CDfal与成骨细胞分化和骨发育
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国外医学儿科学分册 2000年1月第27卷第1期
CDfal与成骨细胞分化和骨发育
重庆医科大学儿童医院(400014)
王华(综述) 黎海芪(审校)
摘 要 成骨细胞系是由起源于中胚层的间充质细胞逐步分化而形成的终末细胞系，分化转录因子Cbfal在该过程中发挥着重要作用。它通过调节生长因子和骨特异性细胞外基质蛋白的基因表达而参与成骨细胞分化和骨发育过程。其表达异常可阻碍内成骨和软骨内成骨，影响胚胎期、胎儿期和出生后骨组织生长。Cbfal基因的突变可导致锁骨颅骨发育异常。
关键词：转录因子 成骨细胞 骨发育 锁骨颅骨发育异常
成骨细胞又称为骨形成细胞，由具有多向分化潜能的间充质细胞原细胞、前成细胞分化而来，它一旦终末分化以后就分泌产生各种骨细胞外基质蛋白(extracellular matrix protein，Eedf ECMP)并控制骨基质的矿化过程。因此，成骨细胞的发生、增殖、分化和成熟与骨骼的正常生长发育密切相关，如其中任何一个环节遭到破坏都会导致骨生长障碍。近年的研究发现，核心结合因子al(core-binding factor αl，Cbfal)决定着成骨细胞的发生与分化，并证实Cbfal基因是骨形成的关键基因，它在维持政治的骨骼生长发育中起着重要作用。本文就目前该领域的最新研究进展作一简要综述。
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1 骨骼的正常发育过程
人体骨骼系统的发生在胚胎早期就已开始，但要持续到20～25岁才能完成，而且在此以后的一生中还不断进行更新和改建[1]。骨骼的发育经历了多步过程，它包括早期骨的图式形成(patterning)、间充质细胞分化成骨细胞和成软骨细胞系、造血干细胞分化为破骨细胞系，以及前体细胞终未分化为三种特殊类型的细胞，即软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞。人体骨骼形成的基本方式可归纳为两类[2]，即软骨内成骨和膜内成骨。不论那一类方式，在它们的发生和生成过程中都包括了骨组织的形成和骨组织吸收两种基本过程。在骨组织的形成过程中，成骨细胞先合成骨胶纤维和有机骨基质，内含唾液蛋白、硫酸软骨素、类脂等，因尚无骨盐沉积而称类骨质，类骨质逐渐将成骨细胞包埋，埋人类骨质的成骨细胞则成为骨细胞。类骨质形成后不久即在羟基磷灰石沉积，此时便成为骨组织。以后在形成的骨组织表面又有新的成骨细胞继续形成类骨质，并沉积钙盐，这样不断进行，使胚胎期和出生后生长发育时期的骨组织不断增长。
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间充质细胞是多能性的，在特定转录因子的诱导下可向不同的方向分化(见图1)[3,4]。如在肌特异性转录因子MyoD的作用下间充质细胞分化为肌细胞系，而在过氧化物酶体增生物激活受体γ2(peroxisome proliferaor-activated receptor γ2，PpARγ2)的作用下则分化为脂肪细胞系。因此，人们一直推测在间充质细胞向成骨细胞系的分化过程中存在一种骨特异性的转录因子来决定这一分化过程。直到最近才证实，这种转录因子是Cbfal[4]。
图1 间充质细胞多向分化及决定分化的转录因子
2 Cbfal在成骨细胞分化和骨发育中的作用
2.1 Cbfal与runt结构域基因家族[4,5]
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Cbfal又称为多瘤病毒增强结合蛋白2αA(Polyomavirus enhancer binding protein 2aA，Pebp 2aA)或急性骨髓性白血病因子3(a-cute myeloid leukaemia 3，AML3)，属于runt结构域基因家族的转录因子。迄今已发现家族有三个成员，即Cbfal/Pebp2aA/ML3、Cbfa1/pebp2aB/AML1和Cbfa3/Pebp2aC/AML2，它们共同的特点是其分子结构中含有一氨基酸组成相同的DNA结合区，该结合区由128个氨基酸组成并与果蝇属的分节基因runt同源，由此而被称为runt结构域。它介导runt家族的转录因子与Cbfb/Pebp2β结合形成导二聚体，并因此获得更强的与DNA结合的能力，同时runt结构域选择性地识别靶基因上PyGRyGGTRy序列(Py代表嘧啶)[4]，该序列最初被发现在多瘤病毒和鼠白血病病毒的增强子上，后来发现它还广泛存在于T细胞行特异性基因(如T细胞受体α、β、δ、γ及CD3ε)和编码某些酶、细胞因子及受体的基因(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、白介素-3、粒细胞刺激因子1)，当runt家族的转录因子与该序列结合以后，调节多种细胞和组织特异性的T、B细胞，骨髓细胞的基因表达(见图2)[5]。
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图2 runt 结构域基因家族的染色体定位与疾病的关系
Cbfa2/PebpaB/AML1和Cbfd/Pebp2β基因在急性白血病发生的染色体易位中常常受累，因此被认为与白血病的发生有关[6]。而对Cbfal/Pebp2aA/AML3的认识是近年来通过对锁骨颅骨发育异常(cleidocranial dysplasia，CCD)和敲除Cbfal基因小鼠骨骼的研究才得以深入的。大量的研究结果证实，Cbfal是成骨细胞分化和骨发育的重要调控因子[7]。
2.2 Cbfal对成骨细胞分化和骨发育的调节
komori[8]及Otto等[9]应用靶基因阻断或定点突变技术，成功的制造出了Cbfal基因缺失或突变小鼠，并对其胚胎骨骼的发育过程进行了研究。结果发现Cbfal基因缺失的纯合子(Cbfal-/-)出生后因没有肋骨导致呼吸困难而很快死亡，身材矮小且肢体短。X线和组织切片检查显示完全没有骨化组织和成骨细胞形成，软骨膜区无血管和间充质细胞的侵入，因此整个软骨内皮骨和膜内成骨过程均被终止。而杂合子(Cbfal+/-)小鼠的骨发育延迟，颅骨骨化的延迟导致前、后囱持续开放等，类似于人的CCD综合征。由于Cbfal基因缺失的小鼠出生后极易死亡，这说限制了对Cbfal在生后影响骨骼生长发育作用的研究。但Ducy等[10]最近利用只有出生以后分化的成骨细胞中过度表达Cbfal DNA结合区的转基因小鼠，证明Cbfal除调节成骨细胞外，还调节已分化成骨细胞的功能和其它ECMP的基因表达，从而控制出生后骨骼形成和发育的生理过程。
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骨ECMP对骨骼的形成十分重要，而骨钙素是其中含量最丰富的一种，也是迄今被证明的唯一只有由成骨细胞产生的ECMP，并被认为是成骨细胞分化和成熟的标志[11]。近年来对肌钙素基因结构及转录调节的研究不断深入，在小鼠和大鼠骨钙素基因的启动子区又发现了一新的成骨细胞特异性的任作用元件OSE2(osteoblast-specific cis-acting element)[12]，而且证明OSE2含有与Cbfal的runt结构域特异性结合的核心位点。此外，在其它ECMP(骨桥蛋白、骨唾液蛋白、α1型胶原)的基因5´端也发现了结构Cbfal的OSE2序列[4]。这些ECMP的基均可被Cbfal诱导，当阻止Cbfal的蛋白质产生时就能抑制这些基因的表达，从而阻止体外生长的成骨细胞成熟和产生骨样结构[13]。而在非成骨细胞和其它组织，如迫使Cbfal产生，则可使这些只在主要成骨细胞中表达的ECMP的基因表达增加[12]。同时，Cbfal-/-小鼠的骨组织内上述ECMP的mRNA消失或减弱[8]。
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另外，Cbfal还控制着转化生长因子β(TGF-β)Ⅰ型受体[14]以及Ⅲ型胶原酶的产生[15]，因为在它们基因5调控区也存在Cbfal的结合顺序。因此Cbfal还可通过这一途径来影响骨的形成，临床上，糖皮质激素阻碍骨生长的现象十分常见，但其机制一直不清楚，最近才发现它是通过抑制Cbfal及TGF-βⅠ型受体的表达来发挥阻碍骨生长作用的[16]。
综上所述，体内外实验均表明Cbfal是成骨细胞分化和骨发育所必需的，Cbfal基因是骨形成的关键基因。它通过调节生长因子或骨ECMP基因表达而参与成骨细胞分化及骨发育的全过程。
3 Cbfal与CCD
CCD是一种全身性的常染色体显性遗传性疾病，表现为多发性骨发育异常[17]，其主要特点为身材轻度或中度矮小，短头伴有额骨、顶骨及枕骨突出，囱门及颅缝闭合延迟及增宽、面中部发育不良，眼距宽、鼻梁塌陷；牙齿异常表现为恒牙迟出、错位、牙釉质、本质及骨质发育不全；因锁骨发育不全使锁骨上凹消失，两肩下垂并向前靠拢，胸廓狭小可导致呼吸困难；因髋内翻和骨盆畸形，走路呈鸭步态；手指长度不对称，伴有指甲发育不良。病人虽身材矮小，但智力往往正常。
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1995年，美国费城儿童医院的Feldman[18]在对五个患有CCK的家庭进行染色体微卫星标记点分析时发现，导致CCD的染色体异常主要发生在6号染色体短壁上D6S282-D6S291两个多态位点之间，后来被定于6号染色体短壁的1区2带3亚带到2区1带1亚带之间(6p12.3-p21.1)[19]。且Cbfal+/-小鼠的骨骼发育与人CCS表现类似，因此提示Cbfal可能就是CCD的致病基因。随着人、大鼠和小鼠Cbfal基因cDNA的成功克隆，现已证实CCD病人的Cbfal基因确实存在各种突变，这些突变包括runt结构域编码区的核苷酸插入、缺失、错叉突变，以及编码Cbfal羧基端的框内重复[20]。不同突变的病人都表现出CCD的特征，但严重程度略有差异。这些突变Cb-fal蛋白质的runt结构域或羧基端转录激活区的氨基酸组成发生改变，从而影响其结合靶基因DNA、与Cbfb/Pebp2β形成二聚体和转录激活功能，最终导致成骨细胞化、成熟异常，软骨成骨和膜内成骨终止并产生CCD。
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4 展望
Cbfal在成骨细胞分化和骨发育中重要作用的发现，无疑使我们对骨髓形成的分子机制的认识向前迈进了一大步。虽然目前大多数实验是胚胎早期进行的，一些问题，如Cbfal的表达如何调控，在骨折修复和贯穿一生的骨重建这两种不同的成骨过程中是否有Cbfal的参与等，还有待进一步研究，但可以肯定，随着研究的深入及这些问题的解决，人们将来在临床上有可能通过Cbfal来刺激或控制骨骼的生长，并使得像骨质疏松症这一类疾病得到根本的治疗。
参考文献
1 price JS,Oyajobi BO,Russell RGG,Eur J Clin Nutr,1994；48(Suppl 1):S131～S149
2 Eriebacher A,Filvaroff EH,Giteiman SE,et al.Cell,1995；80(3);371～378
, 百拇医药
3 Rodan G,Harada S Cell,1997；89(5):677～680
4 Komri T,Kishimoto T,Curr Opin Genet Dev,1998；8(4):494～499
5 小守壽文，日本臨床，1998；56(6)：1430～1434
6 Zent C,Rowley JD,Nucifora G,et al.Leukemia,1997；11(Suppl 3):273～278
7 Karsenty G,Ducy,P,Starbuck M,et al.Bone,1999；25(1):107～108
8 komri T,Yagi H,Nomura S,et al.Cell,1997；89(5):755～764
, 百拇医药
9 Otto F,Thornell AP,Grompton T,et al.Cell,1997；89(5):765～771
10 Ducy P,Starbuck M,Primel M,et al.Genes Dev,1999；13(8):1025～1036
11 Lian JB,Stein GS,Stein JL,J Cell Biochem,1998；(Suppl30/31):63～72
12 Ducy P,Zhang R,Geoffroy V,et al,J Cell 1997；89(5):747～754
13 Benerjee C,McCabe LR,Choi JY,et al.J Cell Biochem,1997；66(1):1～8
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14 Ji C,Casinghino S,Chang DJ et al.J Cell Biochem,1998；69(3):353～363
15 Jimenez MJ,Balbin M,Lopez JM,Mol Cell Biol,1999；19(6):4431～4442
16 Chang DJ Ji C,Kim KK,et al.J Biol Chem,1998；273(9):4892～4896
17 Mundlos S.J Med Genet,1999；36(3):177～182
18 Feldman GJ,Robin NH,Brueton LA,et al.Am,J Hum Genet,1995；56(4):938～943
19 Zhang YW,Bae SC,Takahashi E,et al.Oncogene,1997；15(3):367～371
20 Mundlos S,Otto F,Mundlos C,et al.Cell,1997；89(5):773～779, http://www.100md.com
重庆医科大学儿童医院(400014)
王华(综述) 黎海芪(审校)
摘 要 成骨细胞系是由起源于中胚层的间充质细胞逐步分化而形成的终末细胞系，分化转录因子Cbfal在该过程中发挥着重要作用。它通过调节生长因子和骨特异性细胞外基质蛋白的基因表达而参与成骨细胞分化和骨发育过程。其表达异常可阻碍内成骨和软骨内成骨，影响胚胎期、胎儿期和出生后骨组织生长。Cbfal基因的突变可导致锁骨颅骨发育异常。
关键词：转录因子 成骨细胞 骨发育 锁骨颅骨发育异常
成骨细胞又称为骨形成细胞，由具有多向分化潜能的间充质细胞原细胞、前成细胞分化而来，它一旦终末分化以后就分泌产生各种骨细胞外基质蛋白(extracellular matrix protein，Eedf ECMP)并控制骨基质的矿化过程。因此，成骨细胞的发生、增殖、分化和成熟与骨骼的正常生长发育密切相关，如其中任何一个环节遭到破坏都会导致骨生长障碍。近年的研究发现，核心结合因子al(core-binding factor αl，Cbfal)决定着成骨细胞的发生与分化，并证实Cbfal基因是骨形成的关键基因，它在维持政治的骨骼生长发育中起着重要作用。本文就目前该领域的最新研究进展作一简要综述。
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1 骨骼的正常发育过程
人体骨骼系统的发生在胚胎早期就已开始，但要持续到20～25岁才能完成，而且在此以后的一生中还不断进行更新和改建[1]。骨骼的发育经历了多步过程，它包括早期骨的图式形成(patterning)、间充质细胞分化成骨细胞和成软骨细胞系、造血干细胞分化为破骨细胞系，以及前体细胞终未分化为三种特殊类型的细胞，即软骨细胞、成骨细胞和破骨细胞。人体骨骼形成的基本方式可归纳为两类[2]，即软骨内成骨和膜内成骨。不论那一类方式，在它们的发生和生成过程中都包括了骨组织的形成和骨组织吸收两种基本过程。在骨组织的形成过程中，成骨细胞先合成骨胶纤维和有机骨基质，内含唾液蛋白、硫酸软骨素、类脂等，因尚无骨盐沉积而称类骨质，类骨质逐渐将成骨细胞包埋，埋人类骨质的成骨细胞则成为骨细胞。类骨质形成后不久即在羟基磷灰石沉积，此时便成为骨组织。以后在形成的骨组织表面又有新的成骨细胞继续形成类骨质，并沉积钙盐，这样不断进行，使胚胎期和出生后生长发育时期的骨组织不断增长。
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间充质细胞是多能性的，在特定转录因子的诱导下可向不同的方向分化(见图1)[3,4]。如在肌特异性转录因子MyoD的作用下间充质细胞分化为肌细胞系，而在过氧化物酶体增生物激活受体γ2(peroxisome proliferaor-activated receptor γ2，PpARγ2)的作用下则分化为脂肪细胞系。因此，人们一直推测在间充质细胞向成骨细胞系的分化过程中存在一种骨特异性的转录因子来决定这一分化过程。直到最近才证实，这种转录因子是Cbfal[4]。
图1 间充质细胞多向分化及决定分化的转录因子
2 Cbfal在成骨细胞分化和骨发育中的作用
2.1 Cbfal与runt结构域基因家族[4,5]
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Cbfal又称为多瘤病毒增强结合蛋白2αA(Polyomavirus enhancer binding protein 2aA，Pebp 2aA)或急性骨髓性白血病因子3(a-cute myeloid leukaemia 3，AML3)，属于runt结构域基因家族的转录因子。迄今已发现家族有三个成员，即Cbfal/Pebp2aA/ML3、Cbfa1/pebp2aB/AML1和Cbfa3/Pebp2aC/AML2，它们共同的特点是其分子结构中含有一氨基酸组成相同的DNA结合区，该结合区由128个氨基酸组成并与果蝇属的分节基因runt同源，由此而被称为runt结构域。它介导runt家族的转录因子与Cbfb/Pebp2β结合形成导二聚体，并因此获得更强的与DNA结合的能力，同时runt结构域选择性地识别靶基因上PyGRyGGTRy序列(Py代表嘧啶)[4]，该序列最初被发现在多瘤病毒和鼠白血病病毒的增强子上，后来发现它还广泛存在于T细胞行特异性基因(如T细胞受体α、β、δ、γ及CD3ε)和编码某些酶、细胞因子及受体的基因(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、白介素-3、粒细胞刺激因子1)，当runt家族的转录因子与该序列结合以后，调节多种细胞和组织特异性的T、B细胞，骨髓细胞的基因表达(见图2)[5]。
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图2 runt 结构域基因家族的染色体定位与疾病的关系
Cbfa2/PebpaB/AML1和Cbfd/Pebp2β基因在急性白血病发生的染色体易位中常常受累，因此被认为与白血病的发生有关[6]。而对Cbfal/Pebp2aA/AML3的认识是近年来通过对锁骨颅骨发育异常(cleidocranial dysplasia，CCD)和敲除Cbfal基因小鼠骨骼的研究才得以深入的。大量的研究结果证实，Cbfal是成骨细胞分化和骨发育的重要调控因子[7]。
2.2 Cbfal对成骨细胞分化和骨发育的调节
komori[8]及Otto等[9]应用靶基因阻断或定点突变技术，成功的制造出了Cbfal基因缺失或突变小鼠，并对其胚胎骨骼的发育过程进行了研究。结果发现Cbfal基因缺失的纯合子(Cbfal-/-)出生后因没有肋骨导致呼吸困难而很快死亡，身材矮小且肢体短。X线和组织切片检查显示完全没有骨化组织和成骨细胞形成，软骨膜区无血管和间充质细胞的侵入，因此整个软骨内皮骨和膜内成骨过程均被终止。而杂合子(Cbfal+/-)小鼠的骨发育延迟，颅骨骨化的延迟导致前、后囱持续开放等，类似于人的CCD综合征。由于Cbfal基因缺失的小鼠出生后极易死亡，这说限制了对Cbfal在生后影响骨骼生长发育作用的研究。但Ducy等[10]最近利用只有出生以后分化的成骨细胞中过度表达Cbfal DNA结合区的转基因小鼠，证明Cbfal除调节成骨细胞外，还调节已分化成骨细胞的功能和其它ECMP的基因表达，从而控制出生后骨骼形成和发育的生理过程。
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骨ECMP对骨骼的形成十分重要，而骨钙素是其中含量最丰富的一种，也是迄今被证明的唯一只有由成骨细胞产生的ECMP，并被认为是成骨细胞分化和成熟的标志[11]。近年来对肌钙素基因结构及转录调节的研究不断深入，在小鼠和大鼠骨钙素基因的启动子区又发现了一新的成骨细胞特异性的任作用元件OSE2(osteoblast-specific cis-acting element)[12]，而且证明OSE2含有与Cbfal的runt结构域特异性结合的核心位点。此外，在其它ECMP(骨桥蛋白、骨唾液蛋白、α1型胶原)的基因5´端也发现了结构Cbfal的OSE2序列[4]。这些ECMP的基均可被Cbfal诱导，当阻止Cbfal的蛋白质产生时就能抑制这些基因的表达，从而阻止体外生长的成骨细胞成熟和产生骨样结构[13]。而在非成骨细胞和其它组织，如迫使Cbfal产生，则可使这些只在主要成骨细胞中表达的ECMP的基因表达增加[12]。同时，Cbfal-/-小鼠的骨组织内上述ECMP的mRNA消失或减弱[8]。
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另外，Cbfal还控制着转化生长因子β(TGF-β)Ⅰ型受体[14]以及Ⅲ型胶原酶的产生[15]，因为在它们基因5调控区也存在Cbfal的结合顺序。因此Cbfal还可通过这一途径来影响骨的形成，临床上，糖皮质激素阻碍骨生长的现象十分常见，但其机制一直不清楚，最近才发现它是通过抑制Cbfal及TGF-βⅠ型受体的表达来发挥阻碍骨生长作用的[16]。
综上所述，体内外实验均表明Cbfal是成骨细胞分化和骨发育所必需的，Cbfal基因是骨形成的关键基因。它通过调节生长因子或骨ECMP基因表达而参与成骨细胞分化及骨发育的全过程。
3 Cbfal与CCD
CCD是一种全身性的常染色体显性遗传性疾病，表现为多发性骨发育异常[17]，其主要特点为身材轻度或中度矮小，短头伴有额骨、顶骨及枕骨突出，囱门及颅缝闭合延迟及增宽、面中部发育不良，眼距宽、鼻梁塌陷；牙齿异常表现为恒牙迟出、错位、牙釉质、本质及骨质发育不全；因锁骨发育不全使锁骨上凹消失，两肩下垂并向前靠拢，胸廓狭小可导致呼吸困难；因髋内翻和骨盆畸形，走路呈鸭步态；手指长度不对称，伴有指甲发育不良。病人虽身材矮小，但智力往往正常。
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1995年，美国费城儿童医院的Feldman[18]在对五个患有CCK的家庭进行染色体微卫星标记点分析时发现，导致CCD的染色体异常主要发生在6号染色体短壁上D6S282-D6S291两个多态位点之间，后来被定于6号染色体短壁的1区2带3亚带到2区1带1亚带之间(6p12.3-p21.1)[19]。且Cbfal+/-小鼠的骨骼发育与人CCS表现类似，因此提示Cbfal可能就是CCD的致病基因。随着人、大鼠和小鼠Cbfal基因cDNA的成功克隆，现已证实CCD病人的Cbfal基因确实存在各种突变，这些突变包括runt结构域编码区的核苷酸插入、缺失、错叉突变，以及编码Cbfal羧基端的框内重复[20]。不同突变的病人都表现出CCD的特征，但严重程度略有差异。这些突变Cb-fal蛋白质的runt结构域或羧基端转录激活区的氨基酸组成发生改变，从而影响其结合靶基因DNA、与Cbfb/Pebp2β形成二聚体和转录激活功能，最终导致成骨细胞化、成熟异常，软骨成骨和膜内成骨终止并产生CCD。
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Cbfal在成骨细胞分化和骨发育中重要作用的发现，无疑使我们对骨髓形成的分子机制的认识向前迈进了一大步。虽然目前大多数实验是胚胎早期进行的，一些问题，如Cbfal的表达如何调控，在骨折修复和贯穿一生的骨重建这两种不同的成骨过程中是否有Cbfal的参与等，还有待进一步研究，但可以肯定，随着研究的深入及这些问题的解决，人们将来在临床上有可能通过Cbfal来刺激或控制骨骼的生长，并使得像骨质疏松症这一类疾病得到根本的治疗。
参考文献
1 price JS,Oyajobi BO,Russell RGG,Eur J Clin Nutr,1994；48(Suppl 1):S131～S149
2 Eriebacher A,Filvaroff EH,Giteiman SE,et al.Cell,1995；80(3);371～378
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3 Rodan G,Harada S Cell,1997；89(5):677～680
4 Komri T,Kishimoto T,Curr Opin Genet Dev,1998；8(4):494～499
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8 komri T,Yagi H,Nomura S,et al.Cell,1997；89(5):755～764
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10 Ducy P,Starbuck M,Primel M,et al.Genes Dev,1999；13(8):1025～1036
11 Lian JB,Stein GS,Stein JL,J Cell Biochem,1998；(Suppl30/31):63～72
12 Ducy P,Zhang R,Geoffroy V,et al,J Cell 1997；89(5):747～754
13 Benerjee C,McCabe LR,Choi JY,et al.J Cell Biochem,1997；66(1):1～8
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15 Jimenez MJ,Balbin M,Lopez JM,Mol Cell Biol,1999；19(6):4431～4442
16 Chang DJ Ji C,Kim KK,et al.J Biol Chem,1998；273(9):4892～4896
17 Mundlos S.J Med Genet,1999；36(3):177～182
18 Feldman GJ,Robin NH,Brueton LA,et al.Am,J Hum Genet,1995；56(4):938～943
19 Zhang YW,Bae SC,Takahashi E,et al.Oncogene,1997；15(3):367～371
20 Mundlos S,Otto F,Mundlos C,et al.Cell,1997；89(5):773～779, http://www.100md.com