血管内皮生长因子与先兆子痫
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国外医学妇产科学分册 1999年第26卷第2期
血管内皮生长因子与先兆子痫
西安第四军医大学唐都医院妇产科(710038) 李艳红(综述) 李东红 姚元庆 杨攀庚(审校)
摘 要 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)又称血管通透因子(vascular permebility factor ,VPF)。1989年Gospodarowicz等首先从牛垂体滤泡星状细胞液中分离纯化出来。VEGF是一种多功能生长因子和特异性血管生长因子，具有特异性促内皮细胞有丝分裂的作用，强烈诱发活体内新血管形成，引起血管通透性增加。在胚胎发育、肿瘤的生长和转移、心血管疾病的发病和防治中具有重要意义。近年来，国外有学者将其应用到先兆子痫的病因研究中，初步证实二者之间存在密切的关系。
关键词：血管内皮生长因子 先兆子痫 妖娠胎盘
, 百拇医药
VEGF家族及其生物学特性
VEGF是糖基化分泌性多肽因子，分子量34～46kD呈强碱性，等电点高，对酸、碱、热稳定。人VEGF基因全长14kb,由8个外显子和7个内含子组成。VEGF家族包括：VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C。最近发现胎盘生长因子(PIGF)是VEGF家族的一个新成员[1]。研究最多的VEGF-A有四种亚型即VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206。分别含121、165、189、206个氨基酸。VEGF165是最常见的分泌型VEGF，关于它的研究最多，最深入。这四种亚型是通过转录水平剪接方式的不同而形成的，均由相同的两条多肽链通过二硫键结合形成同源二聚体。其NH2基末端均含有26个疏水氨基酸构成的信号肽，可通过旁分泌作用于邻近的血管内皮细胞。循环中的VEGF可与α-巨球蛋白共价结合而灭活，但这种灭活可被肝素抑制。
VEGF受体分布及其生物学效应
, 百拇医药
VEGF有两种不同的特异性受体：Flt1 (the fms-like tyrosine )和KDR(kinase insert domain-containing receptor)。VEGF与Flt-1和KDR均高亲和力结合，而PIGF只与Flt1结合[2]。Flt1和KDR均属RTK(receptor tyrosine kinase)Ⅲ型，共同特点是催化域内含有酪氨酸激酶插入区。该酪氨酸激酶的活性通过受体与配体结合而激活，由于受体磷酸化而引起细胞许多酶和其他反应。在细胞的生长和分化中起重要作用，是机体生长过程中的重要调节因素。VEGF与其受体高亲和力结合，发挥如下生物学效应：首先，VEGF是一种强大的促血管生长因子。许多生长因子如FGF(成纤维细胞生长因子)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板源性生长因子)都有促进血管生长的作用，但只有VEGF是特异性的内皮细胞有丝分裂剂。它可作为内皮细胞特异性有丝分裂原[3]，诱导内皮细胞增生毛细血管袢形成，促进活体内新血管的生成。其次，VEGF还可增加微血管通透性[4]。用Miles检测法证明，Imnol/1已可起作用，比组胺效力大50 000倍。这一过程引起血液外渗和细胞迁移。通过引起血管血浆蛋白的高度通透性而诱导间质产生，易于血管的生长。在健康的器官中尽管无血管的增殖，但VEGF具有维持原有血管的密度及维持血管运输营养物质所必需的通透性作用。正因为VEGF具有强烈的促血管内皮细胞增殖与促血管通透作用，所以它在胚胎发育，实体肿瘤生长等生理和病理过程中占重要地位。
, 百拇医药
VEGF与妊娠
妊娠始于精卵结合，卵巢颗粒细胞中VEGF的基因表达可能就是受精的预言者[5]。对50个参加体外受精的卵巢功能正常的妇女的研究中发现，颗粒细胞中VEGF mRNA升高的病人，血清中雌激素和孕激素显著升高，而且，卵泡数、收集到卵子数、受精率、妊娠率均明显升高。表明VEGF可能在卵泡生长、黄体分化、卵细胞成熟和受精过程中的血管发育方面起重要作用。在胎盘中，整个孕期都能检测到VEGF及其受体的表达，表达强度随妊娠进展而增强[6]，对胎盘血管发育和功能维持起重要作用。Shore等在胎盘的细胞滋养层和合体滋养层细胞中均检测到VEGF和PIGF mRNA的表达。PIGF的表达占优势。Flt1为功能性受体。认为在胎盘形成过程中，滋养叶细胞源性VEGF/PIGF以自分泌方式对滋养叶细胞浸润、分化、代谢起作用；以旁分泌方式促进胎盘床内血管形成，提高血管容受性[7]。Shiraishi等[8]采用免疫组化的方法对VEGF进行胎盘定位检测发现了滋养叶细胞外，绒毛基质细胞，蜕膜细胞也有表达，这一结果表明在胎盘发育成熟过程VEGF在绒毛基质和基底板内血管系统的生理性生长和功能方面也起重要作用。血清学检查发同，正常孕妇血清中VEGF较未孕妇明显升高[9，10]。在对接受冷冻胚胎移植妇女明的调查中发现，在胚胎移植后约30天母体血清中VEGF升高，继续增加20～40天后，保持在高水平。且在双胎妊娠中VEGF浓度较单胎妊娠显著增高。由此推测，除了在血管生成方面的重要作用外，VEGF还可能参与了母体心血管系统对妊娠适应能力的调控机制[11]。
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VEGF与先兆子痫
一、先兆子痫患者体内VEGF的变化
先兆子痫作为重度妊高征是引起围产期母儿死亡的主要原因之一，其病因至今不明。近年来的研究发现，血管内皮系统形态和功能的改变与先兆子痫的病理过程密切相关，并提出了先兆子痫内皮系统受损学说。VEGF能特异地作用于血管内皮系统。有许多学者推测VEGF可能对内皮损伤起重要作用。1995年，Baker[12]等对先兆子痫患者血清进行检测，发现其VEGF的检出率明显高于正常孕妇，且脐血中VEGF水平较母血清明显升高，其含量与孕周无关，产后24～48h浓度接近对照组。sharkey[13]等采用竞争性ELISA法检测妊娠妇女血浆中VEGF中含量，先兆子痫者与正常孕妇分虽为32.7ng/ml和11.7ng/ml，有显著差异。Kupferminc等[14]用特异性ELISA法得到了同产的结果。先兆子痫患者外周血中VEGF平均含量47ng/ml，正常孕妇为13.6ng/ml，先兆子痫患者中明显高于正常孕妇。而且，VEGF含量与收缩压和舒张压的高低成显著正相关。以上结果提示VEGF的升高与先兆子痫密切相关。但也有报道先兆子痫患者血中VEGF不是升高而是降低的[15]，其胎盘中VEGF免疫组化染色强度减弱[16]，mRNA水平降低[17]。由于VEGF的含量受缺血、缺氧、一些化合物及生长因子等的影响，而且，一些临床因素、检测方法、所用试剂均可能影响检测结果，灾也是各家报道不一的原因。
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二、先兆子痫VEGF增加的机理及作用
在正常妊娠时，通过生理性血管重铸过程，胎盘植入部位螺旋动脉直径增大4倍，其平滑肌和弹力纤维为疏松结缔组织所取代，因此管腔扩大，子宫、胎盘血流量增加，以保证孕期胎儿生长需要。正常情况下，从蜕膜到肌层均发生此改变。而先兆子痫患者，上述变化仅限于蜕膜血管，肌层细胞仍保持收缩状态，导致子宫、胎盘缺血缺氧 。先兆子痫患者体内VEGF升高的原因可能为缺氧所致。大量体内外实验证明，缺氧/缺血能够刺激VEGF的生成，VEGF的基因表达可能存在着氧敏感的调控机制。1992年Dorit报道用RNA印迹法(Northem blot)发现体外培养细胞在缺氧条件下，VEGF mRNA水平显著增加。而且,Brogi等发现在培养人脐静脉和微血管内皮细胞缺氧可使125I-VEGF结合增强3倍。说明缺氧不仅通过VEGF的增加而且通过其受体数量增加和受体功能增强使VEGF的生物效应增强[18]。
虽然关于先兆子痫的研究已有100多年的历史，但其病因至今尚未十分明确。许多学者研究发现，先兆子痫妇女血液中有“毒性因子”存在，可直接损伤内皮细胞，导致血管活性物质释放及细胞通透性改变。出现一系列临床症状。这种或这些因子与VEGF有多大关系尚需进一步研究。以往研究表明，孕妇体内适量的VEGF对胚胎发育有重要意义，已如前述。而VEGF的异常增加可能造成内皮细胞损伤、功能紊乱[13]从而引起先兆子痫的一系列表现。其作用如下：①血管内皮损伤后，可增加血管收缩因子ET-I(内皮素-1)的生成及大量释放入血液中。ET-1是目前已知的体内最强的缩血管物质，可使全身小动脉痉挛，外周阻力增加，尤其是肾血管阻力增加明显，并可促进血管紧张素和醛固酮分泌，导致血压升高，水钠潴留。血管内皮损伤后，还可减少血管舒张因子如一氧化氮和前列环素的生成与释放，加重全身小动脉痉挛。动物实验发现，培养的牛主动脉血管内皮细胞在VEGF作用下，内皮素转化酶-1(ECE-1)表达增强 ，其产物内皮素也增加[19]。ECE是一种膜结合金属蛋白，在内皮素生物合成途径由非活性前体肽转化为活性形式的过程中起关键作用。ECE-1有两种不同形式：ECE-1和ECE-2。ECE-1在内皮细胞中表达丰富，ET-1主要在此产生。RNA印迹法杂交表明，VEGF作用下，在12～24h内ECE-1mRNA表达增加两倍，同时，ECE-1蛋白表达也增加。可能的机制如下：有研究表明，在血管生成和肿瘤血管化过程中，内皮细胞表达原癌基因c-etsl。VEGF可诱导etsl mRNA在培养内皮细胞中表达。而c-etsl的结合模体(motif以前也称基序)也存在于ECE-1启动子区，推测VEGF可能通过诱导c-etsl从而调节ECE-1的表达。②有实验发现VEGF作为旁分泌因子调节内皮细胞分泌脑钠素(CNP)，从而调节血管的紧张性及生长[20]，而CNP是内皮衍生的血管松驰剂和生长抑制剂。众所周知，利尿钠肽家族是由ANP，BNP和CNP组成，与机体水平衡及血压调节有关。CNP最初是从中枢神经系统发现并被认为是一种神经肽，最近发现CNP由血管内皮细胞产生。内皮细胞分泌CNP受各种生长因子和细胞因子调节，实验发现VEGF剂量依赖性抑制CNP分泌，100ng/ml抑制CNP分泌至28%，VEGF这一抑制作用可能与刺激因子对CNP分泌的兴奋作用依赖共同的信号转导通路，机理尚不清楚。③VEGF又是一种强烈的血管通透因子，VEGF升高导致血浆蛋白外渗，最终发展为蛋白尿[12]。④VEGF引起血管通透性增加依赖钙离子内流，而先兆子痫患者细胞内钙升高，细胞外钙降低。⑤正常内皮细胞有抗凝特性，并可调节平滑肌细胞对激动剂的反应，受损的内皮细胞促进血凝，对血管加压素敏感性增加。VEGF最初定义是依据其诱导内皮细胞容受性，促进血凝，二者都是先兆子痫之特征[8]。
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综上所述，VEGF作为有效的血管生成因子，内皮细胞特异性有丝分裂原，强烈的血管通透因子引起血液外渗和细胞迁移。这些特性使其成为胎盘血管生成及容受性方面很具吸引力的调节因子。VEGF在胚胎发育中起重要作用，而先兆子痫患者体内VEGF过表达，导致内皮细胞功能紊乱、血管活性物质释放增加，血压升高。同时，内皮细胞通透性异常增加，出现蛋白尿等一系列改变。可见，VEGF在先兆子痫的发病中起着重要作用，其作用机理值得进一步研究。
参考文献
1 Khaliq A et al.Lab Invest,1998;78(1):109-116
2 Landgren E et al.Oncogene,1998;16(3):359-367
3 Rsenstein JM et al.Proc Natl Acad Sti USA,1998;95(12):7086-7091
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4 Bate DO.Curry FE.Am J Physiol.1997;237(2 pt2)：H687-694
5 Lee A et al.Hum Reprod,1997;12(12)2756-2761
6 Cheung CY.J Soc Gynecol Invest,1997;4(4):169-177
7 Shore S et al.Placenta,1996;17(2-3):111-121
8 Shiraishi VH et al.Placenta,1997;18(8):657-665
9 Anthony FW et al.Ann Clin Biochem,1997;34(3):276-280
, 百拇医药
10 Evans PW et al.Clin Sci Colch,1997;92(6):567-571
11 Evans PW et al.Hum Reprod,1998;13(4):1057-1062
12 Baker PN et al.Obstet Gynecol,1995;86:815-821
13 Sharkey AM et al.Eur J Clin Invest,1996;26(12):1182-1185
14 Kupferinc MJ et al.Am J Reprod Immunol,1997;38(4):302-306
15 Layll F et al.Br J Obstet Gynaecol,1997,104(2):223-228
, 百拇医药
16 Lyall F et al.Placenta,1997;18(4):269-276
17 Cooper JC et al.Br J Obstet Gynaecol,1996;103:1191-1196
18 Waltenberger J et al.Circulation,1995;92:3062
19 Matsuura A et al.Biochem Biophys Res Commun,1997;235:713-716
20 Doi K et al.Hypertension ,1996;27(pt2):811-815, http://www.100md.com
西安第四军医大学唐都医院妇产科(710038) 李艳红(综述) 李东红 姚元庆 杨攀庚(审校)
摘 要 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)又称血管通透因子(vascular permebility factor ,VPF)。1989年Gospodarowicz等首先从牛垂体滤泡星状细胞液中分离纯化出来。VEGF是一种多功能生长因子和特异性血管生长因子，具有特异性促内皮细胞有丝分裂的作用，强烈诱发活体内新血管形成，引起血管通透性增加。在胚胎发育、肿瘤的生长和转移、心血管疾病的发病和防治中具有重要意义。近年来，国外有学者将其应用到先兆子痫的病因研究中，初步证实二者之间存在密切的关系。
关键词：血管内皮生长因子 先兆子痫 妖娠胎盘
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VEGF家族及其生物学特性
VEGF是糖基化分泌性多肽因子，分子量34～46kD呈强碱性，等电点高，对酸、碱、热稳定。人VEGF基因全长14kb,由8个外显子和7个内含子组成。VEGF家族包括：VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C。最近发现胎盘生长因子(PIGF)是VEGF家族的一个新成员[1]。研究最多的VEGF-A有四种亚型即VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206。分别含121、165、189、206个氨基酸。VEGF165是最常见的分泌型VEGF，关于它的研究最多，最深入。这四种亚型是通过转录水平剪接方式的不同而形成的，均由相同的两条多肽链通过二硫键结合形成同源二聚体。其NH2基末端均含有26个疏水氨基酸构成的信号肽，可通过旁分泌作用于邻近的血管内皮细胞。循环中的VEGF可与α-巨球蛋白共价结合而灭活，但这种灭活可被肝素抑制。
VEGF受体分布及其生物学效应
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VEGF有两种不同的特异性受体：Flt1 (the fms-like tyrosine )和KDR(kinase insert domain-containing receptor)。VEGF与Flt-1和KDR均高亲和力结合，而PIGF只与Flt1结合[2]。Flt1和KDR均属RTK(receptor tyrosine kinase)Ⅲ型，共同特点是催化域内含有酪氨酸激酶插入区。该酪氨酸激酶的活性通过受体与配体结合而激活，由于受体磷酸化而引起细胞许多酶和其他反应。在细胞的生长和分化中起重要作用，是机体生长过程中的重要调节因素。VEGF与其受体高亲和力结合，发挥如下生物学效应：首先，VEGF是一种强大的促血管生长因子。许多生长因子如FGF(成纤维细胞生长因子)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板源性生长因子)都有促进血管生长的作用，但只有VEGF是特异性的内皮细胞有丝分裂剂。它可作为内皮细胞特异性有丝分裂原[3]，诱导内皮细胞增生毛细血管袢形成，促进活体内新血管的生成。其次，VEGF还可增加微血管通透性[4]。用Miles检测法证明，Imnol/1已可起作用，比组胺效力大50 000倍。这一过程引起血液外渗和细胞迁移。通过引起血管血浆蛋白的高度通透性而诱导间质产生，易于血管的生长。在健康的器官中尽管无血管的增殖，但VEGF具有维持原有血管的密度及维持血管运输营养物质所必需的通透性作用。正因为VEGF具有强烈的促血管内皮细胞增殖与促血管通透作用，所以它在胚胎发育，实体肿瘤生长等生理和病理过程中占重要地位。
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VEGF与妊娠
妊娠始于精卵结合，卵巢颗粒细胞中VEGF的基因表达可能就是受精的预言者[5]。对50个参加体外受精的卵巢功能正常的妇女的研究中发现，颗粒细胞中VEGF mRNA升高的病人，血清中雌激素和孕激素显著升高，而且，卵泡数、收集到卵子数、受精率、妊娠率均明显升高。表明VEGF可能在卵泡生长、黄体分化、卵细胞成熟和受精过程中的血管发育方面起重要作用。在胎盘中，整个孕期都能检测到VEGF及其受体的表达，表达强度随妊娠进展而增强[6]，对胎盘血管发育和功能维持起重要作用。Shore等在胎盘的细胞滋养层和合体滋养层细胞中均检测到VEGF和PIGF mRNA的表达。PIGF的表达占优势。Flt1为功能性受体。认为在胎盘形成过程中，滋养叶细胞源性VEGF/PIGF以自分泌方式对滋养叶细胞浸润、分化、代谢起作用；以旁分泌方式促进胎盘床内血管形成，提高血管容受性[7]。Shiraishi等[8]采用免疫组化的方法对VEGF进行胎盘定位检测发现了滋养叶细胞外，绒毛基质细胞，蜕膜细胞也有表达，这一结果表明在胎盘发育成熟过程VEGF在绒毛基质和基底板内血管系统的生理性生长和功能方面也起重要作用。血清学检查发同，正常孕妇血清中VEGF较未孕妇明显升高[9，10]。在对接受冷冻胚胎移植妇女明的调查中发现，在胚胎移植后约30天母体血清中VEGF升高，继续增加20～40天后，保持在高水平。且在双胎妊娠中VEGF浓度较单胎妊娠显著增高。由此推测，除了在血管生成方面的重要作用外，VEGF还可能参与了母体心血管系统对妊娠适应能力的调控机制[11]。
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VEGF与先兆子痫
一、先兆子痫患者体内VEGF的变化
先兆子痫作为重度妊高征是引起围产期母儿死亡的主要原因之一，其病因至今不明。近年来的研究发现，血管内皮系统形态和功能的改变与先兆子痫的病理过程密切相关，并提出了先兆子痫内皮系统受损学说。VEGF能特异地作用于血管内皮系统。有许多学者推测VEGF可能对内皮损伤起重要作用。1995年，Baker[12]等对先兆子痫患者血清进行检测，发现其VEGF的检出率明显高于正常孕妇，且脐血中VEGF水平较母血清明显升高，其含量与孕周无关，产后24～48h浓度接近对照组。sharkey[13]等采用竞争性ELISA法检测妊娠妇女血浆中VEGF中含量，先兆子痫者与正常孕妇分虽为32.7ng/ml和11.7ng/ml，有显著差异。Kupferminc等[14]用特异性ELISA法得到了同产的结果。先兆子痫患者外周血中VEGF平均含量47ng/ml，正常孕妇为13.6ng/ml，先兆子痫患者中明显高于正常孕妇。而且，VEGF含量与收缩压和舒张压的高低成显著正相关。以上结果提示VEGF的升高与先兆子痫密切相关。但也有报道先兆子痫患者血中VEGF不是升高而是降低的[15]，其胎盘中VEGF免疫组化染色强度减弱[16]，mRNA水平降低[17]。由于VEGF的含量受缺血、缺氧、一些化合物及生长因子等的影响，而且，一些临床因素、检测方法、所用试剂均可能影响检测结果，灾也是各家报道不一的原因。
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二、先兆子痫VEGF增加的机理及作用
在正常妊娠时，通过生理性血管重铸过程，胎盘植入部位螺旋动脉直径增大4倍，其平滑肌和弹力纤维为疏松结缔组织所取代，因此管腔扩大，子宫、胎盘血流量增加，以保证孕期胎儿生长需要。正常情况下，从蜕膜到肌层均发生此改变。而先兆子痫患者，上述变化仅限于蜕膜血管，肌层细胞仍保持收缩状态，导致子宫、胎盘缺血缺氧 。先兆子痫患者体内VEGF升高的原因可能为缺氧所致。大量体内外实验证明，缺氧/缺血能够刺激VEGF的生成，VEGF的基因表达可能存在着氧敏感的调控机制。1992年Dorit报道用RNA印迹法(Northem blot)发现体外培养细胞在缺氧条件下，VEGF mRNA水平显著增加。而且,Brogi等发现在培养人脐静脉和微血管内皮细胞缺氧可使125I-VEGF结合增强3倍。说明缺氧不仅通过VEGF的增加而且通过其受体数量增加和受体功能增强使VEGF的生物效应增强[18]。
虽然关于先兆子痫的研究已有100多年的历史，但其病因至今尚未十分明确。许多学者研究发现，先兆子痫妇女血液中有“毒性因子”存在，可直接损伤内皮细胞，导致血管活性物质释放及细胞通透性改变。出现一系列临床症状。这种或这些因子与VEGF有多大关系尚需进一步研究。以往研究表明，孕妇体内适量的VEGF对胚胎发育有重要意义，已如前述。而VEGF的异常增加可能造成内皮细胞损伤、功能紊乱[13]从而引起先兆子痫的一系列表现。其作用如下：①血管内皮损伤后，可增加血管收缩因子ET-I(内皮素-1)的生成及大量释放入血液中。ET-1是目前已知的体内最强的缩血管物质，可使全身小动脉痉挛，外周阻力增加，尤其是肾血管阻力增加明显，并可促进血管紧张素和醛固酮分泌，导致血压升高，水钠潴留。血管内皮损伤后，还可减少血管舒张因子如一氧化氮和前列环素的生成与释放，加重全身小动脉痉挛。动物实验发现，培养的牛主动脉血管内皮细胞在VEGF作用下，内皮素转化酶-1(ECE-1)表达增强 ，其产物内皮素也增加[19]。ECE是一种膜结合金属蛋白，在内皮素生物合成途径由非活性前体肽转化为活性形式的过程中起关键作用。ECE-1有两种不同形式：ECE-1和ECE-2。ECE-1在内皮细胞中表达丰富，ET-1主要在此产生。RNA印迹法杂交表明，VEGF作用下，在12～24h内ECE-1mRNA表达增加两倍，同时，ECE-1蛋白表达也增加。可能的机制如下：有研究表明，在血管生成和肿瘤血管化过程中，内皮细胞表达原癌基因c-etsl。VEGF可诱导etsl mRNA在培养内皮细胞中表达。而c-etsl的结合模体(motif以前也称基序)也存在于ECE-1启动子区，推测VEGF可能通过诱导c-etsl从而调节ECE-1的表达。②有实验发现VEGF作为旁分泌因子调节内皮细胞分泌脑钠素(CNP)，从而调节血管的紧张性及生长[20]，而CNP是内皮衍生的血管松驰剂和生长抑制剂。众所周知，利尿钠肽家族是由ANP，BNP和CNP组成，与机体水平衡及血压调节有关。CNP最初是从中枢神经系统发现并被认为是一种神经肽，最近发现CNP由血管内皮细胞产生。内皮细胞分泌CNP受各种生长因子和细胞因子调节，实验发现VEGF剂量依赖性抑制CNP分泌，100ng/ml抑制CNP分泌至28%，VEGF这一抑制作用可能与刺激因子对CNP分泌的兴奋作用依赖共同的信号转导通路，机理尚不清楚。③VEGF又是一种强烈的血管通透因子，VEGF升高导致血浆蛋白外渗，最终发展为蛋白尿[12]。④VEGF引起血管通透性增加依赖钙离子内流，而先兆子痫患者细胞内钙升高，细胞外钙降低。⑤正常内皮细胞有抗凝特性，并可调节平滑肌细胞对激动剂的反应，受损的内皮细胞促进血凝，对血管加压素敏感性增加。VEGF最初定义是依据其诱导内皮细胞容受性，促进血凝，二者都是先兆子痫之特征[8]。
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综上所述，VEGF作为有效的血管生成因子，内皮细胞特异性有丝分裂原，强烈的血管通透因子引起血液外渗和细胞迁移。这些特性使其成为胎盘血管生成及容受性方面很具吸引力的调节因子。VEGF在胚胎发育中起重要作用，而先兆子痫患者体内VEGF过表达，导致内皮细胞功能紊乱、血管活性物质释放增加，血压升高。同时，内皮细胞通透性异常增加，出现蛋白尿等一系列改变。可见，VEGF在先兆子痫的发病中起着重要作用，其作用机理值得进一步研究。
参考文献
1 Khaliq A et al.Lab Invest,1998;78(1):109-116
2 Landgren E et al.Oncogene,1998;16(3):359-367
3 Rsenstein JM et al.Proc Natl Acad Sti USA,1998;95(12):7086-7091
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4 Bate DO.Curry FE.Am J Physiol.1997;237(2 pt2)：H687-694
5 Lee A et al.Hum Reprod,1997;12(12)2756-2761
6 Cheung CY.J Soc Gynecol Invest,1997;4(4):169-177
7 Shore S et al.Placenta,1996;17(2-3):111-121
8 Shiraishi VH et al.Placenta,1997;18(8):657-665
9 Anthony FW et al.Ann Clin Biochem,1997;34(3):276-280
, 百拇医药
10 Evans PW et al.Clin Sci Colch,1997;92(6):567-571
11 Evans PW et al.Hum Reprod,1998;13(4):1057-1062
12 Baker PN et al.Obstet Gynecol,1995;86:815-821
13 Sharkey AM et al.Eur J Clin Invest,1996;26(12):1182-1185
14 Kupferinc MJ et al.Am J Reprod Immunol,1997;38(4):302-306
15 Layll F et al.Br J Obstet Gynaecol,1997,104(2):223-228
, 百拇医药
16 Lyall F et al.Placenta,1997;18(4):269-276
17 Cooper JC et al.Br J Obstet Gynaecol,1996;103:1191-1196
18 Waltenberger J et al.Circulation,1995;92:3062
19 Matsuura A et al.Biochem Biophys Res Commun,1997;235:713-716
20 Doi K et al.Hypertension ,1996;27(pt2):811-815, http://www.100md.com