新生儿高钙血症
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国外医学儿科学分册 2000年1月第27卷第1期
杨凌(编 译) 庞宁(审校)
中日友好医院儿科(100029)
摘 要 高钙血症在婴儿虽然少见，但可引起严重的后遗症，特别是肾损害，包括钙磷灰质沉着导致的远端小管功能障碍，肾结石和肾功能不全。本文提供了一些诸如原发性新生儿高钙血症、williams综合征、维生素D中毒、甲状旁腺激素及甲状旁腺激素相关蛋白分泌紊乱所致高钙血症的钙代谢失衡等资料，强调了应恰当地观察及诊治急慢性高钙血症。
关键词：高钙血症 婴儿，新生，疾病
高钙血症是指血清离子钙超过正常高限1.35mmol/L(5.4mg/dl)伴有或不伴有总钙增高>2.7mmol/L(10.8mg/dl)。新生儿期的高钙血症非常少见，然而其后遗症是严重的，特别是肾损害，包括钙磷灰质沉着导致的远端小管功能障碍、肾结石和肾功能不全。这些婴儿需尽早诊治。
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1 病因及临床表现
1.1 病因及临床症状
高钙血症最常见的病因是医源性的,多为静脉输注过多的钙盐,这种高钙血症短暂且较轻;其次为特发性婴儿高钙血症(IIH),需排除其它疾病才能诊断.既往把这种综合征分为轻重两种,重者则称为Williams综合征。常见的病因还包括与VitD有关的疾病，如VitD中毒、皮下脂肪坏死、肉芽肿病；甲状旁腺相关性疾病，如新生儿原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、家族性低钙尿性高钙血症(FHH)、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)分泌紊乱、甲状旁腺激素(PTH)受体突变，另外，低磷酸酯酶血症、低磷酸盐血症、VitA中毒及蓝色尿布综合征等均可导致高钙血症。
多数高钙血症患儿在诊断时无症状，检查相关指标有轻度增高，少数新生儿因血钙过高出现症状，如呕吐继发体重不增、喂养困难、易激惹、多尿和惊厥。可有心动过缓、Q-T间期缩短和高血压，也常伴有脱水、嗜睡和肌张力低下，体检无其它异常。皮下脂肪坏死、Williams综合征、Jansen干骺端软骨发育不良和低磷酸酯酶血症可有特殊外貌。由于钙对血管弹性的影响及肾性糖尿病的发生使血清肌酐升高，患儿肾功能通常受损，尿钙排出增加，常可引起继发性尿和脓尿。
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2 临床类型
2.1 特发性高钙血症
在50年代英国首先报道,此为正值大剂量强化维生素D应用的时期,减少维生素D供给量发病率就明显减低了。患儿表现为烦渴、脱水及少尿。有关高钙血症的发病机制并不相同，一些患儿的VitD代谢物水平较高，这提示VitD中毒和/或肾脏的VitD代谢细微调节的紊乱，二者皆可使钙吸收增加。另一些患儿VitD水平正常，但对VitD的敏感性增强，或与肠吸收钙增加有关。近年来还发现有些患儿高钙血症时其PTHrP也相应增高，这些患儿一旦血钙正常，PTHrP水平也正常了，由于高钙血症持续时间有所不同，因此患儿需严密随访并重新设定膳食中的钙及VitD含量。通常这种高钙血症至12个月消失，预后良好。
2.2 Williams综合征
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Williams综合征是因7号染色体上的邻近基因缺失引起的多系统发育的紊乱。90%以上有的病例发现弹性蛋白半合子状态基因缺失。弹性蛋白基因的缺失本身就表达为血管结缔组织发育异常而导致高钙血症、特殊面容及智力低下的基因尚待确定。约2/3的患儿为小于胎龄儿并有典型的面部特征(鼻梁低平、内眦赘皮和/或唇前突)，随年龄增长更趋明显而呈“小精灵面容”和多语，若生后即有高钙血症，罕有持续至一年。病因尚不明。尽管检查出一部分患儿的血1，25(OH)2VitD增高；但另一部分则是机体对VitD代谢物敏感性增高。此外，在青春其这类高钙血症易复发。
2.3 VitD中毒
婴儿的血循环中的VitD代谢产物水平增高可继发为高钙血症。皮下脂肪坏死和肉芽肿病时，内生的1，25(OH)2VitD过多，前者在背部或受压外有紫红色瘀斑，这些部位之1，25(OH)2VitD合成增多。患儿生后1，25(OH)2VitD水平迅速下降，有些也可持续1～2年。另外，因婴儿配方奶粉选择不当或牛奶、配方奶中VitD添加不当亦引起外源性VitD过量而导致的高钙血症，基其25(OH)VitD水平增高。
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2.4 原发性及继发性甲状旁腺功能亢进
严重的新生儿甲状旁腺功能亢进是由于钙敏感受体相关基因纯合了突变失活所致.这类婴儿高钙血症和很严重,PTH血浓度很高,需甲状旁腺切除术紧急地控制血钙水平,否则病死率很高.父母为杂合子的FHH患者,无需治疗,只需遗传学咨询.在钙敏感受体发现以前的文献中,曾报道了一些新生儿原发性甲状旁腺功能亢进的病例,其中大分部病和短暂,无需手术.回顾起来更像是FHH.至今对原发性原甲状旁腺功能亢进分子水平的发病机制尚未得到确定。可能尚有其它的病因。
在继发性甲状腺功能亢进中，如果为孕母稳态失衡所致，患儿的血钙和PTH浓度可以高。由病史和孕母钙的测定可明确诊断。这类患儿不需甲状旁腺切除术，但高钙血症需对症治疗直至病情缓解。
2.5 PTHrP有关的高钙血症
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PTHrP见于成人伴有高钙血症之恶性肿瘤患者.在正常组织中也发现有PTHrP.故它并非恶性肿瘤并发高钙的唯一因素。患肿瘤的高钙血症患儿也有PTHrP水平增高者，这可能这高钙血症的致病因子。
2.6 Jansen干骺端软骨发育不良
本病是因PTH/PTHrP受体杂合子突变引起的。此受体见于肾脏、骨骼的生长板。对骨骼之基本作用为增加骨质吸收，产生高钙血症，可持续终生。生长板上的受体畸变改变了其功能，致使患儿生后即呈短肢侏儒。婴儿对身长及外貌正常，儿童期外貌特征突出：眼距宽、下颌骨发育不良及进行性与年龄不符的短小身材。出生时骨X线征检查可见长骨干骺端佝偻病改变、透光区和不规则样变。
2.7 其它
低磷酸脂酶血症是常染色体遗传病。患儿缺少碱性磷酸酶，并有一组临床表现：最严重者围产期羊水过多，骨骼远端重度骨矿物化障碍，短肢畸形及死胎；不甚严重者可至足月，但在婴儿其有高钙血症；重度者呈佝偻病，X线片可见骨质矿物化不良。婴儿早期死亡率较高；较轻患儿可在婴儿期未或儿童期有上述表现。
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少数喂以相对缺乏磷酸盐饮食和示成熟儿可发生低磷酸盐血症，低磷酸盐血症可致高钙血症。低磷酸盐血症可直接刺激1，25(OH)2VitD的合成，后者促进肠道和磷酸盐胃病则。导致高钙血症。膳食中提供足量的磷酸盐可以纠正并避免上述情况发生。
VitA中毒少见，但可引起严重的为高钙血症。肾功能衰竭患儿通常需补充多种维生素或VitA。由于VitA以肾脏代谢，肾功能不全可引起VitA蓄积中毒，可能直接作用于骨骼导致吸收增加和高钙血症。先天性甲状腺功能低下的婴儿可发生高钙血症、其机制尚不完全明了。蓝色尿布综合征是色氨酸在肠道转运障碍，这类患儿表现为发热、易激惹和高钙血症。分析尿液吲哚可确诊。
3 实验室所见及诊断
对所有持续或轻度的以及潜在的高钙血皆需迅速寻找病因。辅助检查包括：血总钙和离子钙、pH、磷、碱性磷酸酶、肌酐、总PTH、25(OH)VitD、1，25(OH)2VitD:尿钙/肌酐比值，肾小管磷重吸收值；肾B超。若上述检查不能确诊，可做以下检查：PTHrP、VitA、长骨X线片及父母血钙和尿钙。高钙血症时血总PTH水平的测定非常重要，若PTH水平低，则需测定其它的钙调节激素；若PTH高，则需全面地调查患儿甲状旁腺功能亢进的原因并给予紧急的外科治疗。钙调节激素的测定分析有助于特殊综合征的诊断；有助于明确高钙血症的发病机制并用于指导治疗期限。
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4 治疗
对于持续、轻度的高钙血症患儿可以调节饮食结构，密切随诊，必要时给予药物治疗。但对中重度高钙血症须尽快诊断并确定治疗方案。治疗的目的有四个：纠正脱水、增加肾脏钙的排泄、限制肠道钙吸收或骨的重吸收及治疗原发病。
4.1 中重度高钙血症
对各种原因的高钙血症治疗的开始步骤都是非常异性和有效的,即停止口服和静脉摄入的VitD和钙。静脉给予适当生理盐水扩充细胞外液容量，可促进钙排泄。继而予速尿0.5～1.0mg/kg,每6小时一次,促尿钙排泄。在治疗中保证持续、充分水化是重要的，应监测血钠、钾、镁、磷、钙及尿钙/肌酐，以避免医源性电解质紊乱。
4.2 特殊治疗
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在高钙血症的急性期辅助治疗包括应用降钙素、糖皮质激素和透折。应尽早应用降钙素4～8IU/kg皮下注射，每6小时一次，可迅速降低血钙，但几日后疗效降低。故此药并非治疗慢性高钙血症的理想药物。大剂量糖皮质激素可减少钙在肠道的吸收，可能减少骨质重吸收及钙的释放。静注甲基强的松龙1mg/(kg*d)及每6小时一次静注氢化可的松1mg/kg效果相同，但因副作用较多故不宜长期使用。
静注小剂量(0.4～0.5mg/kg)氨羟二磷酸钠(pamidronate)曾用于治疗儿童肾移植或肾功能衰竭PTH介导的高钙血症和骨质疏松,未发现有副作用,不影响肾功能.但对婴儿尚无经验,有待于其安全性进一步评估后才可常规应用。理论上Pamidronate是治疗严重的新生儿原发性甲状腺功能亢进甲状腺切除手术前稳定病情的理想药物，但口服和静脉注射Pamidronate不宜用于血磷正常者，否则会导致骨矿化异常。
对严重、持续的高钙血症血透(如血液动力学稳定)或腹透(PD)应采用低钙(1.25mmol/L)透析液。尽管血透(HD)可更为迅速地使血钙水平恢复正常。但婴幼儿血透操作技术难度较大。肾功能正常的患儿进行HD和PD时要注意他们的血磷和血镁避免医源性的丢失。
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4.3 慢性高钙血症
对于需要较为长期治疗的新生儿,应降低膳食中的钙和VitD含量。CalciloxD中含有微量的钙而没有VitD，当高钙后血症缓解后，常将CalciloxD混入婴幼儿配方奶或母乳中喂养，以保证患儿增加的钙需求量。对这些患儿应密切随访以及预防长和的佝偻病或低钙血症。最初1个月每2周检验一次血钙和尿钙排泄量，以后每月检验一次，定期复查肾B超以评定肾钙化。如果限制饮食效果欠佳，可长期口服糖皮质激素。个别年长儿应用纤维素和磷酸盐的络合物，但对于新生儿缺乏经验，因其中可能含有不需要的游离磷。
参考资料
1 Rodd C, Goodyer P. Pediatr Nephrol,1990;13(6):542～547
2 Sellers E, Sharma A, Rodd, C. Pediatr Nephrol,1998;12(9):778～781, http://www.100md.com
中日友好医院儿科(100029)
摘 要 高钙血症在婴儿虽然少见，但可引起严重的后遗症，特别是肾损害，包括钙磷灰质沉着导致的远端小管功能障碍，肾结石和肾功能不全。本文提供了一些诸如原发性新生儿高钙血症、williams综合征、维生素D中毒、甲状旁腺激素及甲状旁腺激素相关蛋白分泌紊乱所致高钙血症的钙代谢失衡等资料，强调了应恰当地观察及诊治急慢性高钙血症。
关键词：高钙血症 婴儿，新生，疾病
高钙血症是指血清离子钙超过正常高限1.35mmol/L(5.4mg/dl)伴有或不伴有总钙增高>2.7mmol/L(10.8mg/dl)。新生儿期的高钙血症非常少见，然而其后遗症是严重的，特别是肾损害，包括钙磷灰质沉着导致的远端小管功能障碍、肾结石和肾功能不全。这些婴儿需尽早诊治。
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1 病因及临床表现
1.1 病因及临床症状
高钙血症最常见的病因是医源性的,多为静脉输注过多的钙盐,这种高钙血症短暂且较轻;其次为特发性婴儿高钙血症(IIH),需排除其它疾病才能诊断.既往把这种综合征分为轻重两种,重者则称为Williams综合征。常见的病因还包括与VitD有关的疾病，如VitD中毒、皮下脂肪坏死、肉芽肿病；甲状旁腺相关性疾病，如新生儿原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、家族性低钙尿性高钙血症(FHH)、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)分泌紊乱、甲状旁腺激素(PTH)受体突变，另外，低磷酸酯酶血症、低磷酸盐血症、VitA中毒及蓝色尿布综合征等均可导致高钙血症。
多数高钙血症患儿在诊断时无症状，检查相关指标有轻度增高，少数新生儿因血钙过高出现症状，如呕吐继发体重不增、喂养困难、易激惹、多尿和惊厥。可有心动过缓、Q-T间期缩短和高血压，也常伴有脱水、嗜睡和肌张力低下，体检无其它异常。皮下脂肪坏死、Williams综合征、Jansen干骺端软骨发育不良和低磷酸酯酶血症可有特殊外貌。由于钙对血管弹性的影响及肾性糖尿病的发生使血清肌酐升高，患儿肾功能通常受损，尿钙排出增加，常可引起继发性尿和脓尿。
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2 临床类型
2.1 特发性高钙血症
在50年代英国首先报道,此为正值大剂量强化维生素D应用的时期,减少维生素D供给量发病率就明显减低了。患儿表现为烦渴、脱水及少尿。有关高钙血症的发病机制并不相同，一些患儿的VitD代谢物水平较高，这提示VitD中毒和/或肾脏的VitD代谢细微调节的紊乱，二者皆可使钙吸收增加。另一些患儿VitD水平正常，但对VitD的敏感性增强，或与肠吸收钙增加有关。近年来还发现有些患儿高钙血症时其PTHrP也相应增高，这些患儿一旦血钙正常，PTHrP水平也正常了，由于高钙血症持续时间有所不同，因此患儿需严密随访并重新设定膳食中的钙及VitD含量。通常这种高钙血症至12个月消失，预后良好。
2.2 Williams综合征
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Williams综合征是因7号染色体上的邻近基因缺失引起的多系统发育的紊乱。90%以上有的病例发现弹性蛋白半合子状态基因缺失。弹性蛋白基因的缺失本身就表达为血管结缔组织发育异常而导致高钙血症、特殊面容及智力低下的基因尚待确定。约2/3的患儿为小于胎龄儿并有典型的面部特征(鼻梁低平、内眦赘皮和/或唇前突)，随年龄增长更趋明显而呈“小精灵面容”和多语，若生后即有高钙血症，罕有持续至一年。病因尚不明。尽管检查出一部分患儿的血1，25(OH)2VitD增高；但另一部分则是机体对VitD代谢物敏感性增高。此外，在青春其这类高钙血症易复发。
2.3 VitD中毒
婴儿的血循环中的VitD代谢产物水平增高可继发为高钙血症。皮下脂肪坏死和肉芽肿病时，内生的1，25(OH)2VitD过多，前者在背部或受压外有紫红色瘀斑，这些部位之1，25(OH)2VitD合成增多。患儿生后1，25(OH)2VitD水平迅速下降，有些也可持续1～2年。另外，因婴儿配方奶粉选择不当或牛奶、配方奶中VitD添加不当亦引起外源性VitD过量而导致的高钙血症，基其25(OH)VitD水平增高。
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2.4 原发性及继发性甲状旁腺功能亢进
严重的新生儿甲状旁腺功能亢进是由于钙敏感受体相关基因纯合了突变失活所致.这类婴儿高钙血症和很严重,PTH血浓度很高,需甲状旁腺切除术紧急地控制血钙水平,否则病死率很高.父母为杂合子的FHH患者,无需治疗,只需遗传学咨询.在钙敏感受体发现以前的文献中,曾报道了一些新生儿原发性甲状旁腺功能亢进的病例,其中大分部病和短暂,无需手术.回顾起来更像是FHH.至今对原发性原甲状旁腺功能亢进分子水平的发病机制尚未得到确定。可能尚有其它的病因。
在继发性甲状腺功能亢进中，如果为孕母稳态失衡所致，患儿的血钙和PTH浓度可以高。由病史和孕母钙的测定可明确诊断。这类患儿不需甲状旁腺切除术，但高钙血症需对症治疗直至病情缓解。
2.5 PTHrP有关的高钙血症
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PTHrP见于成人伴有高钙血症之恶性肿瘤患者.在正常组织中也发现有PTHrP.故它并非恶性肿瘤并发高钙的唯一因素。患肿瘤的高钙血症患儿也有PTHrP水平增高者，这可能这高钙血症的致病因子。
2.6 Jansen干骺端软骨发育不良
本病是因PTH/PTHrP受体杂合子突变引起的。此受体见于肾脏、骨骼的生长板。对骨骼之基本作用为增加骨质吸收，产生高钙血症，可持续终生。生长板上的受体畸变改变了其功能，致使患儿生后即呈短肢侏儒。婴儿对身长及外貌正常，儿童期外貌特征突出：眼距宽、下颌骨发育不良及进行性与年龄不符的短小身材。出生时骨X线征检查可见长骨干骺端佝偻病改变、透光区和不规则样变。
2.7 其它
低磷酸脂酶血症是常染色体遗传病。患儿缺少碱性磷酸酶，并有一组临床表现：最严重者围产期羊水过多，骨骼远端重度骨矿物化障碍，短肢畸形及死胎；不甚严重者可至足月，但在婴儿其有高钙血症；重度者呈佝偻病，X线片可见骨质矿物化不良。婴儿早期死亡率较高；较轻患儿可在婴儿期未或儿童期有上述表现。
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少数喂以相对缺乏磷酸盐饮食和示成熟儿可发生低磷酸盐血症，低磷酸盐血症可致高钙血症。低磷酸盐血症可直接刺激1，25(OH)2VitD的合成，后者促进肠道和磷酸盐胃病则。导致高钙血症。膳食中提供足量的磷酸盐可以纠正并避免上述情况发生。
VitA中毒少见，但可引起严重的为高钙血症。肾功能衰竭患儿通常需补充多种维生素或VitA。由于VitA以肾脏代谢，肾功能不全可引起VitA蓄积中毒，可能直接作用于骨骼导致吸收增加和高钙血症。先天性甲状腺功能低下的婴儿可发生高钙血症、其机制尚不完全明了。蓝色尿布综合征是色氨酸在肠道转运障碍，这类患儿表现为发热、易激惹和高钙血症。分析尿液吲哚可确诊。
3 实验室所见及诊断
对所有持续或轻度的以及潜在的高钙血皆需迅速寻找病因。辅助检查包括：血总钙和离子钙、pH、磷、碱性磷酸酶、肌酐、总PTH、25(OH)VitD、1，25(OH)2VitD:尿钙/肌酐比值，肾小管磷重吸收值；肾B超。若上述检查不能确诊，可做以下检查：PTHrP、VitA、长骨X线片及父母血钙和尿钙。高钙血症时血总PTH水平的测定非常重要，若PTH水平低，则需测定其它的钙调节激素；若PTH高，则需全面地调查患儿甲状旁腺功能亢进的原因并给予紧急的外科治疗。钙调节激素的测定分析有助于特殊综合征的诊断；有助于明确高钙血症的发病机制并用于指导治疗期限。
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4 治疗
对于持续、轻度的高钙血症患儿可以调节饮食结构，密切随诊，必要时给予药物治疗。但对中重度高钙血症须尽快诊断并确定治疗方案。治疗的目的有四个：纠正脱水、增加肾脏钙的排泄、限制肠道钙吸收或骨的重吸收及治疗原发病。
4.1 中重度高钙血症
对各种原因的高钙血症治疗的开始步骤都是非常异性和有效的,即停止口服和静脉摄入的VitD和钙。静脉给予适当生理盐水扩充细胞外液容量，可促进钙排泄。继而予速尿0.5～1.0mg/kg,每6小时一次,促尿钙排泄。在治疗中保证持续、充分水化是重要的，应监测血钠、钾、镁、磷、钙及尿钙/肌酐，以避免医源性电解质紊乱。
4.2 特殊治疗
, 百拇医药
在高钙血症的急性期辅助治疗包括应用降钙素、糖皮质激素和透折。应尽早应用降钙素4～8IU/kg皮下注射，每6小时一次，可迅速降低血钙，但几日后疗效降低。故此药并非治疗慢性高钙血症的理想药物。大剂量糖皮质激素可减少钙在肠道的吸收，可能减少骨质重吸收及钙的释放。静注甲基强的松龙1mg/(kg*d)及每6小时一次静注氢化可的松1mg/kg效果相同，但因副作用较多故不宜长期使用。
静注小剂量(0.4～0.5mg/kg)氨羟二磷酸钠(pamidronate)曾用于治疗儿童肾移植或肾功能衰竭PTH介导的高钙血症和骨质疏松,未发现有副作用,不影响肾功能.但对婴儿尚无经验,有待于其安全性进一步评估后才可常规应用。理论上Pamidronate是治疗严重的新生儿原发性甲状腺功能亢进甲状腺切除手术前稳定病情的理想药物，但口服和静脉注射Pamidronate不宜用于血磷正常者，否则会导致骨矿化异常。
对严重、持续的高钙血症血透(如血液动力学稳定)或腹透(PD)应采用低钙(1.25mmol/L)透析液。尽管血透(HD)可更为迅速地使血钙水平恢复正常。但婴幼儿血透操作技术难度较大。肾功能正常的患儿进行HD和PD时要注意他们的血磷和血镁避免医源性的丢失。
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4.3 慢性高钙血症
对于需要较为长期治疗的新生儿,应降低膳食中的钙和VitD含量。CalciloxD中含有微量的钙而没有VitD，当高钙后血症缓解后，常将CalciloxD混入婴幼儿配方奶或母乳中喂养，以保证患儿增加的钙需求量。对这些患儿应密切随访以及预防长和的佝偻病或低钙血症。最初1个月每2周检验一次血钙和尿钙排泄量，以后每月检验一次，定期复查肾B超以评定肾钙化。如果限制饮食效果欠佳，可长期口服糖皮质激素。个别年长儿应用纤维素和磷酸盐的络合物，但对于新生儿缺乏经验，因其中可能含有不需要的游离磷。
参考资料
1 Rodd C, Goodyer P. Pediatr Nephrol,1990;13(6):542～547
2 Sellers E, Sharma A, Rodd, C. Pediatr Nephrol,1998;12(9):778～781, http://www.100md.com