肿瘤微血管生成的机制与肿瘤侵袭和转移
肿瘤微血管生成的机制与肿瘤侵袭和转移
李春海 李克勤
关键词；肿瘤；微血管；侵袭；转移
近几年来，关于肿瘤新生血管网的基础及临床研究取得了很大进展，尤其是在1996年，J Folkkman的研究小组提出了在肿瘤发生和发展过程中的“血管生成开关机制”，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。当肿瘤的半径<2 mm时，它主要依靠扩散在细胞周围的营养物质和氧气生存。随着瘤体的增大，肿瘤本身或宿主组织将建立起新生血管网以供给瘤体营养。新生血管网的形成取决于肿瘤周围的微环境中正负调控因子的平衡。转移的肿瘤细胞将建立起自己的血管网络，从而打破宿主的内在微环境的平衡。而宿主针对肿瘤细胞建立新生血管网的机制与一般伤口愈合的机制非常相似，因此，机体将肿瘤细胞误认为是“尚未愈合的伤口”。我们重点介绍肿瘤微血管生成的机制及其与肿瘤转移的关系。
, 百拇医药
一、肿瘤转移的过程
肿瘤侵袭和转移包括一系列内在联系的步骤。最早是Liotta提出的三步骤学说，即粘附、降解和移动。进入90年代以来，随着人们对肿瘤微血管研究的深入，发现肿瘤转移的每一步都与肿瘤的微血管生成密切相关。
首先，随着原位肿瘤细胞的不断增殖，肿瘤组织开始建立起自己的血管网。因为新生的血管内皮和基底膜有缺陷，肿瘤细胞易穿越基底膜屏障进入血液循环，以便于向远端扩散和转移。这一侵袭的过程主要受粘附作用、细胞迁移力及一些基质水解酶影响。具体的影响因素有：细胞间同质粘附作用降低、细胞流动性增加以及癌细胞分泌降解基底膜的酶，如基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases, MMPs)、组织蛋白酶类(cathepsins)和纤溶酶原激活因子(plasminogen activators, PA)。
肿瘤细胞进入循环系统后，它们自身形成同聚物或与白细胞、血小板形成异聚合物，通常这些聚合物被称为癌栓。癌栓将留驻在远端血流缓慢的毛细血管网处，进而粘附微血管内皮并诱导内皮崩解。癌细胞穿出微血管后，与基底膜接触并通过特殊膜受体结合基质蛋白，如癌细胞表面的某些整合素受体与基质中的层粘连蛋白结合。这样，癌细胞再通过与最初侵袭原发组织同样的机制，完成在远端组织中转移。转移的癌灶进一步诱生新生血管以满足其过度的增长需要，并在一定的情况下发生再度转移。
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二、微血管的生成机制
实验证实，实体瘤只有具备了血管生成表型后才能恶性生长和发生成功的转移。而抗微血管生成的药物则能有效地抑制原发瘤灶的生长、扩散和转移。与最初的无微血管的肿瘤组织相比，具备微血管的肿瘤组织是一个包含大量新生血管、炎性细胞和结缔组织的庞大实体。
肿瘤血管生成的一系列过程与正常生理过程的血管生成具有相似性。肿瘤的血管生成因子由肿瘤细胞或间质细胞释放，如成纤维细胞和巨噬细胞可直接刺激内皮细胞改变形状，从肿瘤临近组织迁徙到肿瘤附近。微血管的形成过程同时伴随着基质降解酶的释放以破坏基底膜。在内皮细胞迁徙的前沿，细胞不断增殖和分化；在其后缘，内皮细胞则改变形状形成紧密连结的组织结构。最终，这些内皮细胞形成新的管腔结构，然后它们融合并联成管状，这样，营养成分就可以随血液循环被输送到新生血管区。
成人的正常生理性血管生成主要存在于女性的生殖周期和怀孕过程，这些过程处于严格的调控之下。而病理性的血管生成主要发生在伤口愈合、肿瘤生长、风湿性关节炎，并且微血管生成受多种因子调控。在正常组织中，微血管生成抑制因子占主导地位，所以由微血管抑制表型转变为微血管生成活跃表型的分子开关机制倍受关注。
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三、调控肿瘤微血管生成及与肿瘤转移相关的分子机制
大量实验研究表明，体内有许多因子与微血管生成有关(表1)。体内实验方法一般是利用微血管丰富的组织，如兔角膜、仓鼠颊囊、鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)为实验材料。体外实验一般是用细胞记数的方法分析内皮细胞的增殖，或在胶原和人工三维基底膜(Matrigel)上接种内皮细胞以观察微血管的形成。
表1 内源性微血管生成调节因子
促进因子
抑制因子
成纤维细胞生长
因子(bFGF)
thrombospondin (TSP)
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血管内皮细胞生长
因子(VEGF)
干扰素-α、β(INF-α、β)
转化生长因子-α(TGF-α)
转化生长因子-β(TGF-β)
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
内皮抑素(Endostatin)
血小板来源的内皮
生长因子(PDEGF)
血小板因子-4
白细胞介素-8(IL-8)
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血管生成抑素(Angiostatin)
纤溶酶原激活因子(PA)
纤溶酶原激活因子
抑制剂(PAI)
基质金属蛋白酶(MMP)
基质金属蛋白
酶抑制剂(TIMP)
1.促进微血管生成的因子：第一个被发现的促微血管生成因子是成纤维细胞生长因子，它由a、b两种类型，即aFGF和bFGF。二者都属于和肝素高亲和的生长因子类。用原位杂交实验分析肿瘤组织发现，临床晚期(出现转移症状)的肿瘤组织的外围(侵袭的边缘)细胞中bFGF过度表达。相比之下，临床早期的肿瘤组织的bFGF水平较低。这也从另一方面说明，肿瘤细胞基因的异质性，即同一肿瘤组织具有侵袭转移相关基因表达的差异，那些高表达这些基因的细胞将发生侵袭和转移。
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VEGF是内皮细胞专一的促有丝分裂因子，它主要通过内皮细胞上的flk、fltl、flt4等3个受体起作用。肿瘤细胞通过缺氧作为最初刺激信号上调VEGF的表达，缺氧造成的血管新生是通过激活VEGF启动子区缺氧反应元件实现的。另外，细胞经IL-1、IL-6、IL-8、TGF、PDGF和bFGF处理后，VEGF水平也升高。在成胶质细胞瘤的坏死区的附近，可以观察到VEGF表达水平的升高。VEGF过表达还与癌症的侵袭和血管密度密切相关，是一个最具普遍意义的肿瘤微血管生成刺激因子。
此外，PDEGF及IL-6、IL-8、TNFα等也可调节微血管的生成。实验表明，组成型表达IL-8的人肿瘤细胞株接种裸鼠后，肿瘤生长迅速，具有明显的微血管丰富表型，并有很强的侵袭和转移能力。
2.抑制微血管生成的因子：TSP-1是首先被发现的微血管生成抑制因子。当人们在培养成纤维细胞瘤时发现，伴随着肿瘤抑制基因p53的丢失，原来的血管生成不活跃表型会转变为微血管生成活跃表型，而这种转变与一种分泌型的糖蛋白TSP-1含量降低密切相关。TSP-1在正常的人和鼠类细胞中表达水平很高，而在肿瘤细胞中表达较低，并且受p53蛋白的调节。p53丢失的乳腺上皮细胞的TSP-1水平降低，当给予p53后此细胞的TSP-1将发生上调，并且微血管生成能力被抑制。这一现象揭示了肿瘤抑制基因可抑制肿瘤生长的另一机制，即抑制肿瘤微血管生成。
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人们早已知道，干扰素具有抗肿瘤作用。最近的研究发现，干扰素家族中的INF-α、β可以通过下调bFGF的转录和表达来抑制微血管的生成。干扰素的这种抑制微血管生成的功能与其常见的抑制细胞增殖的功能是不相关的。
3.蛋白水解酶系统：除去以上所提及的各种生长因子、细胞因子以外，尚存在另一种重要的调控系统，即蛋白水解酶系统。虽然这一观点还未被普遍认同，但是从国外的最近研究结果及我们实验室的一些实验结果表明，这一系统在介导微血管生成与肿瘤转移关系方面具有重要的作用。MMPs及其抑制剂TIMPs、PA及其抑制剂PAI是两个非常重要的系统。我们认为，近几年新被发现的血管生成抑素也应归于这一系统。
MMPs是一个大的蛋白水解酶家族，它能降解各类胶原、纤粘连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白等几乎所有的基底膜骨架成分。MMP可以被其天然的抑制剂TIMP所抑制，二者可以形成1∶1非共价结构，使MMP活性丧失。MMP/TIMP的比率与肿瘤的侵袭和转移能力呈正相关，组织中二者的比率一旦失调就会发生病变。而MMP和TIMP的基因表达又受多种与微血管生成相关的生长因子和蛋白因子影响。IL-1、佛波酯和TNF-α可以与MMP启动子区的AP1元件结合从而诱导MMP的表达，而TIMP基因的转录可以被微血管生成抑制因子中的转化生长因子TGF-β下调。由此可见，MMP/TIMP相关的蛋白水解酶系统在由微血管生成介导的肿瘤转移过程中具有重要作用。
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PA及其抑制剂PAI系统是另一重要的连接微血管生成与肿瘤转移的蛋白水解酶系统。它最初是在血液循环系统中被发现的，PA可分为尿激酶(urokinase, uPA)和组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activitor, tPA)，它们属于丝氨酶蛋白酶家族，可使纤溶酶原转变成纤溶酶，从而水解纤维蛋白原、纤粘连蛋白等，是在血液凝固和组织重构过程中发挥关键作用的分子，其中uPA与肿瘤生长和转移关系较大。以上提及的许多微血管调节生长因子及细胞因子可以上调uPA的水平，如肿瘤组织中的bFGF可以使内皮细胞的uPA表达升高，尤其是在内皮细胞迁移并形成管状结构的前沿处，uPA的含量较其他处高。PA的活性可以被PAI特异性抑制，它们可以非共价结合形成复合物。PAI属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，将PAI的基因转染肿瘤细胞后，发现它可以明显抑制肿瘤细胞的转移能力。
另外，与此系统关系密切的当属血管生成抑素的发现。人们在研究接种了肺肿瘤细胞的裸鼠时发现，在其血清和尿液中存在一种相对分子质量为38 000的蛋白可以明显抑制肿瘤的微血管生成和肿瘤的侵袭、转移。进一步分离得到这种蛋白发现，它是纤溶酶原的一个降解片段。这一发现揭示了“纤溶酶原/纤溶酶/纤溶酶原激活剂/纤溶酶原激活抑制剂”系统在肿瘤微血管生成和肿瘤侵袭、转移过程中的重要作用。
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四、影响肿瘤微血管生成和肿瘤侵袭、转移的内在因素
肿瘤组织周围的微血管生成的进程、微血管性质和密度直接关系到它们的侵袭和转移能力。而原发肿瘤组织周围及转移组织周围的微环境中的各种分子开关机制(生长因子、细胞因子、蛋白水解酶系统)失调，是肿瘤微血管的生成及肿瘤发生转移的内在因素。
实验表明，当某组织的肿瘤细胞被移植到不同类型的组织中，它们将具有不同的生长状况和不同的转移能力。被移植到与原来相同的组织中时，癌细胞表现为生长快速、微血管生成活跃和易发生转移；而移植到异位组织的肿瘤则生长相对缓慢、微血管生成较少和不易转移。例如：人肾细胞癌(human renal cell cancer, HRCC)周围诱生的微血管极其丰富，而HRCC患者的bFGF水平较高。将HRCC癌细胞分别移植到裸鼠的肾和皮下组织，发现与移植到皮下的肿瘤组织相比，移植到肾的肿瘤微血管生成活跃，易发生转移。这种差异的原因是肾中bFGF的mRNA水平比皮下组织中的高10～20倍，微血管生成负调控因子INF-β在肾中检测不到，但在皮下组织中却很丰富。
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总之，肿瘤的持续生长和侵袭转移有赖于充足的微血管生成和血液供应，微血管的生成取决于以上所提及的各种正负调控因子的平衡。肿瘤细胞之间与基质细胞之间的“沟通”是通过包括各种生长因子、细胞因子、蛋白水解酶系统在内的复杂网络来实现的，这一过程的实现则是紧紧依赖于组织的微环境来实现的。因为未转移的肿瘤可以依靠手术、放疗来加以控制，所以针对肿瘤微血管生成而控制肿瘤转移将具有更重要的意义。针对肿瘤微血管生成而控制肿瘤转移的治疗策略，可以直接针对肿瘤组织的血管内皮细胞、基底膜、基质水解酶、胞外基质分子、生长因子及其受体等，从抗微血管生成来治疗肿瘤已经成为基础和临床研究的热点。随着人们对调控肿瘤微血管生成的分子机制及其与肿瘤侵袭和转移关系的深入了解，必将对设计和寻找有效的抗肿瘤转移药物起到巨大的推动作用，为攻克癌症提供新的思路和措施。
(Email: Lich@nic.bmi.ac.cn)
作者单位：李春海(100850 北京，军事医学科学院附属医院肿瘤分子生物学室)
李克勤(100850 北京，军事医学科学院附属医院肿瘤分子生物学室), 百拇医药
李春海 李克勤
关键词；肿瘤；微血管；侵袭；转移
近几年来，关于肿瘤新生血管网的基础及临床研究取得了很大进展，尤其是在1996年，J Folkkman的研究小组提出了在肿瘤发生和发展过程中的“血管生成开关机制”，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。当肿瘤的半径<2 mm时，它主要依靠扩散在细胞周围的营养物质和氧气生存。随着瘤体的增大，肿瘤本身或宿主组织将建立起新生血管网以供给瘤体营养。新生血管网的形成取决于肿瘤周围的微环境中正负调控因子的平衡。转移的肿瘤细胞将建立起自己的血管网络，从而打破宿主的内在微环境的平衡。而宿主针对肿瘤细胞建立新生血管网的机制与一般伤口愈合的机制非常相似，因此，机体将肿瘤细胞误认为是“尚未愈合的伤口”。我们重点介绍肿瘤微血管生成的机制及其与肿瘤转移的关系。
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一、肿瘤转移的过程
肿瘤侵袭和转移包括一系列内在联系的步骤。最早是Liotta提出的三步骤学说，即粘附、降解和移动。进入90年代以来，随着人们对肿瘤微血管研究的深入，发现肿瘤转移的每一步都与肿瘤的微血管生成密切相关。
首先，随着原位肿瘤细胞的不断增殖，肿瘤组织开始建立起自己的血管网。因为新生的血管内皮和基底膜有缺陷，肿瘤细胞易穿越基底膜屏障进入血液循环，以便于向远端扩散和转移。这一侵袭的过程主要受粘附作用、细胞迁移力及一些基质水解酶影响。具体的影响因素有：细胞间同质粘附作用降低、细胞流动性增加以及癌细胞分泌降解基底膜的酶，如基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases, MMPs)、组织蛋白酶类(cathepsins)和纤溶酶原激活因子(plasminogen activators, PA)。
肿瘤细胞进入循环系统后，它们自身形成同聚物或与白细胞、血小板形成异聚合物，通常这些聚合物被称为癌栓。癌栓将留驻在远端血流缓慢的毛细血管网处，进而粘附微血管内皮并诱导内皮崩解。癌细胞穿出微血管后，与基底膜接触并通过特殊膜受体结合基质蛋白，如癌细胞表面的某些整合素受体与基质中的层粘连蛋白结合。这样，癌细胞再通过与最初侵袭原发组织同样的机制，完成在远端组织中转移。转移的癌灶进一步诱生新生血管以满足其过度的增长需要，并在一定的情况下发生再度转移。
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二、微血管的生成机制
实验证实，实体瘤只有具备了血管生成表型后才能恶性生长和发生成功的转移。而抗微血管生成的药物则能有效地抑制原发瘤灶的生长、扩散和转移。与最初的无微血管的肿瘤组织相比，具备微血管的肿瘤组织是一个包含大量新生血管、炎性细胞和结缔组织的庞大实体。
肿瘤血管生成的一系列过程与正常生理过程的血管生成具有相似性。肿瘤的血管生成因子由肿瘤细胞或间质细胞释放，如成纤维细胞和巨噬细胞可直接刺激内皮细胞改变形状，从肿瘤临近组织迁徙到肿瘤附近。微血管的形成过程同时伴随着基质降解酶的释放以破坏基底膜。在内皮细胞迁徙的前沿，细胞不断增殖和分化；在其后缘，内皮细胞则改变形状形成紧密连结的组织结构。最终，这些内皮细胞形成新的管腔结构，然后它们融合并联成管状，这样，营养成分就可以随血液循环被输送到新生血管区。
成人的正常生理性血管生成主要存在于女性的生殖周期和怀孕过程，这些过程处于严格的调控之下。而病理性的血管生成主要发生在伤口愈合、肿瘤生长、风湿性关节炎，并且微血管生成受多种因子调控。在正常组织中，微血管生成抑制因子占主导地位，所以由微血管抑制表型转变为微血管生成活跃表型的分子开关机制倍受关注。
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三、调控肿瘤微血管生成及与肿瘤转移相关的分子机制
大量实验研究表明，体内有许多因子与微血管生成有关(表1)。体内实验方法一般是利用微血管丰富的组织，如兔角膜、仓鼠颊囊、鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)为实验材料。体外实验一般是用细胞记数的方法分析内皮细胞的增殖，或在胶原和人工三维基底膜(Matrigel)上接种内皮细胞以观察微血管的形成。
表1 内源性微血管生成调节因子
促进因子
抑制因子
成纤维细胞生长
因子(bFGF)
thrombospondin (TSP)
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血管内皮细胞生长
因子(VEGF)
干扰素-α、β(INF-α、β)
转化生长因子-α(TGF-α)
转化生长因子-β(TGF-β)
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
内皮抑素(Endostatin)
血小板来源的内皮
生长因子(PDEGF)
血小板因子-4
白细胞介素-8(IL-8)
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血管生成抑素(Angiostatin)
纤溶酶原激活因子(PA)
纤溶酶原激活因子
抑制剂(PAI)
基质金属蛋白酶(MMP)
基质金属蛋白
酶抑制剂(TIMP)
1.促进微血管生成的因子：第一个被发现的促微血管生成因子是成纤维细胞生长因子，它由a、b两种类型，即aFGF和bFGF。二者都属于和肝素高亲和的生长因子类。用原位杂交实验分析肿瘤组织发现，临床晚期(出现转移症状)的肿瘤组织的外围(侵袭的边缘)细胞中bFGF过度表达。相比之下，临床早期的肿瘤组织的bFGF水平较低。这也从另一方面说明，肿瘤细胞基因的异质性，即同一肿瘤组织具有侵袭转移相关基因表达的差异，那些高表达这些基因的细胞将发生侵袭和转移。
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VEGF是内皮细胞专一的促有丝分裂因子，它主要通过内皮细胞上的flk、fltl、flt4等3个受体起作用。肿瘤细胞通过缺氧作为最初刺激信号上调VEGF的表达，缺氧造成的血管新生是通过激活VEGF启动子区缺氧反应元件实现的。另外，细胞经IL-1、IL-6、IL-8、TGF、PDGF和bFGF处理后，VEGF水平也升高。在成胶质细胞瘤的坏死区的附近，可以观察到VEGF表达水平的升高。VEGF过表达还与癌症的侵袭和血管密度密切相关，是一个最具普遍意义的肿瘤微血管生成刺激因子。
此外，PDEGF及IL-6、IL-8、TNFα等也可调节微血管的生成。实验表明，组成型表达IL-8的人肿瘤细胞株接种裸鼠后，肿瘤生长迅速，具有明显的微血管丰富表型，并有很强的侵袭和转移能力。
2.抑制微血管生成的因子：TSP-1是首先被发现的微血管生成抑制因子。当人们在培养成纤维细胞瘤时发现，伴随着肿瘤抑制基因p53的丢失，原来的血管生成不活跃表型会转变为微血管生成活跃表型，而这种转变与一种分泌型的糖蛋白TSP-1含量降低密切相关。TSP-1在正常的人和鼠类细胞中表达水平很高，而在肿瘤细胞中表达较低，并且受p53蛋白的调节。p53丢失的乳腺上皮细胞的TSP-1水平降低，当给予p53后此细胞的TSP-1将发生上调，并且微血管生成能力被抑制。这一现象揭示了肿瘤抑制基因可抑制肿瘤生长的另一机制，即抑制肿瘤微血管生成。
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人们早已知道，干扰素具有抗肿瘤作用。最近的研究发现，干扰素家族中的INF-α、β可以通过下调bFGF的转录和表达来抑制微血管的生成。干扰素的这种抑制微血管生成的功能与其常见的抑制细胞增殖的功能是不相关的。
3.蛋白水解酶系统：除去以上所提及的各种生长因子、细胞因子以外，尚存在另一种重要的调控系统，即蛋白水解酶系统。虽然这一观点还未被普遍认同，但是从国外的最近研究结果及我们实验室的一些实验结果表明，这一系统在介导微血管生成与肿瘤转移关系方面具有重要的作用。MMPs及其抑制剂TIMPs、PA及其抑制剂PAI是两个非常重要的系统。我们认为，近几年新被发现的血管生成抑素也应归于这一系统。
MMPs是一个大的蛋白水解酶家族，它能降解各类胶原、纤粘连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白等几乎所有的基底膜骨架成分。MMP可以被其天然的抑制剂TIMP所抑制，二者可以形成1∶1非共价结构，使MMP活性丧失。MMP/TIMP的比率与肿瘤的侵袭和转移能力呈正相关，组织中二者的比率一旦失调就会发生病变。而MMP和TIMP的基因表达又受多种与微血管生成相关的生长因子和蛋白因子影响。IL-1、佛波酯和TNF-α可以与MMP启动子区的AP1元件结合从而诱导MMP的表达，而TIMP基因的转录可以被微血管生成抑制因子中的转化生长因子TGF-β下调。由此可见，MMP/TIMP相关的蛋白水解酶系统在由微血管生成介导的肿瘤转移过程中具有重要作用。
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PA及其抑制剂PAI系统是另一重要的连接微血管生成与肿瘤转移的蛋白水解酶系统。它最初是在血液循环系统中被发现的，PA可分为尿激酶(urokinase, uPA)和组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activitor, tPA)，它们属于丝氨酶蛋白酶家族，可使纤溶酶原转变成纤溶酶，从而水解纤维蛋白原、纤粘连蛋白等，是在血液凝固和组织重构过程中发挥关键作用的分子，其中uPA与肿瘤生长和转移关系较大。以上提及的许多微血管调节生长因子及细胞因子可以上调uPA的水平，如肿瘤组织中的bFGF可以使内皮细胞的uPA表达升高，尤其是在内皮细胞迁移并形成管状结构的前沿处，uPA的含量较其他处高。PA的活性可以被PAI特异性抑制，它们可以非共价结合形成复合物。PAI属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，将PAI的基因转染肿瘤细胞后，发现它可以明显抑制肿瘤细胞的转移能力。
另外，与此系统关系密切的当属血管生成抑素的发现。人们在研究接种了肺肿瘤细胞的裸鼠时发现，在其血清和尿液中存在一种相对分子质量为38 000的蛋白可以明显抑制肿瘤的微血管生成和肿瘤的侵袭、转移。进一步分离得到这种蛋白发现，它是纤溶酶原的一个降解片段。这一发现揭示了“纤溶酶原/纤溶酶/纤溶酶原激活剂/纤溶酶原激活抑制剂”系统在肿瘤微血管生成和肿瘤侵袭、转移过程中的重要作用。
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四、影响肿瘤微血管生成和肿瘤侵袭、转移的内在因素
肿瘤组织周围的微血管生成的进程、微血管性质和密度直接关系到它们的侵袭和转移能力。而原发肿瘤组织周围及转移组织周围的微环境中的各种分子开关机制(生长因子、细胞因子、蛋白水解酶系统)失调，是肿瘤微血管的生成及肿瘤发生转移的内在因素。
实验表明，当某组织的肿瘤细胞被移植到不同类型的组织中，它们将具有不同的生长状况和不同的转移能力。被移植到与原来相同的组织中时，癌细胞表现为生长快速、微血管生成活跃和易发生转移；而移植到异位组织的肿瘤则生长相对缓慢、微血管生成较少和不易转移。例如：人肾细胞癌(human renal cell cancer, HRCC)周围诱生的微血管极其丰富，而HRCC患者的bFGF水平较高。将HRCC癌细胞分别移植到裸鼠的肾和皮下组织，发现与移植到皮下的肿瘤组织相比，移植到肾的肿瘤微血管生成活跃，易发生转移。这种差异的原因是肾中bFGF的mRNA水平比皮下组织中的高10～20倍，微血管生成负调控因子INF-β在肾中检测不到，但在皮下组织中却很丰富。
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总之，肿瘤的持续生长和侵袭转移有赖于充足的微血管生成和血液供应，微血管的生成取决于以上所提及的各种正负调控因子的平衡。肿瘤细胞之间与基质细胞之间的“沟通”是通过包括各种生长因子、细胞因子、蛋白水解酶系统在内的复杂网络来实现的，这一过程的实现则是紧紧依赖于组织的微环境来实现的。因为未转移的肿瘤可以依靠手术、放疗来加以控制，所以针对肿瘤微血管生成而控制肿瘤转移将具有更重要的意义。针对肿瘤微血管生成而控制肿瘤转移的治疗策略，可以直接针对肿瘤组织的血管内皮细胞、基底膜、基质水解酶、胞外基质分子、生长因子及其受体等，从抗微血管生成来治疗肿瘤已经成为基础和临床研究的热点。随着人们对调控肿瘤微血管生成的分子机制及其与肿瘤侵袭和转移关系的深入了解，必将对设计和寻找有效的抗肿瘤转移药物起到巨大的推动作用，为攻克癌症提供新的思路和措施。
(Email: Lich@nic.bmi.ac.cn)
作者单位：李春海(100850 北京，军事医学科学院附属医院肿瘤分子生物学室)
李克勤(100850 北京，军事医学科学院附属医院肿瘤分子生物学室), 百拇医药