维生素D受体作用的分子基础
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国外医学内分泌学分册 2000年1月第20卷第1期
维生素D受体作用的分子基础
王华(综述) 黎海芪(审校)
重庆医科大学儿童医院，重庆 400014
摘 要 维生素D受体(VDR)是由6个功能区组成，每个功能区分工不同但又相互协调。配体结合区介导与1，25(OH)2D3结合并与视黄酸X受体形成异二聚体，DNA结合区则通过两个锌指结构选择性地识别靶基因上DR3型维生素D反应元件(VDRE)并由此改变局部DNA的构象，在其他协同转录激活/抑制因子和AF-1、AF-2两个亚区的共同参与下激活转录过程，进行基因表达。在这一过程中，磷酸化对VDR转录活性的意义目前仍不清楚。VDR的异常与多种疾病有关。
关键词：受体，维生素D 1，25(OH)2D3 基因调控
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维生素D受体(VDR)是介导1，25(OH)2、D3发挥生物效应的核内生物大分子，为类固醇激素/甲状腺激素受体超家族的成员。1，25(OH)2D3激素信号分子在靶细胞与VDR结合形成激素-受体复合物，该复合物作用于靶基因的特定DNA序列，从而对结构基因的表达产生调节作用。因此，VDR在本质上是一种配体依赖的核转录因子。它在维持机体钙、磷代谢，调节细胞增殖、分化等方面起重要作用，已成为近年骨和内发泌学领域研究的焦点。
由于人和动物VDR cDNA原成功克隆以及分子生物学技术的应用，现已阐明了VDR的分子结构，并对结构与功能的关系、VDR介导的转录激活及机制、VDR的磷酸化与转录活性以及VDR异常与某些疾病的关系方面有了较深入的认识。
1 VDR的结构与功能
1987年，鸡VDR cDNA首先被成功克隆。随后不同学者又分别从大鼠λgtll表达文库和人小肠T47D细胞cDNA文库中相继克隆出大鼠和人的VDR cDNA。人、大鼠和鸡和VDR分别由427、423和448个氨基酸残基组成，分子量48 ku(人)-60 ku(鸡)。与哺乳动物不同，鸡VDR以两形式等量存在，即VDRA、VDRB。以往认为58 ku的VDRB是60 ku的VDRA蛋白水解后的产物，但现已证实两者均同一 mRNA翻译产生，只是翻译的起始位点不同，且两者具有相同的DNA结合能力[1]。
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尽管不同种属的VDR分子量存在较大差异，但它们的结构及氨基酸组成极其相似。从氨基端到羧基端一般可分为A、B、C、D、E、F6个功能区，每个功能区分工不同但又相互协作(图1)
氨基端──A/B─┼─C─┼ D┼── E ──┼ F-羧基端
转录调节区 DNA结合区 激素结合区
图1: 维生素D受体结构示意图
1.1 A/B区[2]：为不依赖配体的细胞、组织特异性的转录激活自调节功能区AF-1。人VDR A/B约由24个氨基酸残基组成，含有A/B区而缺乏羧基端AF-2A区的VDR仅有野生型VDR转录活性的1%～5%。这提示A/B区是一个很弱的自主调节功能区。
1.2 C区[3,4]：为DNA结合区(DBD)，主要参与DNA顺序识别，也部分参与二聚体界面的形成。该区域高度保守，人、大鼠与鸡之间VDR DBD的同源性为98.5%。DBD由8个保守的半胱氨酸组成两个锌指结构，每个锌指形成一个α-螺旋，两个α-螺旋相互垂直构成DBD的核心。当识别螺旋与DAN大沟接触时识别特定的DNA顺序。VDR DBD的确切氨基酸数目尚不十分清楚，一般认为前66个氨基酸为DBD的核心。
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介导VDR DBD与视黄酸X受体(RXR)形成异二聚体的关键氨基酸是位于VDR上第14位的天门冬氨酸(Asn14)。同时，VDR Asn14还是介导VDR DBD选择性识别靶基因上直接重复3型反应元件DR3的关键。
1.3 E区：该区相对较大，功能也较多[4,5]。参与(1)结合配体，因而被称为配体结合功能区(LBD)。(2)与RXR形成二聚体。(3)形成配体依赖转录激活/抑制功能区AF-2，并与AF-1协同作用。此外，E区对DNA识别也有协同作用。
野生型VDR与配体1，25(OH)2D3具有极高的亲和力(kd=10-10M)。早期的研究表明去掉VDR氨基末端的116个氨基酸并不影响它与配体的结合，如果去掉160个氨基酸则失去与配体的亲和力。相反，从羧基末端去掉20个氨基酸就会导致与配体和亲和力急剧下降。因此，估计VDR LBD约由300个氨基酸残基构成。Jin[6]最近的研究将这一范围缩小，他发现VDR LBD上232～382之间的氨基酸在介导配体结合上起关键作用。Nakajima等[5]用定位突变技术进一步证实，人VDR LBD上288和337位的半胱氨酸对配体的高亲和力结合及生理剂量下配体对转录的刺激十分重要，而与RXR二聚体形成无关。应用X-线晶体图像技术对VDR三维空间结构的研究发现，他们的LBD区由12个α-螺旋组成，反向平行的α-螺旋形成三夹层球拓扑结构。当配体1，25(OH)2D3与VDR结合时,其A环直接伸向球形拓扑结构的内部,而其灵活的侧链则作用于第12α-螺旋[7]。
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除结合配体外，VDR LBD还介导与RXR形成异二聚体。RXR能与多种核受体形成异二聚体并参与核受体的信息传导路径，是核受体的公用辅助蛋白。VDR上244-263之间的氨基酸残基以及位于LBD区的第四(leu325-Leu332)和第九(Lys382-Arg402)7氨基酸重复顺序是形成二聚体的关键[8]。VDR-RXR二聚体的形成能增强受体与靶基因上反应元件的结合力，因而E区对DNA识别也有协同作用。
LBD的羧基末端还有一个配体依赖的亚区，称之为AF-2(activation function-2 domain)。与位于A/B区的AF-1不同，AF-2在激素受体超家族各个成员之间有较高的同源性。截掉人VDR LBD羧基末端25个氨基酸后，得到的VDR仍具有形成异二聚体和结合配体的能力，但却丧失了转录活性。这一结果提示人VDR LBD403-427之间的氨基酸参与了转录激活，而AF-2就位于这一区域，该区域的两个高度保守的氨基酸Leu417、Glu420是介导配体刺激的转录激活的关键点并决定着AF-2的功能。当激素与受体结合后，AF-2为VDR与协同激活因子/协同抑制因子的相互作用提供界面，AF-2上的这些氨基酸就作为这些因子的结合点(dockingsite)[9]。
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1.4 D区和F区：该两个区域的功能不详。D区可能是一个铰链区，并可能与核定位有关[4]。
VDR的基因结构较为复杂，Miyamoto等[10]最近成功地分离和筛选出了含有完整人VDR基因的阳性柯斯质粒和A噬菌体重组克隆，并证实人VDR基因位于第12号染色体上由11个外显子和数个内含子组成，长约75kb.5’端非编码区包括外显子1A、1B、1C，另外8个外显子(外显子2～9)编码VDR分子的结构部分。引物延伸和S1核酸酶图谱分析显示有多个转录起始位点，外显子1B和1C不同剪接可产生3种不同的mRNA。在外显子1C的3’端有一内含子片段，该片段与视黄酸诱导的VDR的产生有关。
2 VDR介导的转录激活及机制
VDR介导的转录激活是通过它与靶基因上的DNA特异性核苷酸序列，即维生素D反应无件(VDRE)相互作用来实现的。VDRE一般存在于靶基因的启动子区或调控顺序部位。经典的VDRE以6个碱基GGGTGA构成的同感半位点为核心，形成以3个核苷酸为间隔的不完全直接重复，即直接重复3型反应元件DR3或者形成以9个核苷酸为间隔的反转回文结构[9]。迄今已发现多种不同的VDRE，其核苷酸顺序微小的变化就会影响VDR的结合，从而改变靶基因对1，25(OH)2D3的反应。大多数情况下，VDR以VDR-RXR异二聚体复合物的形式与VDRE结合，VDR结合于VDRE3’端的半位点，RXR结合于5’端的半位点[9]。当VDR-RXR与VDRE结合后，部分靶基因VDRE处的DNA出现从水平位置向上弯曲约55度[11]，这一构象改变的确切生理意义尚不清楚。但Towers等[12]认为这种构象改变本身能对VDR的功能产生影响，并可能是导致VDR对某些靶基因产生转录抑制而不转录激活重要原因之一。迄今已发现对VDR表现为转录抑制的基因有：编码甲状旁腺激素、α1型胶原、心房利钠素、白细胞介素(IL-2)、骨延蛋白等的基因，以及中性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子基因等。
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在VDR-RXR与VDRE结合以后，VDR是如何改变RNA聚合酶Ⅱ起始转录的机制尚不完全清楚，但可以肯定的是在受体与转录前起始复合物之间存在蛋白质-蛋白质的相互作用。由于醇母双杂交体系和谷胱甘肽S转录酶蛋白结合分析技术等分子生物学技术的应用，现已证明VDR与转录因子TFIIB之间存在高度特异的直接联接[4]。TFIIB的羧基端与VDR的配体结合区联接，并作为VDR与转录前起始复合物之间相互联系的枢钮。这样，VDR与TFIIB的结合就导致其他基础转录因子聚集到前起始复合物中来或者通过改变转录前起始复合物的构象而影响靶基因的转录速率。
除TFIIB以外，目前还发现有其他的协同转录激活/抑制因子，如NcoA-62、mSug、SRC-1等[4,5]与VDR的配体结合区，尤其是AF-2亚区存在蛋白质-蛋白质相互作用，并以配体依赖的方式最终改变靶基因的转录水平。
3 VDR的磷酸化与转录活性
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磷酸化与去磷酸化是许多转录因子活性调节方式之一，核受体的磷酸化对其与DNA结合、配体结合、二聚体形成、核定位及转录激活等功能均有明显的影响。研究表明，磷酸化主要发生在核受体LBD区的丝氨酸残基上[16]。
Desai等[17]用蛋白激酶C的抑制剂staurosporine(ST)和丝-苏氨酸磷酸酶的抑制剂 okadaic酸(OA)来扰乱VDR的磷酸化路径，以了解VDR磷酸化对其转录活性的影响。结果发现ST和OA均阻止由VDRE介导的VDR转录活性，但两者的机制不同。ST的阻止效应与VDR的水平及VDR-RXR与VDRE的结合无关，OA则抑制VDR-RXR与VDRE的结合，而且OA还影响VDR转录后的去磷酸化过程。Jurutka[16]等发现，人VDR208位的丝氨酸被酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化后引起VDR转录活性的增加，而51位的丝氨酸被蛋白激酶C磷酸化后则导致VDR与VDRE相互作用的减低，这些效应均与VDR的DNA结合无关。因此，目前认为VDR的磷酸化不是VDR发挥其功能所必须的步骤。由于这些实验是在不同的细胞系进行，实验中无法控制VDR磷酸化的程度，磷酸化和非磷酸化的VDR产生的效应不能完全区分开来。因而对结果的解释有待完善。磷酸化对VDR转录活性的意义目前仍难以确定。
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4 VDR与骨代谢性疾病
VDR的异常在临床上可导致多种骨代谢疾病，最为典型的是维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型(VDDRⅡ)。该病为隐性遗传性疾病，表现为佝偻病典型的临床特征伴有明显的1，25(OH)2D3水平升高。对VDDRⅡ的分子遗传学研究证明，由于VDR基因不同位点的点突变导致了VDR的异常表达或不表达。迄今已发现多种不同的点突变，如编码锌指的第2、3外显子和编码配体结合区的外显子突变，从而改变VDR与配体或DNA结合能力而产生靶组织对维生素D的抵抗。现已研制出敲除VDR基因的动物模型，这为进一步探索此病的突变机制和治疗带来了曙光[18]。
近年的研究还表明，VDR基因多态性与骨质疏松症、骨关节炎及前列腺癌等疾病的发生有关[19,20]。在高加索人群中BB基因型者其骨密度明显低于bb型，且绝经后骨量的丢失高于其他基因型。T基因型还与骨关节炎的发生有关。VDR基因多态性是通过何种途径来影响VDR功能的，目前还不清楚。以往人们认为VDR基因多态性可能影响VDR mRNA的表达与稳定性，造成其受体蛋白在数目或活力上的轻微差异，但最近的研究证明[19]，VDR基因的多态性并不影响VDR的功能及VDR mRNA的稳定性。因此推测，在VDR基因的附近存在一个未知基因，此基因可能通过与VDR等位基因相连锁而影响骨代谢的一系列过程 。
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作者简介：王华(1963-)，男，重庆人，在读博士。
参考文献
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摘 要 维生素D受体(VDR)是由6个功能区组成，每个功能区分工不同但又相互协调。配体结合区介导与1，25(OH)2D3结合并与视黄酸X受体形成异二聚体，DNA结合区则通过两个锌指结构选择性地识别靶基因上DR3型维生素D反应元件(VDRE)并由此改变局部DNA的构象，在其他协同转录激活/抑制因子和AF-1、AF-2两个亚区的共同参与下激活转录过程，进行基因表达。在这一过程中，磷酸化对VDR转录活性的意义目前仍不清楚。VDR的异常与多种疾病有关。
关键词：受体，维生素D 1，25(OH)2D3 基因调控
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维生素D受体(VDR)是介导1，25(OH)2、D3发挥生物效应的核内生物大分子，为类固醇激素/甲状腺激素受体超家族的成员。1，25(OH)2D3激素信号分子在靶细胞与VDR结合形成激素-受体复合物，该复合物作用于靶基因的特定DNA序列，从而对结构基因的表达产生调节作用。因此，VDR在本质上是一种配体依赖的核转录因子。它在维持机体钙、磷代谢，调节细胞增殖、分化等方面起重要作用，已成为近年骨和内发泌学领域研究的焦点。
由于人和动物VDR cDNA原成功克隆以及分子生物学技术的应用，现已阐明了VDR的分子结构，并对结构与功能的关系、VDR介导的转录激活及机制、VDR的磷酸化与转录活性以及VDR异常与某些疾病的关系方面有了较深入的认识。
1 VDR的结构与功能
1987年，鸡VDR cDNA首先被成功克隆。随后不同学者又分别从大鼠λgtll表达文库和人小肠T47D细胞cDNA文库中相继克隆出大鼠和人的VDR cDNA。人、大鼠和鸡和VDR分别由427、423和448个氨基酸残基组成，分子量48 ku(人)-60 ku(鸡)。与哺乳动物不同，鸡VDR以两形式等量存在，即VDRA、VDRB。以往认为58 ku的VDRB是60 ku的VDRA蛋白水解后的产物，但现已证实两者均同一 mRNA翻译产生，只是翻译的起始位点不同，且两者具有相同的DNA结合能力[1]。
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尽管不同种属的VDR分子量存在较大差异，但它们的结构及氨基酸组成极其相似。从氨基端到羧基端一般可分为A、B、C、D、E、F6个功能区，每个功能区分工不同但又相互协作(图1)
氨基端──A/B─┼─C─┼ D┼── E ──┼ F-羧基端
转录调节区 DNA结合区 激素结合区
图1: 维生素D受体结构示意图
1.1 A/B区[2]：为不依赖配体的细胞、组织特异性的转录激活自调节功能区AF-1。人VDR A/B约由24个氨基酸残基组成，含有A/B区而缺乏羧基端AF-2A区的VDR仅有野生型VDR转录活性的1%～5%。这提示A/B区是一个很弱的自主调节功能区。
1.2 C区[3,4]：为DNA结合区(DBD)，主要参与DNA顺序识别，也部分参与二聚体界面的形成。该区域高度保守，人、大鼠与鸡之间VDR DBD的同源性为98.5%。DBD由8个保守的半胱氨酸组成两个锌指结构，每个锌指形成一个α-螺旋，两个α-螺旋相互垂直构成DBD的核心。当识别螺旋与DAN大沟接触时识别特定的DNA顺序。VDR DBD的确切氨基酸数目尚不十分清楚，一般认为前66个氨基酸为DBD的核心。
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介导VDR DBD与视黄酸X受体(RXR)形成异二聚体的关键氨基酸是位于VDR上第14位的天门冬氨酸(Asn14)。同时，VDR Asn14还是介导VDR DBD选择性识别靶基因上直接重复3型反应元件DR3的关键。
1.3 E区：该区相对较大，功能也较多[4,5]。参与(1)结合配体，因而被称为配体结合功能区(LBD)。(2)与RXR形成二聚体。(3)形成配体依赖转录激活/抑制功能区AF-2，并与AF-1协同作用。此外，E区对DNA识别也有协同作用。
野生型VDR与配体1，25(OH)2D3具有极高的亲和力(kd=10-10M)。早期的研究表明去掉VDR氨基末端的116个氨基酸并不影响它与配体的结合，如果去掉160个氨基酸则失去与配体的亲和力。相反，从羧基末端去掉20个氨基酸就会导致与配体和亲和力急剧下降。因此，估计VDR LBD约由300个氨基酸残基构成。Jin[6]最近的研究将这一范围缩小，他发现VDR LBD上232～382之间的氨基酸在介导配体结合上起关键作用。Nakajima等[5]用定位突变技术进一步证实，人VDR LBD上288和337位的半胱氨酸对配体的高亲和力结合及生理剂量下配体对转录的刺激十分重要，而与RXR二聚体形成无关。应用X-线晶体图像技术对VDR三维空间结构的研究发现，他们的LBD区由12个α-螺旋组成，反向平行的α-螺旋形成三夹层球拓扑结构。当配体1，25(OH)2D3与VDR结合时,其A环直接伸向球形拓扑结构的内部,而其灵活的侧链则作用于第12α-螺旋[7]。
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除结合配体外，VDR LBD还介导与RXR形成异二聚体。RXR能与多种核受体形成异二聚体并参与核受体的信息传导路径，是核受体的公用辅助蛋白。VDR上244-263之间的氨基酸残基以及位于LBD区的第四(leu325-Leu332)和第九(Lys382-Arg402)7氨基酸重复顺序是形成二聚体的关键[8]。VDR-RXR二聚体的形成能增强受体与靶基因上反应元件的结合力，因而E区对DNA识别也有协同作用。
LBD的羧基末端还有一个配体依赖的亚区，称之为AF-2(activation function-2 domain)。与位于A/B区的AF-1不同，AF-2在激素受体超家族各个成员之间有较高的同源性。截掉人VDR LBD羧基末端25个氨基酸后，得到的VDR仍具有形成异二聚体和结合配体的能力，但却丧失了转录活性。这一结果提示人VDR LBD403-427之间的氨基酸参与了转录激活，而AF-2就位于这一区域，该区域的两个高度保守的氨基酸Leu417、Glu420是介导配体刺激的转录激活的关键点并决定着AF-2的功能。当激素与受体结合后，AF-2为VDR与协同激活因子/协同抑制因子的相互作用提供界面，AF-2上的这些氨基酸就作为这些因子的结合点(dockingsite)[9]。
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1.4 D区和F区：该两个区域的功能不详。D区可能是一个铰链区，并可能与核定位有关[4]。
VDR的基因结构较为复杂，Miyamoto等[10]最近成功地分离和筛选出了含有完整人VDR基因的阳性柯斯质粒和A噬菌体重组克隆，并证实人VDR基因位于第12号染色体上由11个外显子和数个内含子组成，长约75kb.5’端非编码区包括外显子1A、1B、1C，另外8个外显子(外显子2～9)编码VDR分子的结构部分。引物延伸和S1核酸酶图谱分析显示有多个转录起始位点，外显子1B和1C不同剪接可产生3种不同的mRNA。在外显子1C的3’端有一内含子片段，该片段与视黄酸诱导的VDR的产生有关。
2 VDR介导的转录激活及机制
VDR介导的转录激活是通过它与靶基因上的DNA特异性核苷酸序列，即维生素D反应无件(VDRE)相互作用来实现的。VDRE一般存在于靶基因的启动子区或调控顺序部位。经典的VDRE以6个碱基GGGTGA构成的同感半位点为核心，形成以3个核苷酸为间隔的不完全直接重复，即直接重复3型反应元件DR3或者形成以9个核苷酸为间隔的反转回文结构[9]。迄今已发现多种不同的VDRE，其核苷酸顺序微小的变化就会影响VDR的结合，从而改变靶基因对1，25(OH)2D3的反应。大多数情况下，VDR以VDR-RXR异二聚体复合物的形式与VDRE结合，VDR结合于VDRE3’端的半位点，RXR结合于5’端的半位点[9]。当VDR-RXR与VDRE结合后，部分靶基因VDRE处的DNA出现从水平位置向上弯曲约55度[11]，这一构象改变的确切生理意义尚不清楚。但Towers等[12]认为这种构象改变本身能对VDR的功能产生影响，并可能是导致VDR对某些靶基因产生转录抑制而不转录激活重要原因之一。迄今已发现对VDR表现为转录抑制的基因有：编码甲状旁腺激素、α1型胶原、心房利钠素、白细胞介素(IL-2)、骨延蛋白等的基因，以及中性粒细胞巨噬细胞集落刺激因子基因等。
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在VDR-RXR与VDRE结合以后，VDR是如何改变RNA聚合酶Ⅱ起始转录的机制尚不完全清楚，但可以肯定的是在受体与转录前起始复合物之间存在蛋白质-蛋白质的相互作用。由于醇母双杂交体系和谷胱甘肽S转录酶蛋白结合分析技术等分子生物学技术的应用，现已证明VDR与转录因子TFIIB之间存在高度特异的直接联接[4]。TFIIB的羧基端与VDR的配体结合区联接，并作为VDR与转录前起始复合物之间相互联系的枢钮。这样，VDR与TFIIB的结合就导致其他基础转录因子聚集到前起始复合物中来或者通过改变转录前起始复合物的构象而影响靶基因的转录速率。
除TFIIB以外，目前还发现有其他的协同转录激活/抑制因子，如NcoA-62、mSug、SRC-1等[4,5]与VDR的配体结合区，尤其是AF-2亚区存在蛋白质-蛋白质相互作用，并以配体依赖的方式最终改变靶基因的转录水平。
3 VDR的磷酸化与转录活性
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磷酸化与去磷酸化是许多转录因子活性调节方式之一，核受体的磷酸化对其与DNA结合、配体结合、二聚体形成、核定位及转录激活等功能均有明显的影响。研究表明，磷酸化主要发生在核受体LBD区的丝氨酸残基上[16]。
Desai等[17]用蛋白激酶C的抑制剂staurosporine(ST)和丝-苏氨酸磷酸酶的抑制剂 okadaic酸(OA)来扰乱VDR的磷酸化路径，以了解VDR磷酸化对其转录活性的影响。结果发现ST和OA均阻止由VDRE介导的VDR转录活性，但两者的机制不同。ST的阻止效应与VDR的水平及VDR-RXR与VDRE的结合无关，OA则抑制VDR-RXR与VDRE的结合，而且OA还影响VDR转录后的去磷酸化过程。Jurutka[16]等发现，人VDR208位的丝氨酸被酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化后引起VDR转录活性的增加，而51位的丝氨酸被蛋白激酶C磷酸化后则导致VDR与VDRE相互作用的减低，这些效应均与VDR的DNA结合无关。因此，目前认为VDR的磷酸化不是VDR发挥其功能所必须的步骤。由于这些实验是在不同的细胞系进行，实验中无法控制VDR磷酸化的程度，磷酸化和非磷酸化的VDR产生的效应不能完全区分开来。因而对结果的解释有待完善。磷酸化对VDR转录活性的意义目前仍难以确定。
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4 VDR与骨代谢性疾病
VDR的异常在临床上可导致多种骨代谢疾病，最为典型的是维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型(VDDRⅡ)。该病为隐性遗传性疾病，表现为佝偻病典型的临床特征伴有明显的1，25(OH)2D3水平升高。对VDDRⅡ的分子遗传学研究证明，由于VDR基因不同位点的点突变导致了VDR的异常表达或不表达。迄今已发现多种不同的点突变，如编码锌指的第2、3外显子和编码配体结合区的外显子突变，从而改变VDR与配体或DNA结合能力而产生靶组织对维生素D的抵抗。现已研制出敲除VDR基因的动物模型，这为进一步探索此病的突变机制和治疗带来了曙光[18]。
近年的研究还表明，VDR基因多态性与骨质疏松症、骨关节炎及前列腺癌等疾病的发生有关[19,20]。在高加索人群中BB基因型者其骨密度明显低于bb型，且绝经后骨量的丢失高于其他基因型。T基因型还与骨关节炎的发生有关。VDR基因多态性是通过何种途径来影响VDR功能的，目前还不清楚。以往人们认为VDR基因多态性可能影响VDR mRNA的表达与稳定性，造成其受体蛋白在数目或活力上的轻微差异，但最近的研究证明[19]，VDR基因的多态性并不影响VDR的功能及VDR mRNA的稳定性。因此推测，在VDR基因的附近存在一个未知基因，此基因可能通过与VDR等位基因相连锁而影响骨代谢的一系列过程 。
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作者简介：王华(1963-)，男，重庆人，在读博士。
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