脑缺血-再灌注损伤及镁离子的保护作用
作者：富羽弘 杨春晓(综述) 王维治(审校)
单位：哈尔滨医科大学附属 第二医院神经科，150086
关键词：
中国急救医学000954 脑血管疾病是一组严重害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。脑 缺血-再灌注损伤是脑缺血疾病临床治疗中的关键问题。目前，针对脑缺血-再灌注损伤机制 的研究和治疗已取得很大进展。
脑缺血、缺氧造成能量代谢障碍，引起大量谷氨酸持续过度刺激兴奋性氨基酸受体(EAAs-R) ，使Ca2+内流、胞内Ca2+超载。再灌注后氧供应充分可产生大量自由基，引起 瀑布式的自由基连锁反应，加重脑水肿；损伤细胞核内DNA，诱发包括凋亡在内的程序性死 亡；促使白细胞浸润[1]。最近的研究表明，缺氧、复氧期间产生的氧自由基可显 著加强内皮细胞表达细胞间粘附因子(ICAM-1)[2]，与再灌注损伤有关的粘附因子 有ICAM-1、L-选择素、P-选择素和E-选择素等。
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1 EAAs与神经保护剂
1.1 EAAs的神经毒性作用及其机理：EAAs造成的神经毒性作用有两个过程，一是以Na+ 、Cl-、H2O的内流，使神经元水肿为特征的急性过程；二是通过激活EAAs-R，直接或间 接启动电压依赖性Ca2+通道，Ca2+大量内流；Na+、Ca2+交换减弱， 以及产生第二信使使细胞内贮存Ca2+释放增加，导致细胞内钙超载造成继发性神经元 损伤(SND)。其间氧自由基、NO[3]、PAF[4]均有报道可能参与介导EAAs的 神经毒性作用。
1.2 目前处于临床研究阶段的神经保护剂：一种理想的神经保护剂应具备以下特点：①降 低各类缺血性卒中病人的死亡率，改善病人的功能及神经病学预后；②具有良好的利/弊比 ，尤其应避免心血管系统、血液系统和中枢神经系统方面副作用；③无脑血管扩张，促进脑 代谢及对脑功能有害作用；④无抗凝作用；⑤使用方便，口服生物利用度高。目前得到肯定 的神经保护剂有：EAAs-R拮抗剂、Ca2+拮抗剂、NO相关毒性调节剂、膜稳定剂和抗继 发性损伤兼有神经保护和营养作用药物。
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1.3 EAAs-R及拮抗剂 谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，由突触前膜释放，突触后膜 有5种亚型的EAAs-R：①NMDA-R；②使君子酸受体(AMPA-R)；③海藻酸受体(K-R)；④亲代谢 型受体；⑤L-2-氨基-4磷酰丁酸受体(L-AP4-R)；后四种常合称为非NMDA受体。在EAAs-R各 类亚型中，NMDA-R与Ca2+通道偶联并与神经元变性坏死的关系更为密切。因此，对NM DA-R及其拮抗剂的研究最为深入广泛，不同种类的物质对NMDA-R-效应器偶联物作用不同。
NMDA-R具有五种特性：①Mg2+能阻断NMDA通道；②NMDA-R具有多种不同的拮抗位点； ③NMDA敏感性随着生长及外界条件变化而变化；④NMDA通道具有多电导性质；⑤NMDA-R与变 构调节部相偶联，研究显示，NMDA-R分为三个作用点：调节位点可识别甘氨酸及其类似物； 竞争激动剂和拮抗剂作用位点，即谷氨酸和NMDA结合位点；分离麻醉剂作用的通道，可被 受体激动剂打开。
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NMDA-R为受配基调节的离子通道，对Ca2+通透，可被Mg2+电压依赖阻断，同时 还有Zn2+、甘氨酸、多胺结合甙。现在已有多种拮抗剂试用于临床，而与此有关的拮 抗剂可分为竞争性NMDA-R拮抗剂和非竞争性NMDA-R拮抗剂：①竞争性NMDA-R拮抗剂，代表药 物是Selfotel(cas-19755)，该药有幻觉、妄想、谵妄、意识模糊等副作用。②非竞争性NMD A-R拮抗剂，如MK-801，该药有猝倒、运动障碍、空间学习、低血压等副作用，限制了其临 床使用；ZD9379尚处于研制阶段，但价格昂贵；Remacemide，为一种低亲和性NMDA-R拮抗剂 ，副作用相对少，可出现复视和嗜睡，临床Ⅱ期研究显示，静脉和口服给药均未出现严重副 作用，已计划进行临床Ⅲ期研究。值得注意的是Mg2+静注副作用小，价格低廉，目前 已处于Ⅲ期临床实验阶段[5]。
2 Mg2+的脑保护机制
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已有Mg2+小样本研究表明，患者对该药有良好的耐受性，治疗组大多数患者神经功能 改善，病后6个月再入院机率减少。一组60例患者的研究显示MgSO4治疗安全有效，治疗组 死亡率和伤残率为30%，安慰剂组为40%。Muir等[6]所作的临床实验表明，急性中 风病人静脉注入MgSO4以使血清镁浓度快速升高正常浓度的2倍以上，既无血液动力学的影 响，也无血糖升高，而患者发病后30天和90天的神经功能评分有明显改善。该实验也表明Mg SO4有强大的对抗内皮素-1(ET-1)，血管紧张素Ⅱ，PGF2 α，血清素和EAAs的作用，从而 对抗血管收缩。 这是因为Mg2+可以抑制Ca2+内流，并与肌凝蛋白、肌钙蛋白C的某些位点竞争 而引起血管扩张。
Mg2+的作用机制可能为如下几点[6]：①增加脑缺血区的血流；②非特异性 的钙通道电压依赖性拮抗剂；③谷氨酸NMDA-R的非竞争性拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂；④促 进梗死后细胞能量代谢的恢复，并提高线粒体的Ca2+缓冲能力。
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Mg2+降低血小板粘附，其机制是参与血小板膜Mg2+-ATP酶、Mg2+-Na+ -K+-ATP酶的活性，降低血浆中钙离子浓度；抑制血小板致密管道系统钙的移动。防止诱 导剂对血小板的激活作用；竞争性阻滞膜钙通道，防止钙内流；减少血小板聚集诱导剂的产 生。此外，镁参与EAAs的代谢，减少EAAs的蓄积。在急性脑梗死早期大量单胺递质释放，其 重吸收需Mg2+-ATP酶激活等位“胺原”酶，可增加其囊泡摄取，减轻脑损伤。Turgut 等[7]研究表明，NMDA-R非竞争性拮抗剂可明显减少脑缺血再灌注后的扩散性抑制 波(SD)及梗死体积，并有减轻脑水肿和改善神经功能的作用。
Mg2+是NMDA-R的非竞争性拮抗剂，强烈的抑制NMDA-R活性。在脑缺血时，NMDA-R失去 了Mg2+的抑制作用，从而活性相对增加，因此升高外周血Mg2+浓度可以抑制NM DA-R的活性，改善脑水肿。另一项研究表明，脑外伤后应用Mg2+能减轻脑水肿[ 8]。一方面由于其在细胞代谢和功能中起调节作用，另一方面由于其能阻断NMDA-R相关C a2+内流，从而保护神经元免受EAAs的毒害作用，因此减轻了细胞毒性脑水肿。此外 ，高血镁可使细胞内游离镁的浓度升高，阻塞NMDA-R的细胞膜内端，显著减少细胞膜上的内 向电流，轻度增加外向电流，引起细胞膜超极化，防止神经细胞在脑缺血时的去极化。从而 ，稳定了细胞膜，维持了Na+-K+-ATP酶的活性。还有一种可能是镁占据了NMDA通道，阻 止了Ca2+的细胞内流，这将减少自由基、脂质过氧化的产生。
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总之，Mg2+的保护作用主要在于保持了细胞膜的稳定。除此之外，细胞内大部分ATP 是与Mg2+结合的复合物，这些复合物调节着钙的运输并影响血管的舒缩，Mg2+ 还与细胞内的能量代谢有直接联系，大部分糖酵解与利用ATP的酶都需要Mg2+去激活 。目前防治脑缺血-再灌注损伤药物中，许多因不能通过血脑屏障(BBB)而限制了其临床应 用，MgSO4则可通过静脉给药顺利通过BBB。
通过多个环节抑制EAAs释放或减轻EAAs毒性可能有效地减轻脑缺血损伤，保护脑组织。80年 代后期以来，尽管EAAs-R拮抗剂的研究发展很快，但都因其潜在的神经、精神及认知方面的 不良反应较大，使其进入临床应用步履维艰[9]。Mg2+在近年来因其较多的 优 点而日益受到重视。随着对EAAs毒性与脑缺血研究的深入，预计不远的将来必将产生特效的 预防和治疗措施，对临床治疗脑血管病将有重要价值。
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3 缺血半影区与细胞凋亡
缺血半影区(IP)概念由Abtrup于1977年最早提出，Baron等[10]用PET间接证明，在 卒中发生后18～24小时，最终发生梗死的区域内仍有存活的组织，这些组织血流量小于22 m l/100 g/min，氧摄取分数很高，脑氧代谢率在不可逆性损伤域值以上。Fisher[11] 将进展性卒中与IP概念相联系，提出许多缺血性卒中患者在发作超过12～24小时后，其神经 功能进行性缺损与IP进行性退化，即从有功能的IP到无功能的IP状态直至最终的不可逆性损 伤有关。Furlan等[12]尝试将CT与PET等技术结合，提出缺血性卒中早期的恢复取 决于IP组织的生存。中枢神经系统缺血缺氧后神经元凋亡的假说对直接阻断缺血凋亡的治疗 方案赋予了两个特别引人注意的特征：增加抗兴奋性治疗和延长“时间窗”，前者强调NMDA -R拮抗剂的应用，后者正是调亡假说的治疗意义[13]。那么，应用NMDA-R拮抗剂能 否抑制凋亡的发生呢?在局部脑缺血的研究中，环已酰胺与NMDA-R拮抗剂合用，其保护作用 效果显著。但单独应用NMDA-R拮抗剂的保护作用是否与抑制凋亡有关，尚有待研究。
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最近，提出了一些有关EAAs的学说，如：不同脑区中的腺苷A2δ受体起兴奋性作用，可促进 谷氨酸的释放[14]；多胺对缺血神经元EAAs的释放有触发作用；单唾液酸神经节苷 脂对缺血时EAAs释放有阻遏作用。但Mg2+的作用正在渐渐受到重视，它作为NMDA-R的 非 竞争性拮抗剂，具有副作用少，价格低及效果显著等优点，必将作为脑缺血-再灌注的治疗 药物。而它究意能否通过阻止损伤级联反应来抑制凋亡的发生，尚需要大量的实验与临床指 标去证实。在未来的治疗中，Mg2+不但可以应用于脑血管病，也可以实验性地应用于 老年痴呆及心血管病的治疗中。
[参考文献]
[1]Arvin B,Neville LF,Barone FC,et al.The role of inflammation and cyt okines in brain injury.Neurosci Biobehav Rev,1996,20(3):445-452.
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[2]Soriano SG,Lipton SA,Wang YF,et al.Intercellular adhesion molecule-1 -defici ent mice and less susceptible to cerebral ischemia-referfusion injury.Ann Neurol ,1996,39(5):618-624.
[3]Zhang J,Benveniste H,Klitzman B,et al.Nitric oxide synthase inhibiti on and extracellular glutamate concentration after cerebral ischemia/reperfusion.Stroke ,1995,26(2):298-304.
[4]Zablocka B,Lukasiuk K,Lazarewicz JW,et al.Modulation of ischemic sig nal by antagonists of NMDA,nitric oxide synthase,and platelet-activaing factor in gerbi l hippocampus.J Neurosci Res,1995,40(2):233-240.
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[5]Muir KW,Lees KR.A randomized,double-blind,placebo-controlled pilot t rial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke.Stroke,1995,26(7):1183-1188.
[6]Muir KW,Lees KR.Dose optimization of intravenous magnesium sulfate a fter acute stroke.Stroke,1998,29(5):918-923.
[7]Tatlisumak,T,Takano K,Meiler MR,et al.A glycine site antagonist ZD93 79,reduc es number of spreading deprssions and infarct size in rats with permanent middle cerebral artery occlusion.Stroke.1998,29(1):190-195.
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[8]Feldman Z,Gurevitch B,5ザ烙τ肗MDA-R拮抗剂的保护作用是否与抑制凋亡有关，尚有待研究。
最近，提出了一些有关EAAs的学说，如：不同脑区中的腺苷A2δ受体起兴奋性作用，可促进 谷氨酸的释放[14]；多胺对缺血神经元EAAs的释放有触发作用；单唾液酸神经节苷 脂对缺血时EAAs释放有阻遏作用。但Mg2+的作用正在渐渐受到重视，它作为NMDA-R的 非 竞争性拮抗剂，具有副作用少，价格低及效果显著等优点，必将作为脑缺血-再灌注的治疗 药物。而它究意能否通过阻止损伤级联反应来抑制凋亡的发生，尚需要大量的实验与临床指 标去证实。在未来的治疗中，Mg2+不但可以应用于脑血管病，也可以实验性地应用于 老年痴呆及心血管病的治疗中。
[参考文献]
[1]Arvin B,Neville LF,Barone FC,et al.The role of inflammation and cyt okines in brain injury.Neurosci Biobehav Rev,1996,20(3):445-452.
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[2]Soriano SG,Lipton SA,Wang YF,et al.Intercellular adhesion molecule-1 -defici ent mice and less susceptible to cerebral ischemia-referfusion injury.Ann Neurol ,1996,39(5):618-624.
[3]Zhang J,Benveniste H,Klitzman B,et al.Nitric oxide synthase inhibiti on and extracellular glutamate concentration after cerebral ischemia/reperfusion.Stroke ,1995,26(2):298-304.
[4]Zablocka B,Lukasiuk K,Lazarewicz JW,et al.Modulation of ischemic sig nal by antagonists of NMDA,nitric oxide synthase,and platelet-activaing factor in gerbi l hippocampus.J Neurosci Res,1995,40(2):233-240.
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[5]Muir KW,Lees KR.A randomized,double-blind,placebo-controlled pilot t 蟛睢O纸铱剖罩蔚木凡緾T或MRI确诊的30 例脑干出血报告如下。
1 临床资料
1.1一般资料 本组30例均为住院病人，男18例，女12例，年龄17～78岁，平均年龄58.8 岁。有明确高血压病史22例，合并糖尿病史5例，有脑梗死病史11例。活动中卒中发病28例 ，安静状态下卒中发病2例。
1.2 临床表现 头晕头痛24例，恶心呕吐16例，不同程度意识障碍22例，视物模糊及复视 6例，呛咳吞咽困难16例，构音障碍10例，针尖样瞳孔6例，水平眼震10例，Homer氏征7例， 动眼神经核性麻痹8例，周围性面瘫12例，动眼神经交叉瘫5例，面神经交叉瘫8例，去脑强 直抽搐12例。在发病过程中有发热、肺感染12例，上消化道出血9例。
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1.3影像学所见 本组30例病人在发病3天内行头部CT或MRI检查。血肿位于中脑5例 ，桥脑上段13例，桥脑中下段10例，延髓2例，出血量0.4～12.4 ml，平均5.1 ml，其中 6例破入第四脑室，5例合并脑梗死。
2 结果
本组脑干出血均采用内科治疗。应用甘露醇、速尿、β-t叶皂甙钠脱水降颅压，小剂量止血 芳酸控制活动性出血，保持呼吸道通畅，纠正水电解质紊乱，同时给予支持及神经营养治疗 。结果死亡14例，分别于发病后3小时～73天死亡，占本组病人46.6%，16例病人存活，其 中治愈4例，遗留肢体功能障碍12例，平均住院天数36天。
3 讨论
脑干病变临床表现复杂，诊断比较困难。本组病人卒中发病占100%，有脑梗死病史占36.6% ，与文献报道脑干出血的主要病因是高血压及动脉硬化相符合[1]。过去认为桥脑 出血意识障碍出现早，出血易波及双侧脑干，出现四肢弛缓性瘫或去脑强直，1/3病人由于 脑干内交感神经受损而出现针尖样瞳孔，为桥脑出血特征诊断[2]。因此，单纯依 靠临床症状及体征，许多轻型、不典型脑干出血易被漏诊误诊，故以往文献统计报告脑干出 血死亡率高达79.6%[3]。随着诊断技术的进展，小灶性脑干出血得到了及时诊断 。本组30例中，临床表现典型13例，均有意识障碍，上消化道出血8例，去脑强直抽搐10例 ，针尖样瞳孔6例。头部CT或MRI证实血肿位于中脑4例，出血量2.1～8.0 ml；血肿位于桥 脑上段7例，出血量4.5～8.3 ml；血肿位于桥脑下段2例，出血量分别为8～10.2 ml。这 13例病人在发病后3小时内死亡1例，6～72小时内死亡7例，均为脑干出血合并枕大孔疝形成 ，另3例分别于发病后16、21、73天死亡，均合并肺感染、水电解质紊乱，意识障碍逐渐加 重，最终死亡原因为脑干损伤，中枢性呼吸循环衰竭。另1例病人经MRI检查为延髓出血，此 例病人出血量6.2 ml，因直接破坏呼吸循环中枢而死亡。上述14例死亡病人中有5例合并脑 梗死。16例存活病人头部CT、MRI证实血肿局限于桥脑下段8例，桥脑上段6例，中脑1例，延 髓1例，血肿量均在5 ml以下。
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综上所述，根据头部CT、MRI所见，结合临床症状判定脑出血预后。出血量在5ml以上，病变 部位位于桥脑上段及中脑的脑干出血预后差，死亡率高。脑干出血同时合并大脑半球其它部 位脑血 管病变的，病灶越多，预后越差。在治疗中积极预防合并症的发生是降低晚期死亡率，提高 好转率的关键。
[参考文献]
[1]郝延磊.脑干出血15例临床分析.中风与神经疾病杂志，1991，3：156.
[2]陈公白.神经系统疾病与临床.上海科技出版社，1989.252.
[3]Nakajimak.Clinical pathological study of pontine hemorrhage. Stroke, 1988,14:485.
[收稿：1999-10-28，修回：2000-04-13], 百拇医药
单位：哈尔滨医科大学附属 第二医院神经科，150086
关键词：
中国急救医学000954 脑血管疾病是一组严重害人类健康的疾病，目前已成为人类致残和死亡的重要原因之一。脑 缺血-再灌注损伤是脑缺血疾病临床治疗中的关键问题。目前，针对脑缺血-再灌注损伤机制 的研究和治疗已取得很大进展。
脑缺血、缺氧造成能量代谢障碍，引起大量谷氨酸持续过度刺激兴奋性氨基酸受体(EAAs-R) ，使Ca2+内流、胞内Ca2+超载。再灌注后氧供应充分可产生大量自由基，引起 瀑布式的自由基连锁反应，加重脑水肿；损伤细胞核内DNA，诱发包括凋亡在内的程序性死 亡；促使白细胞浸润[1]。最近的研究表明，缺氧、复氧期间产生的氧自由基可显 著加强内皮细胞表达细胞间粘附因子(ICAM-1)[2]，与再灌注损伤有关的粘附因子 有ICAM-1、L-选择素、P-选择素和E-选择素等。
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1 EAAs与神经保护剂
1.1 EAAs的神经毒性作用及其机理：EAAs造成的神经毒性作用有两个过程，一是以Na+ 、Cl-、H2O的内流，使神经元水肿为特征的急性过程；二是通过激活EAAs-R，直接或间 接启动电压依赖性Ca2+通道，Ca2+大量内流；Na+、Ca2+交换减弱， 以及产生第二信使使细胞内贮存Ca2+释放增加，导致细胞内钙超载造成继发性神经元 损伤(SND)。其间氧自由基、NO[3]、PAF[4]均有报道可能参与介导EAAs的 神经毒性作用。
1.2 目前处于临床研究阶段的神经保护剂：一种理想的神经保护剂应具备以下特点：①降 低各类缺血性卒中病人的死亡率，改善病人的功能及神经病学预后；②具有良好的利/弊比 ，尤其应避免心血管系统、血液系统和中枢神经系统方面副作用；③无脑血管扩张，促进脑 代谢及对脑功能有害作用；④无抗凝作用；⑤使用方便，口服生物利用度高。目前得到肯定 的神经保护剂有：EAAs-R拮抗剂、Ca2+拮抗剂、NO相关毒性调节剂、膜稳定剂和抗继 发性损伤兼有神经保护和营养作用药物。
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1.3 EAAs-R及拮抗剂 谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质，由突触前膜释放，突触后膜 有5种亚型的EAAs-R：①NMDA-R；②使君子酸受体(AMPA-R)；③海藻酸受体(K-R)；④亲代谢 型受体；⑤L-2-氨基-4磷酰丁酸受体(L-AP4-R)；后四种常合称为非NMDA受体。在EAAs-R各 类亚型中，NMDA-R与Ca2+通道偶联并与神经元变性坏死的关系更为密切。因此，对NM DA-R及其拮抗剂的研究最为深入广泛，不同种类的物质对NMDA-R-效应器偶联物作用不同。
NMDA-R具有五种特性：①Mg2+能阻断NMDA通道；②NMDA-R具有多种不同的拮抗位点； ③NMDA敏感性随着生长及外界条件变化而变化；④NMDA通道具有多电导性质；⑤NMDA-R与变 构调节部相偶联，研究显示，NMDA-R分为三个作用点：调节位点可识别甘氨酸及其类似物； 竞争激动剂和拮抗剂作用位点，即谷氨酸和NMDA结合位点；分离麻醉剂作用的通道，可被 受体激动剂打开。
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NMDA-R为受配基调节的离子通道，对Ca2+通透，可被Mg2+电压依赖阻断，同时 还有Zn2+、甘氨酸、多胺结合甙。现在已有多种拮抗剂试用于临床，而与此有关的拮 抗剂可分为竞争性NMDA-R拮抗剂和非竞争性NMDA-R拮抗剂：①竞争性NMDA-R拮抗剂，代表药 物是Selfotel(cas-19755)，该药有幻觉、妄想、谵妄、意识模糊等副作用。②非竞争性NMD A-R拮抗剂，如MK-801，该药有猝倒、运动障碍、空间学习、低血压等副作用，限制了其临 床使用；ZD9379尚处于研制阶段，但价格昂贵；Remacemide，为一种低亲和性NMDA-R拮抗剂 ，副作用相对少，可出现复视和嗜睡，临床Ⅱ期研究显示，静脉和口服给药均未出现严重副 作用，已计划进行临床Ⅲ期研究。值得注意的是Mg2+静注副作用小，价格低廉，目前 已处于Ⅲ期临床实验阶段[5]。
2 Mg2+的脑保护机制
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已有Mg2+小样本研究表明，患者对该药有良好的耐受性，治疗组大多数患者神经功能 改善，病后6个月再入院机率减少。一组60例患者的研究显示MgSO4治疗安全有效，治疗组 死亡率和伤残率为30%，安慰剂组为40%。Muir等[6]所作的临床实验表明，急性中 风病人静脉注入MgSO4以使血清镁浓度快速升高正常浓度的2倍以上，既无血液动力学的影 响，也无血糖升高，而患者发病后30天和90天的神经功能评分有明显改善。该实验也表明Mg SO4有强大的对抗内皮素-1(ET-1)，血管紧张素Ⅱ，PGF2 α，血清素和EAAs的作用，从而 对抗血管收缩。 这是因为Mg2+可以抑制Ca2+内流，并与肌凝蛋白、肌钙蛋白C的某些位点竞争 而引起血管扩张。
Mg2+的作用机制可能为如下几点[6]：①增加脑缺血区的血流；②非特异性 的钙通道电压依赖性拮抗剂；③谷氨酸NMDA-R的非竞争性拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂；④促 进梗死后细胞能量代谢的恢复，并提高线粒体的Ca2+缓冲能力。
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Mg2+降低血小板粘附，其机制是参与血小板膜Mg2+-ATP酶、Mg2+-Na+ -K+-ATP酶的活性，降低血浆中钙离子浓度；抑制血小板致密管道系统钙的移动。防止诱 导剂对血小板的激活作用；竞争性阻滞膜钙通道，防止钙内流；减少血小板聚集诱导剂的产 生。此外，镁参与EAAs的代谢，减少EAAs的蓄积。在急性脑梗死早期大量单胺递质释放，其 重吸收需Mg2+-ATP酶激活等位“胺原”酶，可增加其囊泡摄取，减轻脑损伤。Turgut 等[7]研究表明，NMDA-R非竞争性拮抗剂可明显减少脑缺血再灌注后的扩散性抑制 波(SD)及梗死体积，并有减轻脑水肿和改善神经功能的作用。
Mg2+是NMDA-R的非竞争性拮抗剂，强烈的抑制NMDA-R活性。在脑缺血时，NMDA-R失去 了Mg2+的抑制作用，从而活性相对增加，因此升高外周血Mg2+浓度可以抑制NM DA-R的活性，改善脑水肿。另一项研究表明，脑外伤后应用Mg2+能减轻脑水肿[ 8]。一方面由于其在细胞代谢和功能中起调节作用，另一方面由于其能阻断NMDA-R相关C a2+内流，从而保护神经元免受EAAs的毒害作用，因此减轻了细胞毒性脑水肿。此外 ，高血镁可使细胞内游离镁的浓度升高，阻塞NMDA-R的细胞膜内端，显著减少细胞膜上的内 向电流，轻度增加外向电流，引起细胞膜超极化，防止神经细胞在脑缺血时的去极化。从而 ，稳定了细胞膜，维持了Na+-K+-ATP酶的活性。还有一种可能是镁占据了NMDA通道，阻 止了Ca2+的细胞内流，这将减少自由基、脂质过氧化的产生。
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总之，Mg2+的保护作用主要在于保持了细胞膜的稳定。除此之外，细胞内大部分ATP 是与Mg2+结合的复合物，这些复合物调节着钙的运输并影响血管的舒缩，Mg2+ 还与细胞内的能量代谢有直接联系，大部分糖酵解与利用ATP的酶都需要Mg2+去激活 。目前防治脑缺血-再灌注损伤药物中，许多因不能通过血脑屏障(BBB)而限制了其临床应 用，MgSO4则可通过静脉给药顺利通过BBB。
通过多个环节抑制EAAs释放或减轻EAAs毒性可能有效地减轻脑缺血损伤，保护脑组织。80年 代后期以来，尽管EAAs-R拮抗剂的研究发展很快，但都因其潜在的神经、精神及认知方面的 不良反应较大，使其进入临床应用步履维艰[9]。Mg2+在近年来因其较多的 优 点而日益受到重视。随着对EAAs毒性与脑缺血研究的深入，预计不远的将来必将产生特效的 预防和治疗措施，对临床治疗脑血管病将有重要价值。
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3 缺血半影区与细胞凋亡
缺血半影区(IP)概念由Abtrup于1977年最早提出，Baron等[10]用PET间接证明，在 卒中发生后18～24小时，最终发生梗死的区域内仍有存活的组织，这些组织血流量小于22 m l/100 g/min，氧摄取分数很高，脑氧代谢率在不可逆性损伤域值以上。Fisher[11] 将进展性卒中与IP概念相联系，提出许多缺血性卒中患者在发作超过12～24小时后，其神经 功能进行性缺损与IP进行性退化，即从有功能的IP到无功能的IP状态直至最终的不可逆性损 伤有关。Furlan等[12]尝试将CT与PET等技术结合，提出缺血性卒中早期的恢复取 决于IP组织的生存。中枢神经系统缺血缺氧后神经元凋亡的假说对直接阻断缺血凋亡的治疗 方案赋予了两个特别引人注意的特征：增加抗兴奋性治疗和延长“时间窗”，前者强调NMDA -R拮抗剂的应用，后者正是调亡假说的治疗意义[13]。那么，应用NMDA-R拮抗剂能 否抑制凋亡的发生呢?在局部脑缺血的研究中，环已酰胺与NMDA-R拮抗剂合用，其保护作用 效果显著。但单独应用NMDA-R拮抗剂的保护作用是否与抑制凋亡有关，尚有待研究。
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最近，提出了一些有关EAAs的学说，如：不同脑区中的腺苷A2δ受体起兴奋性作用，可促进 谷氨酸的释放[14]；多胺对缺血神经元EAAs的释放有触发作用；单唾液酸神经节苷 脂对缺血时EAAs释放有阻遏作用。但Mg2+的作用正在渐渐受到重视，它作为NMDA-R的 非 竞争性拮抗剂，具有副作用少，价格低及效果显著等优点，必将作为脑缺血-再灌注的治疗 药物。而它究意能否通过阻止损伤级联反应来抑制凋亡的发生，尚需要大量的实验与临床指 标去证实。在未来的治疗中，Mg2+不但可以应用于脑血管病，也可以实验性地应用于 老年痴呆及心血管病的治疗中。
[参考文献]
[1]Arvin B,Neville LF,Barone FC,et al.The role of inflammation and cyt okines in brain injury.Neurosci Biobehav Rev,1996,20(3):445-452.
, 百拇医药
[2]Soriano SG,Lipton SA,Wang YF,et al.Intercellular adhesion molecule-1 -defici ent mice and less susceptible to cerebral ischemia-referfusion injury.Ann Neurol ,1996,39(5):618-624.
[3]Zhang J,Benveniste H,Klitzman B,et al.Nitric oxide synthase inhibiti on and extracellular glutamate concentration after cerebral ischemia/reperfusion.Stroke ,1995,26(2):298-304.
[4]Zablocka B,Lukasiuk K,Lazarewicz JW,et al.Modulation of ischemic sig nal by antagonists of NMDA,nitric oxide synthase,and platelet-activaing factor in gerbi l hippocampus.J Neurosci Res,1995,40(2):233-240.
, http://www.100md.com
[5]Muir KW,Lees KR.A randomized,double-blind,placebo-controlled pilot t rial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke.Stroke,1995,26(7):1183-1188.
[6]Muir KW,Lees KR.Dose optimization of intravenous magnesium sulfate a fter acute stroke.Stroke,1998,29(5):918-923.
[7]Tatlisumak,T,Takano K,Meiler MR,et al.A glycine site antagonist ZD93 79,reduc es number of spreading deprssions and infarct size in rats with permanent middle cerebral artery occlusion.Stroke.1998,29(1):190-195.
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[8]Feldman Z,Gurevitch B,5ザ烙τ肗MDA-R拮抗剂的保护作用是否与抑制凋亡有关，尚有待研究。
最近，提出了一些有关EAAs的学说，如：不同脑区中的腺苷A2δ受体起兴奋性作用，可促进 谷氨酸的释放[14]；多胺对缺血神经元EAAs的释放有触发作用；单唾液酸神经节苷 脂对缺血时EAAs释放有阻遏作用。但Mg2+的作用正在渐渐受到重视，它作为NMDA-R的 非 竞争性拮抗剂，具有副作用少，价格低及效果显著等优点，必将作为脑缺血-再灌注的治疗 药物。而它究意能否通过阻止损伤级联反应来抑制凋亡的发生，尚需要大量的实验与临床指 标去证实。在未来的治疗中，Mg2+不但可以应用于脑血管病，也可以实验性地应用于 老年痴呆及心血管病的治疗中。
[参考文献]
[1]Arvin B,Neville LF,Barone FC,et al.The role of inflammation and cyt okines in brain injury.Neurosci Biobehav Rev,1996,20(3):445-452.
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[4]Zablocka B,Lukasiuk K,Lazarewicz JW,et al.Modulation of ischemic sig nal by antagonists of NMDA,nitric oxide synthase,and platelet-activaing factor in gerbi l hippocampus.J Neurosci Res,1995,40(2):233-240.
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[5]Muir KW,Lees KR.A randomized,double-blind,placebo-controlled pilot t 蟛睢O纸铱剖罩蔚木凡緾T或MRI确诊的30 例脑干出血报告如下。
1 临床资料
1.1一般资料 本组30例均为住院病人，男18例，女12例，年龄17～78岁，平均年龄58.8 岁。有明确高血压病史22例，合并糖尿病史5例，有脑梗死病史11例。活动中卒中发病28例 ，安静状态下卒中发病2例。
1.2 临床表现 头晕头痛24例，恶心呕吐16例，不同程度意识障碍22例，视物模糊及复视 6例，呛咳吞咽困难16例，构音障碍10例，针尖样瞳孔6例，水平眼震10例，Homer氏征7例， 动眼神经核性麻痹8例，周围性面瘫12例，动眼神经交叉瘫5例，面神经交叉瘫8例，去脑强 直抽搐12例。在发病过程中有发热、肺感染12例，上消化道出血9例。
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1.3影像学所见 本组30例病人在发病3天内行头部CT或MRI检查。血肿位于中脑5例 ，桥脑上段13例，桥脑中下段10例，延髓2例，出血量0.4～12.4 ml，平均5.1 ml，其中 6例破入第四脑室，5例合并脑梗死。
2 结果
本组脑干出血均采用内科治疗。应用甘露醇、速尿、β-t叶皂甙钠脱水降颅压，小剂量止血 芳酸控制活动性出血，保持呼吸道通畅，纠正水电解质紊乱，同时给予支持及神经营养治疗 。结果死亡14例，分别于发病后3小时～73天死亡，占本组病人46.6%，16例病人存活，其 中治愈4例，遗留肢体功能障碍12例，平均住院天数36天。
3 讨论
脑干病变临床表现复杂，诊断比较困难。本组病人卒中发病占100%，有脑梗死病史占36.6% ，与文献报道脑干出血的主要病因是高血压及动脉硬化相符合[1]。过去认为桥脑 出血意识障碍出现早，出血易波及双侧脑干，出现四肢弛缓性瘫或去脑强直，1/3病人由于 脑干内交感神经受损而出现针尖样瞳孔，为桥脑出血特征诊断[2]。因此，单纯依 靠临床症状及体征，许多轻型、不典型脑干出血易被漏诊误诊，故以往文献统计报告脑干出 血死亡率高达79.6%[3]。随着诊断技术的进展，小灶性脑干出血得到了及时诊断 。本组30例中，临床表现典型13例，均有意识障碍，上消化道出血8例，去脑强直抽搐10例 ，针尖样瞳孔6例。头部CT或MRI证实血肿位于中脑4例，出血量2.1～8.0 ml；血肿位于桥 脑上段7例，出血量4.5～8.3 ml；血肿位于桥脑下段2例，出血量分别为8～10.2 ml。这 13例病人在发病后3小时内死亡1例，6～72小时内死亡7例，均为脑干出血合并枕大孔疝形成 ，另3例分别于发病后16、21、73天死亡，均合并肺感染、水电解质紊乱，意识障碍逐渐加 重，最终死亡原因为脑干损伤，中枢性呼吸循环衰竭。另1例病人经MRI检查为延髓出血，此 例病人出血量6.2 ml，因直接破坏呼吸循环中枢而死亡。上述14例死亡病人中有5例合并脑 梗死。16例存活病人头部CT、MRI证实血肿局限于桥脑下段8例，桥脑上段6例，中脑1例，延 髓1例，血肿量均在5 ml以下。
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综上所述，根据头部CT、MRI所见，结合临床症状判定脑出血预后。出血量在5ml以上，病变 部位位于桥脑上段及中脑的脑干出血预后差，死亡率高。脑干出血同时合并大脑半球其它部 位脑血 管病变的，病灶越多，预后越差。在治疗中积极预防合并症的发生是降低晚期死亡率，提高 好转率的关键。
[参考文献]
[1]郝延磊.脑干出血15例临床分析.中风与神经疾病杂志，1991，3：156.
[2]陈公白.神经系统疾病与临床.上海科技出版社，1989.252.
[3]Nakajimak.Clinical pathological study of pontine hemorrhage. Stroke, 1988,14:485.
[收稿：1999-10-28，修回：2000-04-13], 百拇医药