棉酚作为安全有效和可逆男用节育药的一线新曙光--低剂量棉酚组合甾体激素用药抗生育作用
薛社普
摘 要 介绍和评述本期2篇研究论文所取得的进展。该研究针对影响棉酚 成为广泛应用的男性节育药的不可逆性不育和低血钾症毒副作用，采用一种新的用药方案， 即以低剂量棉酚(12 mg.kg-1.d-1)合并甾体激素(甲基睾丸素20 mg.kg -1.d-1和炔雌醇100 μg.kg-1.d-1)服药6周，作为起始剂量；然 后，用同上单独低剂量棉酚作为维持剂量，连服12周。结果可见服药大鼠在6周内附睾精子 被杀伤而起效不育。维持量可维持不育，未见产生不可逆性不育和血钾水平异常现象，脏器 组织正常。停药6周后全部恢复生育力。男性志愿者服低剂量棉酚(15 mg/d)后在12周达到不 育，改服维持量(10 mg/d)44周可维持不育并未出现低血钾症；停药10周后，生育力和所导 致的组蛋白-精核蛋白取代反应(HPRR)异常现象全部恢复。这些结果为组织进行低剂量棉酚 合并甾体激素的临床新用药方案的试用及其作为安全可逆男用节育药的可能性提供了前景。
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关键词：棉酚 男用节育药 低血钾 不可逆性不育
经过20世纪50多年的努力，到目前为止国际上还没有一种安全有效和可逆的理想男用节 育药提供临床实际应用。上世纪60年代，我国科学工作者从棉酚中分离出一种含二萘酚化合 物的棉酚，经过精制成为醋酸棉酚、甲酸棉酚和棉酚3种制剂，在多种动物实验和临床试用 中证明具有明确的抗精子发生作用[1，2]。随后对其抗生育作用环节、机制、体内 代谢、毒性毒理及临床效应等进行了全国性多学科中心协作，包括14个省市超过万例的广泛 和系统研究[1～5]。据8806例志愿服药者的临床试用总结，每日口服20 mg棉酚片 剂，一般75天起效达到不育指标(精子计数在400万/ml以下)，总有效率为99.89%[6～8 ]。起效后改服维持量(50 mg/周)可维持避孕效果。这些结果迅速在全球计划生育与生殖 生物学界引起了强烈反应，在WHO和美国人口委员会的推动下，美、欧、亚洲各国纷纷开展 了对棉酚研究的热潮，举行国际性棉酚学术会议和科研交流协作。从70年代末期至80年代中 期，我国首创的棉酚成为当时牵动国际男性节育科研的领头课题。各国学者的科研工作完全 证实了中国学者的实验结果。并一致认为棉酚有别于当时国际研究中具有一定毒副作用的抗 代谢类和甾体激素类节育药物，而是既能抑制精子发生和运动活性，又能在抗生育剂量下不 影响正常睾 酮水平和性功能的一种新型男用节育药[9]，是第一个经过万例临床试 用的最有希望的男性节育药，甚至誉之为男性避孕研究史上的里程碑。然而随着志愿服药者 服药时间的延长(最长服药者达6年)，体内积累量的增加，个体体质差异以及对药物代谢反 应的不同，少数服药者出现了两种严重的毒副作用--低血钾症(占8806例中的0.75%)和不 可逆性不育(9.9%)[8]。低血钾症是指因血清K+水平异常下降(4mmol/L以下)、而 出现疲乏、肌无力，甚至软瘫，其患者遍及除山东省以外的其余13个省市地区，发病机制未 明。当时既无低血钾动物模型可供研究，亦缺乏预防措施。占上风的意见认为是棉酚损伤肾 脏某些酶系导致肾性失钾的结果[8]，也有人认为与肾脏中11β-羟甾脱氢酶先天 性缺失有关[10]；另有人则从流行病学调查低血钾在我国的发生背景和根据山东省 3千多例志愿服药者无一低血钾患者，论证低血钾可能是个体体质差、营养不良、劳动过度 等综合因素所致结果而与棉酚无关[11]。不可逆性不育是指服药者停药后长期不能 恢复精子发生而停留在无精或少精水平。跟踪调查表明，服棉酚总量1.5～2 g为起效和维持 不育的必需量，半数服药超过6 g以上者的精子计数未恢复至正常水平。在2067例服药者中 ，于停药1～4.5年内有205例精液检查为无精的不可逆不育患者(占9.92%)[8] 。显然，上述两种毒副作用成为棉酚被排除作为男用节育药推广应用的主要原因[11， 12]。在1986年于武汉召开的有WHO和美国人口委员会众多专家参加的国际棉酚学术会议 上，对棉酚的上述毒副作用进行了讨论，会后我国有关部门和WHO作出中止支持将棉酚作为 男用节育药的有组织的临床试用和基础研究的决定。然而当时国内外同行对棉酚与毒副作用 的直接关系，尤其对棉酚的命运得到如此消极的对待有不同意见和看法，所以希望弄清毒副 作用发生机制和克服这些毒性而进行病因调查、病例追踪、改良剂型、拆分棉酚化学结构、 降减棉酚剂量和与甾体激素组合用药等研究仍在国内、外少数科研机构中坚持进行。美国人 口委员会支持的科研(包括基础和临床研究)从未间断过。针对棉酚上述毒副作用坚持工作的 研究，近年来终于取得了可喜的进展。本文对本期发表的曹坚、费仁仁等和王岚、叶惟三等 两篇论文所取得的结果予以补充和评述。
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为探索安全、有效和可逆的男性节育药，曹、叶两实验室均对目前在国际上已进入临床研究 阶段的我国棉酚和WHO主持的雄激素作为抗生育避孕药的可行性进行了动物实验和临床研究 。到目前为止，无论是棉酚或甾体激素类药物单独用药均存在一定的毒副作用。抗生育剂量 棉酚(20 mg/d)可能与不可逆性不育和低血钾症有关，而降低棉酚剂量单独使用虽可避免相 应毒副作用的出现，但起效期相对延长至6个月[13]。雄激素单独使用(肌注)或与 孕激素合并使用亦可达到不育目的，但会引起局部疼痛，睾丸萎缩，乳房增大，骨质代谢不 良，心血管栓塞，高密度脂蛋白下降和影响性功能等毒副作用[14，15]。曹、叶两 实验室均对低剂量棉酚和甾体激素单独或合并用药分别进行过探索性比较实验[16～20 ]。在对其利弊有一定认识的基础上设计了实验方案。王岚、叶惟三等在题为“合并应用 甾体激素与低剂量棉酚对雄性大鼠抗生育效果及其作用机制”的论文中，针对低血钾症采取 了有节育效应的低剂量棉酚(12 mg*kg-1*d-1)和针对不可逆性不育合并使用 了甲基睾丸素(20 mg*kg-1*d-1)和炔雌醇(100μg*kg-1*d-1 )作为保护精原细胞免遭棉酚损伤的措施在大鼠进行实验研究。利用激素与棉酚的不同位点 作用于生精过程，起效快而对睾丸组织无严重损伤，对脏器无毒副作用。重点突出以副睾精 子为低剂量棉酚的靶细胞，以激素作为必要的保护精原细胞的辅助手段，从而克服了上述毒 副作用的发生，取得了符合避孕药要求的安全有效的可逆的理想结果。组合用药发挥了棉酚 和激素优势互补的作用，其优点是：(1)可迅速抑制和杀伤附睾中精子的成熟和活动力，使 精子数量在6周内下降至零而立即起效，改变了一般单独棉酚低剂量对睾内生精活动杀伤轻 微而致起效过程时间过长(6个月)的缺点；(2)利用外源激素对腺垂体性腺激素的抑制作用而 使睾内生精活动后期阶段受阻，但保持早期精原细胞增殖活动不受损伤的可逆性；(3)达到 抗生育起效指标后改为单独棉酚的维持剂量(12 mg*kg-1*d-1)，可维持抗生 育效应而对睾丸无严重损伤，合笼母鼠无一怀孕；(4)停药后6周一般可完全恢复生育力，所 产仔鼠发育正常；(5)对垂体性腺轴系未见不良影响，T、LH和FSH激素水平保持在正常范围 内。以上结果表明组合用药方案设计合理，基本克服了低血钾症和不可逆性不育这两个棉酚 严重毒副作用。当然动物实验有其局限性，有待于下一阶段曹、叶两个实验室以临床为主的 合作科研验证。可喜的是曹坚实验室已在低剂量棉酚和雄激素的单独使用方面，以及男性不 育研究领域做了大量工作[16～18]，积累了丰富经验，而北京协和医院泌尿科一直 是美国人口委员会资助的棉酚临床研究的一个合作点，资料齐全。曹、叶两个实验室合作， 基础结合临床，预期将为棉酚作为男用节育药用于临床实验作出贡献。曹坚、费仁仁等在题 为“服用低剂量醋酸棉酚对正常男性精子碱性核蛋白的影响”的论文中除证明服用低剂量醋 酸棉酚(15 mg/d)的15例男性在12周达到不育，起效后改服维持量棉酚(10 mg/d)，至44周可 维持不育和不出现低血钾症外，还证明低剂量棉酚可导致组蛋白-精核蛋白取代反应(histo ne-to-protamine replacement reaction, HPRR)异常，出现组蛋白残留量(TH/TP值)过多 和精核蛋白HP2及HP3蛋白缺失的不育病例，但停药后10周这种精核蛋白缺失恢复正常。提示 HPRR和精核蛋白比例异常或缺失可以作为评价精子生育力和诊断不育患者的有效指标。上述 实验表明低剂量棉酚可对HPRR产生一定的阻断作用,是棉酚导致不育的分子作用机制之一。 但所引致的改变是可逆的，停药10周后可以恢复。以上两篇论文提示的组合用药及低剂量棉 酚方案为棉酚作为安全有效及可逆男用节育药的临床应用前景显示出新的曙光。本文抛砖引 玉，希望得到同行的关注和寄希望于有关领导的支持并组织深入研究以作出评估，使这一中 国首创的男用节育药恢复青春，发挥其应有的作用。
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薛社普：中国科学院院士
薛社普(中国医学科学院 中国协和医科 大学 基础医学研究所细胞生物室， 北京 100005)
参考文献
[1]男用节育药全国协作组.一种新的男性节育药--棉酚.中华医学杂志，1 978，(8)：455-458
[2]Xue SP. Studies on the antifertility effect of gossypol, a new contraceptive for males. In： Chang CF, Griffill D, Woolman A, eds. Recent advan ces in fertility regulation. Geneva: ATAR SA, 1980. 122-146
[3]薛社普，周增烨，吴燕婉，等.14C-醋酸棉酚在大鼠体内药物动 力学研究Ⅰ.实验生物学报，1979，12(3):179-196
, 百拇医药
[4]薛社普，周增烨，吴燕婉，等.14C-醋酸棉酚在大鼠体内药物动力 学研究Ⅱ.实验生物学报，1979，12(4):275-287
[5]薛社普，宗书东，苏树芸，等.棉酚对大鼠抗精子发生作用的细胞学， 放射自显影及超微结构的观察.中国科学，1979，9:915-928
[6]Liu GZ, Lyle KC,Cao J, et al. Trial of gossypol as a male contraceptive. In: Segal SJ, eds. Gossypol.New York: Plenum Press, 1985. 9-16
[7]Xue SP. Gossypol contraception and mechanism of action. In: Lob1 T, Hafez ES,eds. Male fertility and its regulation. Boston: Mtp Press Limit es, 1985. 155-174
, 百拇医药
[8]Qian SZ. Gossypol-hypokalemia interrelationship. Int J Andr ol, 1985, 8: 313-324
[9]Liu GZ, Segal SJ. Introduction a nd history of gossypol. In: Segal SJ, eds. Gossypol. New York: Plenum Press, 198 5. 1-7
[10]Sang GW. Inhibitory effects of gossypol on corticosteroid 11-beta-h ydroxysteroid dehydrogenase from guinea pig kidney: a possible mechanism for cau sing hypokalemia. J Steroid Biochem Mol Biol, 1991, 39:169-176
, 百拇医药
[11]Yu ZH, Chan HC, Gossypol and hypokalemia: a critical review. Advances in contraceptive delivery systems, 1994 ,10:23-33
[12]Waites GM H, Wang C, Griffin PD. Gossypol:reasons for its failure to be accepted as a safe , reversible male antifertility drug. Int J Androl,1998, 21:8-12
[13]顾芝萍，章仁安，王益鑫，等.低剂量棉酚男性避孕效果和副作用的临床观察. 生殖与避孕，1994，14(1)：13-18
[14]许 烨 ，顾芝萍，钱绍祯，等.十 一酸睾酮与棉酚合用对雄性大鼠生育力的影响.生殖与避孕，1993，13(4)：272-276
, 百拇医药
[15]钱绍祯，许 烨 ，查树伟.男性节育药近年来研究进展.中国男性学杂志，1 999，13(1)：3-7
[16]曹 坚，袁久洪，金 伟，等.庚酸睾酮用于男性抗生育的临床研究.中华医学杂 志，1996，76(5)：335-337
[17]曹 坚，刘国振.棉酚抗生育作用可逆性影响因素分析.中国医学科学院学报，1 983，5(4)：227-230
[18]曹 坚.男性生育调节的回顾与展望.中华泌尿外科杂志，1992，13(1)：73-74
[19]叶惟三，但 凌，薛社普，等.睾丸酮，雌二醇和棉酚合并用药的雄性抗生育作 用及安全性的研究.药学学报，1996，31(4)：313-316
[20]叶惟三.应用甾体激素保护睾丸功能免受化学损伤.中国医学科学院学报，1995 ，17：204, 百拇医药
摘 要 介绍和评述本期2篇研究论文所取得的进展。该研究针对影响棉酚 成为广泛应用的男性节育药的不可逆性不育和低血钾症毒副作用，采用一种新的用药方案， 即以低剂量棉酚(12 mg.kg-1.d-1)合并甾体激素(甲基睾丸素20 mg.kg -1.d-1和炔雌醇100 μg.kg-1.d-1)服药6周，作为起始剂量；然 后，用同上单独低剂量棉酚作为维持剂量，连服12周。结果可见服药大鼠在6周内附睾精子 被杀伤而起效不育。维持量可维持不育，未见产生不可逆性不育和血钾水平异常现象，脏器 组织正常。停药6周后全部恢复生育力。男性志愿者服低剂量棉酚(15 mg/d)后在12周达到不 育，改服维持量(10 mg/d)44周可维持不育并未出现低血钾症；停药10周后，生育力和所导 致的组蛋白-精核蛋白取代反应(HPRR)异常现象全部恢复。这些结果为组织进行低剂量棉酚 合并甾体激素的临床新用药方案的试用及其作为安全可逆男用节育药的可能性提供了前景。
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关键词：棉酚 男用节育药 低血钾 不可逆性不育
经过20世纪50多年的努力，到目前为止国际上还没有一种安全有效和可逆的理想男用节 育药提供临床实际应用。上世纪60年代，我国科学工作者从棉酚中分离出一种含二萘酚化合 物的棉酚，经过精制成为醋酸棉酚、甲酸棉酚和棉酚3种制剂，在多种动物实验和临床试用 中证明具有明确的抗精子发生作用[1，2]。随后对其抗生育作用环节、机制、体内 代谢、毒性毒理及临床效应等进行了全国性多学科中心协作，包括14个省市超过万例的广泛 和系统研究[1～5]。据8806例志愿服药者的临床试用总结，每日口服20 mg棉酚片 剂，一般75天起效达到不育指标(精子计数在400万/ml以下)，总有效率为99.89%[6～8 ]。起效后改服维持量(50 mg/周)可维持避孕效果。这些结果迅速在全球计划生育与生殖 生物学界引起了强烈反应，在WHO和美国人口委员会的推动下，美、欧、亚洲各国纷纷开展 了对棉酚研究的热潮，举行国际性棉酚学术会议和科研交流协作。从70年代末期至80年代中 期，我国首创的棉酚成为当时牵动国际男性节育科研的领头课题。各国学者的科研工作完全 证实了中国学者的实验结果。并一致认为棉酚有别于当时国际研究中具有一定毒副作用的抗 代谢类和甾体激素类节育药物，而是既能抑制精子发生和运动活性，又能在抗生育剂量下不 影响正常睾 酮水平和性功能的一种新型男用节育药[9]，是第一个经过万例临床试 用的最有希望的男性节育药，甚至誉之为男性避孕研究史上的里程碑。然而随着志愿服药者 服药时间的延长(最长服药者达6年)，体内积累量的增加，个体体质差异以及对药物代谢反 应的不同，少数服药者出现了两种严重的毒副作用--低血钾症(占8806例中的0.75%)和不 可逆性不育(9.9%)[8]。低血钾症是指因血清K+水平异常下降(4mmol/L以下)、而 出现疲乏、肌无力，甚至软瘫，其患者遍及除山东省以外的其余13个省市地区，发病机制未 明。当时既无低血钾动物模型可供研究，亦缺乏预防措施。占上风的意见认为是棉酚损伤肾 脏某些酶系导致肾性失钾的结果[8]，也有人认为与肾脏中11β-羟甾脱氢酶先天 性缺失有关[10]；另有人则从流行病学调查低血钾在我国的发生背景和根据山东省 3千多例志愿服药者无一低血钾患者，论证低血钾可能是个体体质差、营养不良、劳动过度 等综合因素所致结果而与棉酚无关[11]。不可逆性不育是指服药者停药后长期不能 恢复精子发生而停留在无精或少精水平。跟踪调查表明，服棉酚总量1.5～2 g为起效和维持 不育的必需量，半数服药超过6 g以上者的精子计数未恢复至正常水平。在2067例服药者中 ，于停药1～4.5年内有205例精液检查为无精的不可逆不育患者(占9.92%)[8] 。显然，上述两种毒副作用成为棉酚被排除作为男用节育药推广应用的主要原因[11， 12]。在1986年于武汉召开的有WHO和美国人口委员会众多专家参加的国际棉酚学术会议 上，对棉酚的上述毒副作用进行了讨论，会后我国有关部门和WHO作出中止支持将棉酚作为 男用节育药的有组织的临床试用和基础研究的决定。然而当时国内外同行对棉酚与毒副作用 的直接关系，尤其对棉酚的命运得到如此消极的对待有不同意见和看法，所以希望弄清毒副 作用发生机制和克服这些毒性而进行病因调查、病例追踪、改良剂型、拆分棉酚化学结构、 降减棉酚剂量和与甾体激素组合用药等研究仍在国内、外少数科研机构中坚持进行。美国人 口委员会支持的科研(包括基础和临床研究)从未间断过。针对棉酚上述毒副作用坚持工作的 研究，近年来终于取得了可喜的进展。本文对本期发表的曹坚、费仁仁等和王岚、叶惟三等 两篇论文所取得的结果予以补充和评述。
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为探索安全、有效和可逆的男性节育药，曹、叶两实验室均对目前在国际上已进入临床研究 阶段的我国棉酚和WHO主持的雄激素作为抗生育避孕药的可行性进行了动物实验和临床研究 。到目前为止，无论是棉酚或甾体激素类药物单独用药均存在一定的毒副作用。抗生育剂量 棉酚(20 mg/d)可能与不可逆性不育和低血钾症有关，而降低棉酚剂量单独使用虽可避免相 应毒副作用的出现，但起效期相对延长至6个月[13]。雄激素单独使用(肌注)或与 孕激素合并使用亦可达到不育目的，但会引起局部疼痛，睾丸萎缩，乳房增大，骨质代谢不 良，心血管栓塞，高密度脂蛋白下降和影响性功能等毒副作用[14，15]。曹、叶两 实验室均对低剂量棉酚和甾体激素单独或合并用药分别进行过探索性比较实验[16～20 ]。在对其利弊有一定认识的基础上设计了实验方案。王岚、叶惟三等在题为“合并应用 甾体激素与低剂量棉酚对雄性大鼠抗生育效果及其作用机制”的论文中，针对低血钾症采取 了有节育效应的低剂量棉酚(12 mg*kg-1*d-1)和针对不可逆性不育合并使用 了甲基睾丸素(20 mg*kg-1*d-1)和炔雌醇(100μg*kg-1*d-1 )作为保护精原细胞免遭棉酚损伤的措施在大鼠进行实验研究。利用激素与棉酚的不同位点 作用于生精过程，起效快而对睾丸组织无严重损伤，对脏器无毒副作用。重点突出以副睾精 子为低剂量棉酚的靶细胞，以激素作为必要的保护精原细胞的辅助手段，从而克服了上述毒 副作用的发生，取得了符合避孕药要求的安全有效的可逆的理想结果。组合用药发挥了棉酚 和激素优势互补的作用，其优点是：(1)可迅速抑制和杀伤附睾中精子的成熟和活动力，使 精子数量在6周内下降至零而立即起效，改变了一般单独棉酚低剂量对睾内生精活动杀伤轻 微而致起效过程时间过长(6个月)的缺点；(2)利用外源激素对腺垂体性腺激素的抑制作用而 使睾内生精活动后期阶段受阻，但保持早期精原细胞增殖活动不受损伤的可逆性；(3)达到 抗生育起效指标后改为单独棉酚的维持剂量(12 mg*kg-1*d-1)，可维持抗生 育效应而对睾丸无严重损伤，合笼母鼠无一怀孕；(4)停药后6周一般可完全恢复生育力，所 产仔鼠发育正常；(5)对垂体性腺轴系未见不良影响，T、LH和FSH激素水平保持在正常范围 内。以上结果表明组合用药方案设计合理，基本克服了低血钾症和不可逆性不育这两个棉酚 严重毒副作用。当然动物实验有其局限性，有待于下一阶段曹、叶两个实验室以临床为主的 合作科研验证。可喜的是曹坚实验室已在低剂量棉酚和雄激素的单独使用方面，以及男性不 育研究领域做了大量工作[16～18]，积累了丰富经验，而北京协和医院泌尿科一直 是美国人口委员会资助的棉酚临床研究的一个合作点，资料齐全。曹、叶两个实验室合作， 基础结合临床，预期将为棉酚作为男用节育药用于临床实验作出贡献。曹坚、费仁仁等在题 为“服用低剂量醋酸棉酚对正常男性精子碱性核蛋白的影响”的论文中除证明服用低剂量醋 酸棉酚(15 mg/d)的15例男性在12周达到不育，起效后改服维持量棉酚(10 mg/d)，至44周可 维持不育和不出现低血钾症外，还证明低剂量棉酚可导致组蛋白-精核蛋白取代反应(histo ne-to-protamine replacement reaction, HPRR)异常，出现组蛋白残留量(TH/TP值)过多 和精核蛋白HP2及HP3蛋白缺失的不育病例，但停药后10周这种精核蛋白缺失恢复正常。提示 HPRR和精核蛋白比例异常或缺失可以作为评价精子生育力和诊断不育患者的有效指标。上述 实验表明低剂量棉酚可对HPRR产生一定的阻断作用,是棉酚导致不育的分子作用机制之一。 但所引致的改变是可逆的，停药10周后可以恢复。以上两篇论文提示的组合用药及低剂量棉 酚方案为棉酚作为安全有效及可逆男用节育药的临床应用前景显示出新的曙光。本文抛砖引 玉，希望得到同行的关注和寄希望于有关领导的支持并组织深入研究以作出评估，使这一中 国首创的男用节育药恢复青春，发挥其应有的作用。
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薛社普：中国科学院院士
薛社普(中国医学科学院 中国协和医科 大学 基础医学研究所细胞生物室， 北京 100005)
参考文献
[1]男用节育药全国协作组.一种新的男性节育药--棉酚.中华医学杂志，1 978，(8)：455-458
[2]Xue SP. Studies on the antifertility effect of gossypol, a new contraceptive for males. In： Chang CF, Griffill D, Woolman A, eds. Recent advan ces in fertility regulation. Geneva: ATAR SA, 1980. 122-146
[3]薛社普，周增烨，吴燕婉，等.14C-醋酸棉酚在大鼠体内药物动 力学研究Ⅰ.实验生物学报，1979，12(3):179-196
, 百拇医药
[4]薛社普，周增烨，吴燕婉，等.14C-醋酸棉酚在大鼠体内药物动力 学研究Ⅱ.实验生物学报，1979，12(4):275-287
[5]薛社普，宗书东，苏树芸，等.棉酚对大鼠抗精子发生作用的细胞学， 放射自显影及超微结构的观察.中国科学，1979，9:915-928
[6]Liu GZ, Lyle KC,Cao J, et al. Trial of gossypol as a male contraceptive. In: Segal SJ, eds. Gossypol.New York: Plenum Press, 1985. 9-16
[7]Xue SP. Gossypol contraception and mechanism of action. In: Lob1 T, Hafez ES,eds. Male fertility and its regulation. Boston: Mtp Press Limit es, 1985. 155-174
, 百拇医药
[8]Qian SZ. Gossypol-hypokalemia interrelationship. Int J Andr ol, 1985, 8: 313-324
[9]Liu GZ, Segal SJ. Introduction a nd history of gossypol. In: Segal SJ, eds. Gossypol. New York: Plenum Press, 198 5. 1-7
[10]Sang GW. Inhibitory effects of gossypol on corticosteroid 11-beta-h ydroxysteroid dehydrogenase from guinea pig kidney: a possible mechanism for cau sing hypokalemia. J Steroid Biochem Mol Biol, 1991, 39:169-176
, 百拇医药
[11]Yu ZH, Chan HC, Gossypol and hypokalemia: a critical review. Advances in contraceptive delivery systems, 1994 ,10:23-33
[12]Waites GM H, Wang C, Griffin PD. Gossypol:reasons for its failure to be accepted as a safe , reversible male antifertility drug. Int J Androl,1998, 21:8-12
[13]顾芝萍，章仁安，王益鑫，等.低剂量棉酚男性避孕效果和副作用的临床观察. 生殖与避孕，1994，14(1)：13-18
[14]许 烨 ，顾芝萍，钱绍祯，等.十 一酸睾酮与棉酚合用对雄性大鼠生育力的影响.生殖与避孕，1993，13(4)：272-276
, 百拇医药
[15]钱绍祯，许 烨 ，查树伟.男性节育药近年来研究进展.中国男性学杂志，1 999，13(1)：3-7
[16]曹 坚，袁久洪，金 伟，等.庚酸睾酮用于男性抗生育的临床研究.中华医学杂 志，1996，76(5)：335-337
[17]曹 坚，刘国振.棉酚抗生育作用可逆性影响因素分析.中国医学科学院学报，1 983，5(4)：227-230
[18]曹 坚.男性生育调节的回顾与展望.中华泌尿外科杂志，1992，13(1)：73-74
[19]叶惟三，但 凌，薛社普，等.睾丸酮，雌二醇和棉酚合并用药的雄性抗生育作 用及安全性的研究.药学学报，1996，31(4)：313-316
[20]叶惟三.应用甾体激素保护睾丸功能免受化学损伤.中国医学科学院学报，1995 ，17：204, 百拇医药