同型(半)胱氨酸与动脉粥样硬化
杜萱 吴畅
关键词：同型(半)胱氨酸(HCY) 动脉血栓和动脉粥样硬化 1969年McCully从尸检发现两个血浆同型(半)胱氨酸(HCY)浓度高并伴有同型胱氨酸尿的儿童，存在着广泛的动脉血栓和动脉粥样硬化。此后,国际上大量前瞻性研究、国内一些动物试验和少量临床报道评价了血浆HCY浓度升高与动脉粥样硬化的关系，并将其可能的机制加以讨论。本文对其概念、发病机制及其相关疾病、治疗方法综述如下。
一、高HCY血症的概念
所谓高HCY血症是指血浆中游离的及与蛋白结合的同型胱氨酸和混合性二硫化物包括同型半胱氨酸和同型半胱氨酸巯基内脂。与蛋白结合的同型半胱氨酸占总量的70%～80%。正常空腹血浆HCY总量为5～15 μmol/L。Kang等将高HCY血症分为轻度15～30 μmol/L,中度30～100 μmol/L,重度>100 μmol/L[1]。
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二、高HCY血症形成的机制
1. 基因缺陷：胱硫醚β-合成酶或N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷[1]。
2.营养不良性：HCY代谢所需的维生素辅助因子(叶酸、VitB12、VitB6)的缺乏。Selhub等报道，高HCY血症者2/3伴随一种或多种B族维生素缺乏[1]。
3.疾病状态和药物：慢性肾衰者，HCY随肌酐升高而升高。甲状腺功能低下、恶性贫血、一些癌症也伴HCY浓度升高，如乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。急性淋巴性白血病伴明显的HCY升高，化疗后HCY浓度急剧下降[2]。甲氨蝶呤消耗叶酸、苯干扰叶酸代谢、茶碱-磷酸二酯酶抑制剂拮抗VitB6的合成、吸烟干扰VitB6的合成均可引起高HCY血症[1]。吸烟者血浆VitB6浓度明显较非吸烟者低[3]。
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三、高HCY血症与动脉粥样硬化的关系
1. 动物试验：Harker等给狒狒注入HCY引起动脉粥样硬化[1]。李昌棣等[4]用HCY饲养的动物，4周后便出现高HCY血症，2～3个月便可发生动脉粥样硬化。闵姜勇等[5]发现喂HCY的家兔主动脉均有动脉粥样硬化病变，镜检发现动脉壁有较多泡沫细胞堆积，但血浆胆固醇水平无变化。
2. 与冠心病的关系：Graham等[6]测定了750名动脉硬化者和800名正常人的血浆HCY浓度，两组空腹HCY有明显的统计学差异(11.25 μmol/L与9.73 μmol/L，P<0.001),同时指出在吸烟和高血压的患者中危险性成倍增加。Stampfer等[7]对14 916例不伴有动脉粥样硬化的男性内科医师，测定其原始的HCY并前瞻性地随访5年，12%的人HCY浓度高于正常的上限，与低水平的比较，即使在其它的危险因素纠正以后，其心肌梗死的危险仍是低水平的3倍。271例心肌梗死中，7%可能归因于高HCY血症。Boushey等[8]指出：普通人群中冠心病危险性的10%归因于HCY，指出血浆HCY浓度每增高5 μmol/L，冠心病的危险性相应增加，相当于胆固醇浓度增加200 mg/L。Nygard等[9]测定了587例经冠脉造影证实的冠心病患者的基础血浆HCY浓度并随访平均4.6年，10.9%的患者死亡，发现血浆HCY浓度与总死亡率密切相关，当总的HCY浓度>15 μmol/L时，HCY与死亡率的相关性最明显。但总的HCY浓度与冠心病的程度仅有微弱的相关性。伯明翰心脏中心对1 041例老年患者进行调查发现，HCY浓度的增高与阻塞性血管疾病有密切关系[10]。这种血管疾病甚至在其它明确的冠心病危险因素纠正后仍存在。Malinow[11]的调查中，13%的冠心病、35%的中风者、47%的周围动脉阻塞性疾病中存在高HCY血症。
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3. 与颈动脉狭窄的关系：Selhub等[10]近来报道，随着HCY浓度的增高，颈动脉狭窄的普遍性增加。
4. 与静脉血栓的关系：Den Heijer等[12]发现血浆HCY浓度>22 μmol/L时，深静脉血栓的发生率增加4倍。Ridker等[13]提出，高HCY血症和第V莱顿因子将使静脉血栓的相对危险性进一步增加到3.6倍。
四、高HCY血症的病理生理机制
动物和人体实验表明，高HCY血症所致的动脉粥样硬化的特点是内皮细胞损伤部位有大量血小板聚集及富含血小板的血栓形成[1]。
1. 凝血系统损伤：李昌棣等[4]动物实验发现，血浆HCY增加到一定水平可引起血小板聚集功能增高，血浆血栓素B2(TXB2)水平也随之升高，6-酮-前列腺素F1α则下降，这表明其机制是通过破坏内皮致血小板功能活化，PGI2-TXA2失衡，促脂质在动脉壁沉积。国外文献也证实，年轻的高HCY血症伴周围血管疾病者，其内皮细胞的抗凝功能受损[1]。Welch等认为HCY是通过提高Ⅻ因子和Ⅴ因子的活性，抑制C蛋白的活性，而改变内皮的正常抗血栓表型。HCY自动氧化过程中还产生过氧化物(代有羟基根)，即高HCY血症引起血管毒性的物质。羟基根启动脂质过氧化，在内皮原浆膜水平和脂蛋白微粒内起作用，过氧化阴离子根促发低密度脂蛋白氧化。
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2. 血管损伤：Lentz等认为，在灵长类用饮食诱发的高HCY血症，体内试验损伤血管运动节律，体外试验损伤内皮细胞的抗血栓功能。HCY还是一种强烈的血管平滑肌细胞的促细胞分裂剂，体外试验表明与HCY接触可引起明显的血管平滑肌增生。HCY通过影响血管细胞的生化和生物合成直接损伤血管基质，同型半胱氨酸巯基内脂与低密度脂蛋白结合形成集合体，再由内膜吞噬形成泡沫细胞，构成新生的动脉粥样硬化斑块[1]。
五、高HCY血症的治疗
60年代就发现了冠心病的死亡率下降与食物中VitB6的补充有着某种关系。单纯叶酸或叶酸+ VitB12+VitB6，或VitB12+VitB6都有降低HCY浓度的作用，治疗后4～6周通常HCY浓度正常化，最少2周可见到疗效[1]。Manuel等[14]给75例冠心病者服用叶酸、VitB12、VitB6(早餐中)，与对照组进行双盲随机分析。结果在谷物中每天提供127 μg叶酸，可增加血浆叶酸浓度30.8%，降低HCY浓度3.7%；每天补充499 μg和655 μg叶酸，血浆叶酸浓度可分别提高64.8%和105.7%(P=0.001)，HCY浓度分别降低11%和14%。Boushey等[8]估计男性每天摄入350 μg，女性每天摄入280 μg的叶酸，每年将分别避免30 500人和19 000人死于血管病。叶酸与VitB6的最小有效剂量还不清楚。
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总之，血浆HCY浓度中度升高是动脉血栓性血管疾病的独立危险因素。HCY通过各种机制促发动脉粥样硬化性血栓形成。然而究竟由于其本身还是由于其相关的代谢物或共同因素导致动脉粥样硬化性血栓形成尚不清楚。补充维生素可降低HCY浓度，甚至到正常，但治疗后能否影响普通人群动脉粥样硬化的流行病学，降低心脑血管及周围血管疾病的发病率及死亡率尚需大量的前瞻性临床研究。
志谢 本综述的完成承蒙钱剑安、沈倍倍、钱关祥教授的审阅
作者单位：杜萱(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院老年病科)
吴畅(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院老年病科)
参考文献
1，Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med, 1998, 338: 1042-1050.
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2，Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 1996, 27:517-527.
3，Nygard O, Vollset SE, Refsum H, et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. JAMA, 1995, 274:1526-1533.
4，李昌棣, 叶怀莲，闵姜勇, 等. 高胱氨酸血症与冠心病关系的临床观察及动物实验. 中华老年医学杂志, 1994, 13:49-50.
5，闵姜勇, 叶怀莲，李昌棣. 胱氨酸致家兔动脉粥样硬化的实验研究. 中国循环杂志, 1994, 9:350-352.
, 百拇医药
6，Graham IM, Daly LE, Refsum H, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1997, 277:1775-1781.
7，Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA, 1992, 268:877-881.
8，Boushey CJ, Beresford SA, Omcnn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1995, 274:1049-1057.
, 百拇医药
9，Nygard O, Nordrehaug JE, Rcfsum H, et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med, 1997, 337:230-236.
10，Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. N Engl J Med, 1995, 332:286-291.
11，Malinow MR. Hyperhomocyst(e)tinemia: a common and easily reversible risk factor for occlusive atherosclerosis. Circulation, 1990, 81:2004-2006.
, 百拇医药
12，Den Heijer M, Kostor T, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med, 1996, 334:759-762.
13，Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, et al. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden and risk of future venous thromboembolism. Circulation, 1997, 95:1777-1782.
14，Manuel R, Malinow, Paul B, et al. Reduction of plasma homocyst(e)-ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N Engl J Med, 1998, 338:1009-1015., 百拇医药
关键词：同型(半)胱氨酸(HCY) 动脉血栓和动脉粥样硬化 1969年McCully从尸检发现两个血浆同型(半)胱氨酸(HCY)浓度高并伴有同型胱氨酸尿的儿童，存在着广泛的动脉血栓和动脉粥样硬化。此后,国际上大量前瞻性研究、国内一些动物试验和少量临床报道评价了血浆HCY浓度升高与动脉粥样硬化的关系，并将其可能的机制加以讨论。本文对其概念、发病机制及其相关疾病、治疗方法综述如下。
一、高HCY血症的概念
所谓高HCY血症是指血浆中游离的及与蛋白结合的同型胱氨酸和混合性二硫化物包括同型半胱氨酸和同型半胱氨酸巯基内脂。与蛋白结合的同型半胱氨酸占总量的70%～80%。正常空腹血浆HCY总量为5～15 μmol/L。Kang等将高HCY血症分为轻度15～30 μmol/L,中度30～100 μmol/L,重度>100 μmol/L[1]。
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二、高HCY血症形成的机制
1. 基因缺陷：胱硫醚β-合成酶或N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷[1]。
2.营养不良性：HCY代谢所需的维生素辅助因子(叶酸、VitB12、VitB6)的缺乏。Selhub等报道，高HCY血症者2/3伴随一种或多种B族维生素缺乏[1]。
3.疾病状态和药物：慢性肾衰者，HCY随肌酐升高而升高。甲状腺功能低下、恶性贫血、一些癌症也伴HCY浓度升高，如乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。急性淋巴性白血病伴明显的HCY升高，化疗后HCY浓度急剧下降[2]。甲氨蝶呤消耗叶酸、苯干扰叶酸代谢、茶碱-磷酸二酯酶抑制剂拮抗VitB6的合成、吸烟干扰VitB6的合成均可引起高HCY血症[1]。吸烟者血浆VitB6浓度明显较非吸烟者低[3]。
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三、高HCY血症与动脉粥样硬化的关系
1. 动物试验：Harker等给狒狒注入HCY引起动脉粥样硬化[1]。李昌棣等[4]用HCY饲养的动物，4周后便出现高HCY血症，2～3个月便可发生动脉粥样硬化。闵姜勇等[5]发现喂HCY的家兔主动脉均有动脉粥样硬化病变，镜检发现动脉壁有较多泡沫细胞堆积，但血浆胆固醇水平无变化。
2. 与冠心病的关系：Graham等[6]测定了750名动脉硬化者和800名正常人的血浆HCY浓度，两组空腹HCY有明显的统计学差异(11.25 μmol/L与9.73 μmol/L，P<0.001),同时指出在吸烟和高血压的患者中危险性成倍增加。Stampfer等[7]对14 916例不伴有动脉粥样硬化的男性内科医师，测定其原始的HCY并前瞻性地随访5年，12%的人HCY浓度高于正常的上限，与低水平的比较，即使在其它的危险因素纠正以后，其心肌梗死的危险仍是低水平的3倍。271例心肌梗死中，7%可能归因于高HCY血症。Boushey等[8]指出：普通人群中冠心病危险性的10%归因于HCY，指出血浆HCY浓度每增高5 μmol/L，冠心病的危险性相应增加，相当于胆固醇浓度增加200 mg/L。Nygard等[9]测定了587例经冠脉造影证实的冠心病患者的基础血浆HCY浓度并随访平均4.6年，10.9%的患者死亡，发现血浆HCY浓度与总死亡率密切相关，当总的HCY浓度>15 μmol/L时，HCY与死亡率的相关性最明显。但总的HCY浓度与冠心病的程度仅有微弱的相关性。伯明翰心脏中心对1 041例老年患者进行调查发现，HCY浓度的增高与阻塞性血管疾病有密切关系[10]。这种血管疾病甚至在其它明确的冠心病危险因素纠正后仍存在。Malinow[11]的调查中，13%的冠心病、35%的中风者、47%的周围动脉阻塞性疾病中存在高HCY血症。
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3. 与颈动脉狭窄的关系：Selhub等[10]近来报道，随着HCY浓度的增高，颈动脉狭窄的普遍性增加。
4. 与静脉血栓的关系：Den Heijer等[12]发现血浆HCY浓度>22 μmol/L时，深静脉血栓的发生率增加4倍。Ridker等[13]提出，高HCY血症和第V莱顿因子将使静脉血栓的相对危险性进一步增加到3.6倍。
四、高HCY血症的病理生理机制
动物和人体实验表明，高HCY血症所致的动脉粥样硬化的特点是内皮细胞损伤部位有大量血小板聚集及富含血小板的血栓形成[1]。
1. 凝血系统损伤：李昌棣等[4]动物实验发现，血浆HCY增加到一定水平可引起血小板聚集功能增高，血浆血栓素B2(TXB2)水平也随之升高，6-酮-前列腺素F1α则下降，这表明其机制是通过破坏内皮致血小板功能活化，PGI2-TXA2失衡，促脂质在动脉壁沉积。国外文献也证实，年轻的高HCY血症伴周围血管疾病者，其内皮细胞的抗凝功能受损[1]。Welch等认为HCY是通过提高Ⅻ因子和Ⅴ因子的活性，抑制C蛋白的活性，而改变内皮的正常抗血栓表型。HCY自动氧化过程中还产生过氧化物(代有羟基根)，即高HCY血症引起血管毒性的物质。羟基根启动脂质过氧化，在内皮原浆膜水平和脂蛋白微粒内起作用，过氧化阴离子根促发低密度脂蛋白氧化。
, http://www.100md.com
2. 血管损伤：Lentz等认为，在灵长类用饮食诱发的高HCY血症，体内试验损伤血管运动节律，体外试验损伤内皮细胞的抗血栓功能。HCY还是一种强烈的血管平滑肌细胞的促细胞分裂剂，体外试验表明与HCY接触可引起明显的血管平滑肌增生。HCY通过影响血管细胞的生化和生物合成直接损伤血管基质，同型半胱氨酸巯基内脂与低密度脂蛋白结合形成集合体，再由内膜吞噬形成泡沫细胞，构成新生的动脉粥样硬化斑块[1]。
五、高HCY血症的治疗
60年代就发现了冠心病的死亡率下降与食物中VitB6的补充有着某种关系。单纯叶酸或叶酸+ VitB12+VitB6，或VitB12+VitB6都有降低HCY浓度的作用，治疗后4～6周通常HCY浓度正常化，最少2周可见到疗效[1]。Manuel等[14]给75例冠心病者服用叶酸、VitB12、VitB6(早餐中)，与对照组进行双盲随机分析。结果在谷物中每天提供127 μg叶酸，可增加血浆叶酸浓度30.8%，降低HCY浓度3.7%；每天补充499 μg和655 μg叶酸，血浆叶酸浓度可分别提高64.8%和105.7%(P=0.001)，HCY浓度分别降低11%和14%。Boushey等[8]估计男性每天摄入350 μg，女性每天摄入280 μg的叶酸，每年将分别避免30 500人和19 000人死于血管病。叶酸与VitB6的最小有效剂量还不清楚。
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总之，血浆HCY浓度中度升高是动脉血栓性血管疾病的独立危险因素。HCY通过各种机制促发动脉粥样硬化性血栓形成。然而究竟由于其本身还是由于其相关的代谢物或共同因素导致动脉粥样硬化性血栓形成尚不清楚。补充维生素可降低HCY浓度，甚至到正常，但治疗后能否影响普通人群动脉粥样硬化的流行病学，降低心脑血管及周围血管疾病的发病率及死亡率尚需大量的前瞻性临床研究。
志谢 本综述的完成承蒙钱剑安、沈倍倍、钱关祥教授的审阅
作者单位：杜萱(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院老年病科)
吴畅(200025 上海第二医科大学附属瑞金医院老年病科)
参考文献
1，Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med, 1998, 338: 1042-1050.
, http://www.100md.com
2，Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 1996, 27:517-527.
3，Nygard O, Vollset SE, Refsum H, et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. JAMA, 1995, 274:1526-1533.
4，李昌棣, 叶怀莲，闵姜勇, 等. 高胱氨酸血症与冠心病关系的临床观察及动物实验. 中华老年医学杂志, 1994, 13:49-50.
5，闵姜勇, 叶怀莲，李昌棣. 胱氨酸致家兔动脉粥样硬化的实验研究. 中国循环杂志, 1994, 9:350-352.
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6，Graham IM, Daly LE, Refsum H, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1997, 277:1775-1781.
7，Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA, 1992, 268:877-881.
8，Boushey CJ, Beresford SA, Omcnn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1995, 274:1049-1057.
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9，Nygard O, Nordrehaug JE, Rcfsum H, et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med, 1997, 337:230-236.
10，Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. N Engl J Med, 1995, 332:286-291.
11，Malinow MR. Hyperhomocyst(e)tinemia: a common and easily reversible risk factor for occlusive atherosclerosis. Circulation, 1990, 81:2004-2006.
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12，Den Heijer M, Kostor T, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med, 1996, 334:759-762.
13，Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, et al. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden and risk of future venous thromboembolism. Circulation, 1997, 95:1777-1782.
14，Manuel R, Malinow, Paul B, et al. Reduction of plasma homocyst(e)-ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N Engl J Med, 1998, 338:1009-1015., 百拇医药