妇女，其流产率显著增加[15，16]。Sasaki发现日本妇女DR4抗原分布频率在RSA显著增加；结合分子生物学方法发现DRB1*0405频率增加最大，其次是DRB1*0406，所以认为DRB1*0405和DRB1*0406可能是URSA易感基因[4]。
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目前认为，滋养叶表面HLA-G、HLA-C分子与维持胎母之间的免疫平衡有关，但URSA患者体细胞HLA-CG，基因多态性与正常对照无差别[17。18]。DP位点研究较少，但认为DP与URSA无关[19]。还有其他HLA与URSA研究，如URSA患者中A10，B35，A2-B12单元型频率增大有关[2]；URSA与DR8频率下降有关[4]；原发性URSA与B35表达频率下降，继发性URSA患者HLA-DR3和A1，B8，DR3单元型频率下降[2]。还有学者发现纯合性HLA-B抗原频率增大与URSA相关。
易感HLA基因/单元型致URSA病机理
滋养叶是胎母界面的交界处，母体必须对滋养叶保持免疫耐受，才能维持正常妊娠。如果这个免疫耐受被打破，轻则发生IUGR、妊高征；重则发生流产。滋养叶免疫耐受可能与其表面特定抗原表达、修正以及母体内特异亚群免疫细胞识别这些抗原并发生免疫反应有关。发生URSA机制可能为母体内存在针对滋养叶表面一种或几种非HLA抗原的HLA-Ⅱ类分子所限制的T细胞亚群，打破原有的自身免疫耐受状态，发生自身免疫反应，所以编码抗原递呈细胞表面MHCⅡ类分的Ⅱ类位点等位基因可能是URSA的易感基因，另外，一些重要的滋养叶抗原是由胎儿HLA区域的某些基因编码，母体淋巴细胞识别这些抗原受到母亲HLA区域免疫应答基因和APC细胞表面Ⅱ类分子的限制。这提示，有流产易感基因/单元型的RSA妇女能编码产生变异滋养叶抗原以及对这些抗原发生异常免疫反应，从而导致URSA[11]。
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Ⅱ类基因与URSA相关，可能主要与DQB1等位基因有关，有些DQB1等位基因的57位氨基酸不是天冬氨酸(Asp)会导致疾病易感性，如Ⅰ型糖尿病。DQB1与DQA1形成完整的DQ分子，与T细胞抗原受体和抗原受体和抗原结合后，参与免疫应答过程。对Ⅱ类分子进行立体构象分析，发现DQβ链57位Asp位于抗原结合槽的侧面，同时β链57-Asp与α链79Arg或76Arg之间形成盐桥。当β-57-Asp(带负电)被其它不带电氨基酸(如Ser、Val、Ala)取代后，破坏了盐桥结构，从而影响Ⅱ类分子α/β链结构和稳定性，并影响其与自身抗原的结合，最终导致T细胞识别抗原异常，引发机体自身免疫反应。这可是导致URSA的分子机理。
URSA的基因易感区域及遗传模式
关于URSA致病基因来源，主要有两种观点 ，一种认为由母方来源的易感单元型或基因导致URSA，临床上表现为与先证者HLA单元型完全相同的姐妹，流产病率显著升高[11，12]。另一种观点认为胎母基因相互作用而致病[14]，一个致病因素来自于孕妇自身HLA区域等位基因，另一个因素来自于母亲或父方来源的胎儿因素，相互作用而致病。
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至于该病的遗传模式，由于缺乏大规模的多发病率家系分析，仍停留在假说阶段[11]，认为可能是加性遗传(additiveinheritance)和显性遗传。两条单倍体与先证者完全相同的姐妹URSA易感性增大，冲击了显性学说作用的机制 ，但加性遗传可能性较大，两条同源染色体流产易感区域更加降低生殖能力；还有观点认为是多基因遗传，因为URSA临床表现差别较大，但同时也存在着加性遗传特性。
综上，URSA与HLA相关联两个方向的研究，未得到统一结论，这与众多因素有关，如HLA基因分型方法，实验所检验的抗原数目、HLA抗原的人种差异，以及URSA患者的严格筛选。相信随磁免疫学发展，HLA对生殖及妊娠的影响以及胎母耐受机制最终将会被揭示。深入研究此机制，不但可以增加我们对生殖、妊娠免疫和生理过程的认识，而且还能为今后治疗URSA及其他免疫有关的病理妊娠提供深厚的理论基础。
参考文献
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1 Stephenson MD.Fertil Steril,1996;66:24-29
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3 Gill III TJ,Am J Hum Genet,1992;50:1-5
4 Sasaki T et al.J Reprod Immunol,1997;32:273-279
5 Hunt JS.HLA and Fertility Carole Ober and katrin vander Ven editor HLA and Fertlity RG.Landes Company,1996;133-149
6 Kishore R et al .J Obstet Gynaecol Res,1996;22(2):177-183
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7 Ober C et al .J Reprod Immunol,1993;25:195-207
8 Ho HN et al .Am J Obset Gynecol,1994;170:63-71
9 Sbracia M et al .Am J Reprod Immunol,1996;35(2):85-92
10 Wagenknecht DR et al .Am J Reprod Immuonl,1997;37(1):1-6
11 Christiansen OB et al .J Tissue Antigens,1990;36:156-163
12 Steck T et al.J Reprod Immunol,1995;29:95-104
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