阿片肽生物学特性及其与银屑病的关系
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国外医学皮肤性病学分册 2000年第26卷第1期
阿片肽生物学特性及其与银屑病的关系
上海第二军医大学长海医院皮肤科 周 红(综述) 方跃明(审校)
摘 要 阿片肽是免疫系统中重要的调节因子，它几乎作用于所有的免疫活性细胞，对不同亚类的细胞作用不尽相同，它们的释放受应激的影响，而应激影响免疫反应，提示阿片肽可能是应激引起免疫调节的介质。目前普遍认为免疫系统失常是银屑病的重要发病环节，情绪应激可引发和加重银屑病。最近一些研究资料表明，阿片肽与银屑病发病机制密切相关。
关键词：阿片肽 银屑病 免疫
阿片肽是免疫系统中重要的调节因子，它们的释放受应激的影响，提示阿片肽可能是应激引起的免疫调节的介质。目前普遍认为免疫系统失常是银屑病的重要发病机制环节，情绪应激可引发和加重银屑病。最近一些研究资料表明，阿片肽与银屑病发病机制密切相关，在此就这方面的研究情况作一综述。
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一、阿片肽的生物学特性
㈠一般情况：阿片肽是一类原先在中枢神经系统发现，并加以广泛研究的神经激素，共分三大类：内啡肽、脑啡肽、强啡肽，它们的作用常被纳络酮(阿片受体拮抗剂)逆转或抑制。和中枢神经系统一样，外周阿片受体主要有μ、δ、κ受体，其中以μ受体作用最突出。δ受体其次。在外周阿片受体分布于心、肾、肾上腺、胃肠组织等，在皮肤真皮浅层游离的感觉神经末梢有μ受体的广泛分布。阿片肽受体是7次跨膜、G蛋白偶联受体。钾离子通道可能参与了阿片肽信息传递过程。最近的研究发现免疫系统细胞不但膜上有阿片样受体，还能释放阿片肽。周围神经系统可能也产生阿片肽。外周炎性细胞中含量最多的为β-内啡肽，其次为脑啡肽，而强啡肽含量较少。药物学技术已证明，在某种程度上免疫细胞上的阿片样结合位点具有可饱和性和高亲和力[1]。许多研究结果表明，因阿片肽浓度的不同及机体免疫状态的差别，阿片肽可能增强或抑制免疫功能，亦即双向调节功能，但其具体机理尚不明确，有待于进一步探讨研究。
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Plotnikoff等1976年首先研究发现脑啡肽可能调节与神经网络相关的情绪、烦恼、听源性癫痫等，而且它的神经调节作用在应激引起的免疫系统改变中也起同样作用。1979年，Wybran等首先证实met-脑啡肽样和吗啡样受体存在于血淋巴细胞上，Hazun等证实人淋巴受体母细胞株上有β-内啡肽。这两个发现进一步推动了人们对阿片肽、应激和免疫系统三者之间的关系研究。
㈡阿片肽与免疫系统的相互作用：
1.阿片肽与应激的关系：应激状态可引起免疫抑制。应激引起的免疫反应涉及到中枢神经系统及周围免疫细胞两方面来源的β-内啡肽，而且应激引起的免疫抑制只有在升高免疫细胞来源的β-内啡肽时才出现，说明对应激的免疫反应不仅仅是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)的激活，阿片肽也同样发挥了重要作用[2]。
2.阿片肽与角质形成细胞(KC)的关系：体外实验表明，脑啡肽抑制KC分化，并有明显的剂量依赖性，对KC的增殖也有轻微抑制作用，纳曲酮(μ受体拮抗剂)可抑制脑啡肽的作用，δ受体激动剂/脑啡肽类似物(DADL)不抑制。β-内啡肽和强啡肽对KC则无明显作用[3]。Wintzen报告，培养人表皮细胞经紫外线照射(UVR)、IL-1α的刺激可诱导β-内啡肽前体分子POMC基因表达促脂解素(β-LPH)、β-内啡肽，他们指出由KC释放的β-LPH与β-内啡肽可能参与了皮肤内黑素生成及免疫调节机制，进入血中可进一步引起系统性效应[4]。
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3.阿片肽对T细胞功能的影响：阿片肽作为免疫调节因子，其部分作用是通过T细胞实现的。体内实验中，阿片肽可明显延长异体移植排斥反应(T细胞介导的免疫反应)发生的时间，阿而阿片受体拮抗剂明显缩短该时间[5]，提示β-内啡肽T细胞介导的免疫反应。δ受体激动剂对高度纯化的成熟CD4+、CD8+T细胞有抗增殖作用[6]。这些说明阿片肽与T细胞的受体结合抑制细胞增殖。Linner等在新生胸腺组织培养中，加入拮抗剂NTI或脑啡肽前体mRNA特异的反义cDNA(antisense cDNA)，使脑啡肽不能与受体结合或细胞自分泌的脑啡肽降低，结果发现，胸腺细胞增殖，但其分化成熟受抑，这提示脑啡肽可加速细胞分化[7]。如此看来，从细胞介导的免疫应答来说，阿片肽主要是促进CD4淋巴细胞的分化、成熟来调节免疫反应。
4.阿片肽对B细胞功能的影响：许多体内外实验表明阿片肽能调节体液免疫反应，抑制抗体产生。Morgan的实验表明β-内啡肽、脑啡肽抑制人B淋巴细胞产生牛型金黄色葡萄球菌株Ⅰ(SAC)诱导的IgG，而且该作用可被μ、δ、κ受体拮抗剂逆转，另外，这三类受体激动剂均可抑制培养外周血单个核细胞分泌由SAC诱导的IL-6，该作用同样可被其相应拮抗剂逆转，作者认为阿片肽通过降低细胞因子合成途径介导抑制抗体产生作用[8]。Morch等的研究发现，免疫炎性疾病中升高的细胞因子促进中枢神经系统及淋巴细胞产生β-内啡肽，直接抑制抗体的产生，由此起到对抗体产生的负反馈作用[9]。
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5.阿片肽对自然杀伤细胞功能的影响：阿片肽对自然杀伤细胞直接作用，无需能增强自然杀伤细胞活性的IL-2、IFN-γ等细胞因子的介入[10]。最初的研究表明人外周血单个核细胞与β-内啡肽、met-脑啡肽共同孵育，可明显增强自然杀伤细胞对靶细胞的杀伤能力，这一作用可被纳络酮阻断，而且还发现β-内啡肽能增加自然杀伤细胞与靶细胞的连接(连接后自然杀伤细胞可溶解靶细胞)，增强自然杀伤细胞活性。Oleson和John则认为脑啡肽对自然杀伤细胞活力的调节具有双向效应，即加强低反应性自然杀伤细胞的杀伤力，抑制高反应性自然杀伤细胞活性[11]。
6.阿片肽地多形核白细胞(PMNL)、单核细胞Mφ功能的影响：Van EPP等观察到β-内啡肽、met-脑啡肽能加强外周血单个核细胞、T淋巴细胞的趋化性，引起局部炎性细胞的聚集。Manfreda等进一步证实β-内啡肽促进T、B细胞的趋化性，并具有剂量依赖性(0.1pM和0.1μM时出现两个高峰)。强啡肽1-8对PMNL的趋化性有双重作用：当浓度为10-11M时，呈抑制作用，10-7M时则有加强作用[12]。Falke和Fischer还发现β-内啡肽可使PMNL胞浆扩展和细胞伸长，促进PMNL进入吞噬过程。
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7.阿片肽的抗炎作用：在炎症过程中，局部组织发生一系列的血管反应，Martinez用合成的人β-内啡肽(SHB)研究其抗炎效果时发现SHB减少白蛋白外渗，抑制PMNL渗出，有明显剂量依赖性的抗炎作用，但其抑制PMNL粘附于血管内皮及内皮细胞、血浆蛋白外渗的机制仍不明确[13]。P物质是炎症反应后周围神经末梢释放的强效促炎因子，对μ和δ受体特异的配体对P物质的增加能产生明显的抑制作用[14]，人脐静脉内皮细胞在met-脑啡肽存在时前列环素产生增加，众所周知，前列环素抑制PMNL粘附于血管内皮，这些可部分解释β-内啡肽的抗炎作用。以上作用均可被纳络酮逆转。
8.阿片肽与细胞因子生成的相互作用：有关免疫系统(包括细胞因子、细胞因子受体)与阿片肽、阿片样受体的相互调控作用早已引起人们关注。Manfredi发现经β-内啡肽处理的动物脾细胞Th1型细胞因子INF-γ、IL-2产生下降，Th2型细胞因子IL-4则升高，用纳曲酮处理可得到相反结果即IL-2和INF-γ升高，这说明了阿片肽系统对Th1/Th2型细胞因子有调节作用[15]。另一方面，细胞因子同样也对阿片肽、阿片样受体系统具有调控作用。IL-1、CRF可作用于自身受体，使非炎症区淋巴结释放阿片肽，提示内生性CRF可能是启动阿片肽释放的重要因素[16]。Ruzicka等的研究发现：IL-1刺激可促进星形胶质细胞中脑啡肽前体的合成，并使阿片受体μ的mRNA表达量增加，表明IL-1β在体外参与调节阿片肽及其受体对神经伤害的反应[17]。
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二、银屑病和免疫、神经内分泌的相互关系
迄今在神经内分泌、免疫方面已获得较多的实验资料，形成银屑病发病机制环节中的重要组成。现普遍认为，银屑病是多基因遗传背景下T细胞失常的自身免疫性疾病[18,19]。根据实验证实，寻常型银屑病皮损区浸润的T细胞尤以CD4+Leu8-和Th细胞为主，细胞因子以INF-γ、IL-2升高为主，故银屑病被认为是免疫调节异常、Th1过度活化引起的Th1/Th2失衡，从而导致病变及病情延续的过程。细菌感染可加重银屑病，可能解释为细菌产生高INF-γ而导致的Th1型反应；UVR治疗可能通过朗格汉斯细胞诱导Th2，抑制INF-γ，达到治疗作用[18]。一些治疗银屑病的药物也被证实可调节Th1/Th2失衡状态，增加Th2型免疫反应[20]。Th2型细胞因子被认为对寻常型银屑病有保护作用。目前对神经肽和感觉神经在银屑病发病中作用的研究进一步深入。多年来临床医生已认识到精神心理应激事件和过度劳累是银屑病发病和加重的重要因素，但这种临床现象的生理病理机制仍不明了。Farber等研究结果表明，5600例患者中有30%认为忧虑诱发了他们的银屑病，1114例患者中有40%认为银屑病发生在忧虑时，37%的人诉说忧虑时银屑病病情加重，1991年他们提出银屑病发病的精神神经免疫机理，认为紧张的生活事件可影响神经、内分泌和免疫系统，又提出了神经肽在银屑病发病机理中的作用，认为神经肽作为免疫调节因子能影响银屑病的病情及病程，心理应激加重银屑病可能与感染神经释放神经肽有关[21]。Coe的研究发现心理障碍可降低杀伤性T淋巴细胞对靶细胞的溶解活性，表明心理障碍可以明显破坏免疫功能，但该作用具有可逆性[22]。
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三、银屑病与阿片肽的关系
基于银屑病的免疫、神经内分泌发病机制和阿片肽与应激、免疫系统的关系，为了探索阿片肽与银屑病的相关性，Mozzanica等首先用125I放射免疫法测定银屑病患者血浆中β-内啡肽、met-脑啡肽、P物质水平，发现这些阿片肽和P物质在正常人与银屑病患者血浆中没有显著差别，与疾病程度无相关性，所以他们认为循环中的阿片肽和P物质水平似乎对银屑病皮损表现并无重要影响[23]。而Glinski等研究结论与此不同，他们用同样方法比较寻常型银屑病的及正常人血清中β-内啡肽水平，发现银屑病患者β-内啡肽水平明显增高，研究数据表明β-内啡肽水平与银屑病疾病严重程度(皮损面积、PASI评分、病程)相关，提示炎症可能是引起银屑病β-内啡肽的产生因素，而非慢性应激引起的HPAA激活，另外皮损区产生的阿片肽和它对外周神经末梢的止痒作用可能解释银屑病患者中瘙痒症状相对较少的原因，但阿片肽水平与瘙痒症状无相关性。皮损区β-内啡肽水平持续升高可能与循环中的最大运输量有关[24]。银屑病患者血清中β-内啡肽比正常人增加近2倍，而辣椒素引起红斑的最小剂量高于正常人，提示银屑病皮损中β-内啡肽的增加，可能影响P物质介导的神经源性炎症，并且由于β-内啡肽的局部止痛作用，影响神经末梢刺激的传导。Nissen等用met-脑啡肽、leu-脑啡肽抗血清染色的免疫组化和放射免疫分析法测定，发现脑啡肽选择性存在于真皮层CD68阳性的单核细胞/Mφ中，而且银屑病皮损区脑啡水平比非皮损区以及正常人皮肤明显增高，并具有统计学意义，皮损区可探测到脑啡肽前体mRNA，如果皮损区单核细胞/Mφ中水平升高的脑啡肽达到生物活性阈值，则脑啡肽可能在银屑病的炎症过程中起调节作用。
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虽然银屑病的免疫神经内分泌发病机制远不是本病复杂的发病机制的全部和最终阐明，面对的众多发病因素和环节并非都与免疫功能有直接联系，但是阿片肽作为强效的免疫调节因子，在银屑病中有数量增加和功能的上调，就可用为药物作用的靶位加以调节和修饰，以达到一定的治疗目的。这几年的数据提示β-内啡肽在免疫系统中有维持自稳功能，即平衡Th1/Th2型反应，如果β-内啡肽是介导Th1/Th2型反应的关键调节因子，它将在免疫病理中起重要作用，调节β-内啡肽水平将有重要的治疗意义。从理论上讲，抑制β-内啡肽引起的Th1型免疫反应，增加β-内啡肽引起Th2型免疫反应。据认为Th2型免疫反应对银屑病具有保护作用，很多临床实验也证实了这一点。UVR是银屑病治疗的传统方法，它的作用之一可能与引起KC来源的β-内啡肽释放有关；甲基延胡索酸治疗银屑病有效，临床研究发现它可调节Th1/Th2型反应；环孢素A在分子水平上可选择性抑制Th1细胞产生和释放IL-2，促进抑制性T细胞增殖，治疗银屑病有效。所以可能通过激活Th2型免疫反应、调节银屑病的免疫失衡状态可以达到治疗银屑病的目的。
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参考文献
1 Ovadia H et al.J Neuroimmunol,1989;21:93-102
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7 Linner KM et al.J Immunol,1995;154:5049
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11 Oleson DR et al.Brain Behav Immun,1988;2:171-186
12 Marcoli M et al.Int J Immunopharmacol,1988;10:425
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20 Jong RD et al.Eur J Immunol,1996;26(9):2067-2074
21 Farber EM et al.Int J Dermatol, 1995;34:685-693
22 Coe CL et al.Dev Psychobiol,1997;30(1):1-10
23 Mozzanica N et al.Acta Derm Venereol Suppl(Stockh),1994;186:67-68
24 Glinski W et al.Br J Dermatol,1994;131:260-264
25 Nissen JB et al.Arch Dermatol Res,1997;289(5):265-271, 百拇医药
上海第二军医大学长海医院皮肤科 周 红(综述) 方跃明(审校)
摘 要 阿片肽是免疫系统中重要的调节因子，它几乎作用于所有的免疫活性细胞，对不同亚类的细胞作用不尽相同，它们的释放受应激的影响，而应激影响免疫反应，提示阿片肽可能是应激引起免疫调节的介质。目前普遍认为免疫系统失常是银屑病的重要发病环节，情绪应激可引发和加重银屑病。最近一些研究资料表明，阿片肽与银屑病发病机制密切相关。
关键词：阿片肽 银屑病 免疫
阿片肽是免疫系统中重要的调节因子，它们的释放受应激的影响，提示阿片肽可能是应激引起的免疫调节的介质。目前普遍认为免疫系统失常是银屑病的重要发病机制环节，情绪应激可引发和加重银屑病。最近一些研究资料表明，阿片肽与银屑病发病机制密切相关，在此就这方面的研究情况作一综述。
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一、阿片肽的生物学特性
㈠一般情况：阿片肽是一类原先在中枢神经系统发现，并加以广泛研究的神经激素，共分三大类：内啡肽、脑啡肽、强啡肽，它们的作用常被纳络酮(阿片受体拮抗剂)逆转或抑制。和中枢神经系统一样，外周阿片受体主要有μ、δ、κ受体，其中以μ受体作用最突出。δ受体其次。在外周阿片受体分布于心、肾、肾上腺、胃肠组织等，在皮肤真皮浅层游离的感觉神经末梢有μ受体的广泛分布。阿片肽受体是7次跨膜、G蛋白偶联受体。钾离子通道可能参与了阿片肽信息传递过程。最近的研究发现免疫系统细胞不但膜上有阿片样受体，还能释放阿片肽。周围神经系统可能也产生阿片肽。外周炎性细胞中含量最多的为β-内啡肽，其次为脑啡肽，而强啡肽含量较少。药物学技术已证明，在某种程度上免疫细胞上的阿片样结合位点具有可饱和性和高亲和力[1]。许多研究结果表明，因阿片肽浓度的不同及机体免疫状态的差别，阿片肽可能增强或抑制免疫功能，亦即双向调节功能，但其具体机理尚不明确，有待于进一步探讨研究。
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Plotnikoff等1976年首先研究发现脑啡肽可能调节与神经网络相关的情绪、烦恼、听源性癫痫等，而且它的神经调节作用在应激引起的免疫系统改变中也起同样作用。1979年，Wybran等首先证实met-脑啡肽样和吗啡样受体存在于血淋巴细胞上，Hazun等证实人淋巴受体母细胞株上有β-内啡肽。这两个发现进一步推动了人们对阿片肽、应激和免疫系统三者之间的关系研究。
㈡阿片肽与免疫系统的相互作用：
1.阿片肽与应激的关系：应激状态可引起免疫抑制。应激引起的免疫反应涉及到中枢神经系统及周围免疫细胞两方面来源的β-内啡肽，而且应激引起的免疫抑制只有在升高免疫细胞来源的β-内啡肽时才出现，说明对应激的免疫反应不仅仅是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)的激活，阿片肽也同样发挥了重要作用[2]。
2.阿片肽与角质形成细胞(KC)的关系：体外实验表明，脑啡肽抑制KC分化，并有明显的剂量依赖性，对KC的增殖也有轻微抑制作用，纳曲酮(μ受体拮抗剂)可抑制脑啡肽的作用，δ受体激动剂/脑啡肽类似物(DADL)不抑制。β-内啡肽和强啡肽对KC则无明显作用[3]。Wintzen报告，培养人表皮细胞经紫外线照射(UVR)、IL-1α的刺激可诱导β-内啡肽前体分子POMC基因表达促脂解素(β-LPH)、β-内啡肽，他们指出由KC释放的β-LPH与β-内啡肽可能参与了皮肤内黑素生成及免疫调节机制，进入血中可进一步引起系统性效应[4]。
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3.阿片肽对T细胞功能的影响：阿片肽作为免疫调节因子，其部分作用是通过T细胞实现的。体内实验中，阿片肽可明显延长异体移植排斥反应(T细胞介导的免疫反应)发生的时间，阿而阿片受体拮抗剂明显缩短该时间[5]，提示β-内啡肽T细胞介导的免疫反应。δ受体激动剂对高度纯化的成熟CD4+、CD8+T细胞有抗增殖作用[6]。这些说明阿片肽与T细胞的受体结合抑制细胞增殖。Linner等在新生胸腺组织培养中，加入拮抗剂NTI或脑啡肽前体mRNA特异的反义cDNA(antisense cDNA)，使脑啡肽不能与受体结合或细胞自分泌的脑啡肽降低，结果发现，胸腺细胞增殖，但其分化成熟受抑，这提示脑啡肽可加速细胞分化[7]。如此看来，从细胞介导的免疫应答来说，阿片肽主要是促进CD4淋巴细胞的分化、成熟来调节免疫反应。
4.阿片肽对B细胞功能的影响：许多体内外实验表明阿片肽能调节体液免疫反应，抑制抗体产生。Morgan的实验表明β-内啡肽、脑啡肽抑制人B淋巴细胞产生牛型金黄色葡萄球菌株Ⅰ(SAC)诱导的IgG，而且该作用可被μ、δ、κ受体拮抗剂逆转，另外，这三类受体激动剂均可抑制培养外周血单个核细胞分泌由SAC诱导的IL-6，该作用同样可被其相应拮抗剂逆转，作者认为阿片肽通过降低细胞因子合成途径介导抑制抗体产生作用[8]。Morch等的研究发现，免疫炎性疾病中升高的细胞因子促进中枢神经系统及淋巴细胞产生β-内啡肽，直接抑制抗体的产生，由此起到对抗体产生的负反馈作用[9]。
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5.阿片肽对自然杀伤细胞功能的影响：阿片肽对自然杀伤细胞直接作用，无需能增强自然杀伤细胞活性的IL-2、IFN-γ等细胞因子的介入[10]。最初的研究表明人外周血单个核细胞与β-内啡肽、met-脑啡肽共同孵育，可明显增强自然杀伤细胞对靶细胞的杀伤能力，这一作用可被纳络酮阻断，而且还发现β-内啡肽能增加自然杀伤细胞与靶细胞的连接(连接后自然杀伤细胞可溶解靶细胞)，增强自然杀伤细胞活性。Oleson和John则认为脑啡肽对自然杀伤细胞活力的调节具有双向效应，即加强低反应性自然杀伤细胞的杀伤力，抑制高反应性自然杀伤细胞活性[11]。
6.阿片肽地多形核白细胞(PMNL)、单核细胞Mφ功能的影响：Van EPP等观察到β-内啡肽、met-脑啡肽能加强外周血单个核细胞、T淋巴细胞的趋化性，引起局部炎性细胞的聚集。Manfreda等进一步证实β-内啡肽促进T、B细胞的趋化性，并具有剂量依赖性(0.1pM和0.1μM时出现两个高峰)。强啡肽1-8对PMNL的趋化性有双重作用：当浓度为10-11M时，呈抑制作用，10-7M时则有加强作用[12]。Falke和Fischer还发现β-内啡肽可使PMNL胞浆扩展和细胞伸长，促进PMNL进入吞噬过程。
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7.阿片肽的抗炎作用：在炎症过程中，局部组织发生一系列的血管反应，Martinez用合成的人β-内啡肽(SHB)研究其抗炎效果时发现SHB减少白蛋白外渗，抑制PMNL渗出，有明显剂量依赖性的抗炎作用，但其抑制PMNL粘附于血管内皮及内皮细胞、血浆蛋白外渗的机制仍不明确[13]。P物质是炎症反应后周围神经末梢释放的强效促炎因子，对μ和δ受体特异的配体对P物质的增加能产生明显的抑制作用[14]，人脐静脉内皮细胞在met-脑啡肽存在时前列环素产生增加，众所周知，前列环素抑制PMNL粘附于血管内皮，这些可部分解释β-内啡肽的抗炎作用。以上作用均可被纳络酮逆转。
8.阿片肽与细胞因子生成的相互作用：有关免疫系统(包括细胞因子、细胞因子受体)与阿片肽、阿片样受体的相互调控作用早已引起人们关注。Manfredi发现经β-内啡肽处理的动物脾细胞Th1型细胞因子INF-γ、IL-2产生下降，Th2型细胞因子IL-4则升高，用纳曲酮处理可得到相反结果即IL-2和INF-γ升高，这说明了阿片肽系统对Th1/Th2型细胞因子有调节作用[15]。另一方面，细胞因子同样也对阿片肽、阿片样受体系统具有调控作用。IL-1、CRF可作用于自身受体，使非炎症区淋巴结释放阿片肽，提示内生性CRF可能是启动阿片肽释放的重要因素[16]。Ruzicka等的研究发现：IL-1刺激可促进星形胶质细胞中脑啡肽前体的合成，并使阿片受体μ的mRNA表达量增加，表明IL-1β在体外参与调节阿片肽及其受体对神经伤害的反应[17]。
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二、银屑病和免疫、神经内分泌的相互关系
迄今在神经内分泌、免疫方面已获得较多的实验资料，形成银屑病发病机制环节中的重要组成。现普遍认为，银屑病是多基因遗传背景下T细胞失常的自身免疫性疾病[18,19]。根据实验证实，寻常型银屑病皮损区浸润的T细胞尤以CD4+Leu8-和Th细胞为主，细胞因子以INF-γ、IL-2升高为主，故银屑病被认为是免疫调节异常、Th1过度活化引起的Th1/Th2失衡，从而导致病变及病情延续的过程。细菌感染可加重银屑病，可能解释为细菌产生高INF-γ而导致的Th1型反应；UVR治疗可能通过朗格汉斯细胞诱导Th2，抑制INF-γ，达到治疗作用[18]。一些治疗银屑病的药物也被证实可调节Th1/Th2失衡状态，增加Th2型免疫反应[20]。Th2型细胞因子被认为对寻常型银屑病有保护作用。目前对神经肽和感觉神经在银屑病发病中作用的研究进一步深入。多年来临床医生已认识到精神心理应激事件和过度劳累是银屑病发病和加重的重要因素，但这种临床现象的生理病理机制仍不明了。Farber等研究结果表明，5600例患者中有30%认为忧虑诱发了他们的银屑病，1114例患者中有40%认为银屑病发生在忧虑时，37%的人诉说忧虑时银屑病病情加重，1991年他们提出银屑病发病的精神神经免疫机理，认为紧张的生活事件可影响神经、内分泌和免疫系统，又提出了神经肽在银屑病发病机理中的作用，认为神经肽作为免疫调节因子能影响银屑病的病情及病程，心理应激加重银屑病可能与感染神经释放神经肽有关[21]。Coe的研究发现心理障碍可降低杀伤性T淋巴细胞对靶细胞的溶解活性，表明心理障碍可以明显破坏免疫功能，但该作用具有可逆性[22]。
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三、银屑病与阿片肽的关系
基于银屑病的免疫、神经内分泌发病机制和阿片肽与应激、免疫系统的关系，为了探索阿片肽与银屑病的相关性，Mozzanica等首先用125I放射免疫法测定银屑病患者血浆中β-内啡肽、met-脑啡肽、P物质水平，发现这些阿片肽和P物质在正常人与银屑病患者血浆中没有显著差别，与疾病程度无相关性，所以他们认为循环中的阿片肽和P物质水平似乎对银屑病皮损表现并无重要影响[23]。而Glinski等研究结论与此不同，他们用同样方法比较寻常型银屑病的及正常人血清中β-内啡肽水平，发现银屑病患者β-内啡肽水平明显增高，研究数据表明β-内啡肽水平与银屑病疾病严重程度(皮损面积、PASI评分、病程)相关，提示炎症可能是引起银屑病β-内啡肽的产生因素，而非慢性应激引起的HPAA激活，另外皮损区产生的阿片肽和它对外周神经末梢的止痒作用可能解释银屑病患者中瘙痒症状相对较少的原因，但阿片肽水平与瘙痒症状无相关性。皮损区β-内啡肽水平持续升高可能与循环中的最大运输量有关[24]。银屑病患者血清中β-内啡肽比正常人增加近2倍，而辣椒素引起红斑的最小剂量高于正常人，提示银屑病皮损中β-内啡肽的增加，可能影响P物质介导的神经源性炎症，并且由于β-内啡肽的局部止痛作用，影响神经末梢刺激的传导。Nissen等用met-脑啡肽、leu-脑啡肽抗血清染色的免疫组化和放射免疫分析法测定，发现脑啡肽选择性存在于真皮层CD68阳性的单核细胞/Mφ中，而且银屑病皮损区脑啡水平比非皮损区以及正常人皮肤明显增高，并具有统计学意义，皮损区可探测到脑啡肽前体mRNA，如果皮损区单核细胞/Mφ中水平升高的脑啡肽达到生物活性阈值，则脑啡肽可能在银屑病的炎症过程中起调节作用。
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虽然银屑病的免疫神经内分泌发病机制远不是本病复杂的发病机制的全部和最终阐明，面对的众多发病因素和环节并非都与免疫功能有直接联系，但是阿片肽作为强效的免疫调节因子，在银屑病中有数量增加和功能的上调，就可用为药物作用的靶位加以调节和修饰，以达到一定的治疗目的。这几年的数据提示β-内啡肽在免疫系统中有维持自稳功能，即平衡Th1/Th2型反应，如果β-内啡肽是介导Th1/Th2型反应的关键调节因子，它将在免疫病理中起重要作用，调节β-内啡肽水平将有重要的治疗意义。从理论上讲，抑制β-内啡肽引起的Th1型免疫反应，增加β-内啡肽引起Th2型免疫反应。据认为Th2型免疫反应对银屑病具有保护作用，很多临床实验也证实了这一点。UVR是银屑病治疗的传统方法，它的作用之一可能与引起KC来源的β-内啡肽释放有关；甲基延胡索酸治疗银屑病有效，临床研究发现它可调节Th1/Th2型反应；环孢素A在分子水平上可选择性抑制Th1细胞产生和释放IL-2，促进抑制性T细胞增殖，治疗银屑病有效。所以可能通过激活Th2型免疫反应、调节银屑病的免疫失衡状态可以达到治疗银屑病的目的。
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