膦甲酸钠联合干扰素治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效
作者：杨志勇 张冬平 刘腊香
单位：湖北省孝感市中心医院传染科，孝感 432100
关键词：乙肝病毒；前C区基因；野生株；变异株
中国新药杂志001124 [摘要]目的：比较膦甲酸钠与干扰素联用和单用干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：选择慢性乙型肝炎患者61例，分为联合组23例和干扰素组38例；联合组用膦甲酸钠4.8g静滴，qd，疗程1月，合并用干扰素α-1b 300万u，im,隔日1次，疗程3个月。干扰素组单用干扰素。以谷丙转氨酶(ALT)、乙肝病毒标志物(HBVM)、乙肝病毒DNA及前C区基因野生株和变异株为观察指标，比较不同治疗方案对指标的影响。结果：治疗3个月后联合组与干扰素组对慢性乙肝患者血清HBeAg/抗-HBe转换率分别为47.8%和28.9%(P>0.05)；对慢性乙肝患者血清HBV-DNA的阴转率分别为69.5%和34.2%(P<0.01)；对慢性乙肝患者HBV前C区基因野生株与变异株总阴转率分别为69.6%和36.8%(P<0.05)。联合组对慢性乙肝患者的ALT的复常率及HBs Ag滴度的降低均强于干扰素组。结论：膦甲酸钠与干扰素联用有协同作用，其抗病毒疗效均优于单用干扰素组。
, 百拇医药
[中图分类号]R969.4；R978.7；R373.2.1 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0790-04
The clinical efficacy of combination therapy of foscarnet sodium and interferon in treatment of chronic hepatitis B
YANG Zhi-yong,ZHANG Dong-ping,LIU La-xiang
(Department of Infectious Diseases,The Central Hospital of Xiaogan City,Xiaogan 432100,China)
[Abstract]Objective:To compare the efficacy of foscarnet sodium plus interferon therapy and interferon in treatment of chronic hepatitis B.Methods:61 patients with chronic hepatitis B were divided to receive combination therapy (foscarnet sodium infusion plus interferon im,n=23)or single interferon(n=38) im.The clinical efficacy was evaluated based on ALT,HBVM,DNA of hepatitis B virus,and wild-and mutant strain in front C gene peptide HBV.Results:The negative turnover rate of serum HBeAg/anti-HBe was 47.8% for combination group and 28.9% for single interferon group(P>0.05).The negative turnover rate of serum DNA of HBV was 69.5% for combination group and 34.2% for single interferon group(P<0.01).The negative turn over rate of wild and mutant strain in front C gene peptide HBV was 69.6% for combination group and 36.8% for single interferon group(P<0.05).The normalization in serum ALT and reduction in HBsAg titer in combination group was better than those of single interferon group.Conclusion:In treatment of patients with chronic hepatitis B,the antiviral effect of combination therapy is superior to that of interferon single therapy.
, 百拇医药
[Key words]Hepatitis B;front C gene peptide;wild strain;mutant strain
我们采用膦甲酸钠(PFA)联合干扰素治疗慢性乙型肝炎取得较好疗效，结果报告如下。
资料与方法
1 病例选择
按照1995年全国第5次传染病寄生虫病学术会议所修订的《病毒性肝炎防治方案》[1] 选择慢性乙型肝炎(轻度)61例，其中HBV前C区基因野生株及变异株均阳性13例，单一野生 株阳性30例，单一变异株阳性18例。随机分为PFA与干扰素联合组23例和单用干扰素组 38例 ，其前C区基因野生株及变异株阳性分布见表1。各组病例在年龄、病程、血清ALT和胆红素 均值上均有可比性。所有病例均为1998年10月～2000年5月我科住院患者；此次抗病毒治疗 前均未作任何正规抗病毒治疗。
, 百拇医药
表1 HBV前C区基因野生株及变异株在2组治疗方案中的阳性分布情况
野生株(+)/
变异株(+)
野生株(+)/
变异株(-)
野生株(-)/
变异株(+)
联合组
5
10
8
干扰素组
, 百拇医药
8
18
12
2 治疗方案
联合组用膦甲酸钠注射液(连云港正大天晴制药厂，批号 990107及991210)4.8g静滴，qd ，疗程1月；干扰素α-1b(深圳科兴生物制品有限公司，批号 980401及991023)300万u， im，隔日1次，疗程3个月。干扰素组单用干扰素，用法同联合组。
3 观察指标
用药前及用药后第1，2，3个月各检测1次肝功能(血清ALT，T-Bil)、乙肝三系、HBV-DN A和HBV前C区基因野生株及变异株。乙肝三系采用放免法定量检测，由本院核医学科专人操 作，试剂由山东潍坊3V公司提供；HBV-DNA(PCR法)与乙肝病毒前C区基因野生株及变异株 的检 测均由武汉同济医科大学附属同济医院免疫室完成。
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4 疗效判断标准
根据治疗前后HBV前C区基因野生株及变异株检验结果主要分为以下5种情况：Ⅰ为野生株(+ )/变异株(+)转变为野生株(-)/变异株(-)；Ⅱ为野生株(+)/变异株(+)转变为野 生株(+)/变异株(-)；Ⅲ为野生株(+)/变异株(+)转变为野生株(-)/变异株(+) ；Ⅳ为野生株(+)/变异株(-)转变为野生株(-)/变异株(-)；Ⅴ为野生株(-)/变异 株(+)转变为野生株(-)/变异株(-)。
5 统计学分析
组间的比较采用χ2检验。
结 果
1 不同治疗方案对HBeAg/抗-HBe血清转换率的影响
随治疗时间的延长，联合组与干扰素组血清HBeAg/抗-HBe转换率逐渐升高，至治疗第3个月 ，分别达47.8%和28.9%。联合组的疗效高于干扰素组，但统计学处理差异不明显(χ2=2.21,P>0.05),见表2。
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表2 不同治疗方案血清HBeAg/抗-HBe转换率(%) 组 别
n
治疗1月
n(%)
治疗2月
n(%)
治疗3月
n(%)
联合组
23
3(13.0)
7(30.4)
, 百拇医药
11(47.8)a
干扰素组
38
3(7.9)
8(21.1)
11(28.9)a
a:11例中包括治疗1个月，2个月后HBeAg阴转抗-HBe阳转者
2 不同治疗方案组HBV-DNA阴转率的动态观察
HBV-DNA阴转率检测结果见表3。随治疗时间延长联合组HBV-DNA阴转率显著高于干扰素组 (χ2=7.18,P<0.01),经统计学处理差异极显著。表3 不同治疗方案组HBV-DNA阴转率 (%) 组 别
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n
治疗1个月
n(%)
治疗2个月
n(%)
治疗3个月
n(%)
联合组
23
11(47.8)
13(56.5)
16(69.5)a
, 百拇医药 干扰素组
38
6(15.8)
10(26.3)
13(34.2)a
a:16例和13例中包括治疗1个月，2个月后HBV-DNA阴转者
3 不同治疗方案对乙肝病毒前C区基因的影响
联合组与干扰素组对乙肝病毒前C区基因野生株阳性、变异株阳性及两者均阳性的总阴转率 分别为69.6%和36.8%，见表4。联合组总阴转率高于干扰素组(χ2=6.14,P<0.05)， 两者差异显著。对所有前C区基因变异株阳性者,联合组阴转率为53.8%(7/13),干扰素组为 25.0%(5/20)，两者差异不显著(χ2=2.83,P>0.05)。表4 不同治疗方案组乙肝病毒HBV前C区基因
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野生株与 变异株的转换 组 别
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅴ
总阴转率(%)
联合组
2/5
1/5
2/5
7/10
4/8
, 百拇医药
16/23(69.6)a
干扰素组
2/8
1/8
2/8
7/18
2/12
14/38(36.8)a
a:疗效判断Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ中，联合组共5例，干扰素组共8例
4 不同治疗方案对ALT的影响
联合组和干扰素组中患者肝功能血清ALT有较高的复常率，疗程结束后分别为91.3% 和89.5%，但两组间差异不显著(χ2=0.53,P>0.05)；同时，其HBsAg滴 度也有明显的降 低，联合组优于干扰素组，但其滴度呈非几何均值下降，两者比较差异不显著(P>0.05 )。
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讨 论
目前，临床上用于治疗慢性乙型病毒性肝炎较为推崇的抗病毒药物为α干扰素，该药在 我国已相当普及，但仍有近半数患者达不到预期的疗效。而PFA作为一种广谱抗病毒药 用来治疗慢性乙型病毒性肝炎正是值得研究的课题，为提高干扰素疗效，我们采用了PFA 联用干扰素的治疗方案。
众所周知，不论哪种类型的干扰素用于治疗病毒性肝炎时均需通过和靶细胞受体结合， 启动干扰素反应基因成分，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子。α干扰素在与肝细胞表面 的特殊性受体结合后，使细胞内发生一系列反应，从而降解病毒和阻断病毒细 胞的蛋白合成。此外，干扰素还有免疫调节作用，增强感染细胞膜上人白细胞类抗原-1(H LA-1)抗原合成，HLA抗原与病毒蛋白(如HBcAg)一起作为靶抗原易为T淋巴细胞和自然杀 伤细胞识别，结合并溶解受感染的肝细胞，以清除细胞膜表面的HBV[2]。而PFA 则为广谱抗病毒药，能抑制逆转录病毒，抑制病毒DNA聚合酶的合成。PFA与 核苷类药物不同，不需要细胞的或病毒的激酶激活，而能直接结合到RNA聚合酶焦膦酸联合 位点上，对有关酶作用物在非竞争性形势下抑制RNA或DNA聚合酶，但抑制机制尚不明了。一 种假说是聚合酶结合膦甲酸与核苷酸单膦酸盐形成一种不稳定的中间产物，导致核酸的降解 。
, 百拇医药
乙肝病毒在机体内的持续复制及机体免疫功能异常是引起慢性乙型肝炎的主要原因，血 清HBeAg和HBV-DNA检测是反应HBV持续存在、复制状态和药物疗效及预后的重要指标[ 3]。本资料结果显示，联合组乙肝患者血清HBeAg/抗-HBe转换率在治疗结束后分别为47 .8%和28.9%，差异不显著(P>0.05)，与国内外报道[4]的结果相似，但对于H BV-DNA的阴转率，联合组明显高于干扰素组，分别为69.5%和34.2%，有极显著性差异(P <0.01)。对于乙肝患者HBV-DNA阳性者，在经过抗病毒治疗后，部分患者阴转，但 其前C区基因野生株或变异株仍存在单一阳性，其存在同样影响患者的身体健康。治疗结束 后对HBV前C区基因检测结果显示，联合组与干扰素组野生株与变异株总的阴转率分别为69.6 %和36.8%，差异显著(P<0.05)；尤其是对前C区基因变异株的患者，联合组的阴 转率明显高于干扰素组，分别为53.8%和25%，但经统计学处理差异不显著(P>0.05)， 可能与病毒的变异影响对干扰素的应答反应有关。但由于观察例数有限，有待进一步的论证 。
, 百拇医药
同时，2种治疗方案结束后对患者肝功能血清ALT有较高复常率，但治疗初期ALT复常率相对 较小，可能与干扰素激活机体免疫系统进一步攻击感染HBV的肝细胞有关[5]。
另外，对于放免法测定的乙肝病毒标志物HBsAg的变化，由于无明确的文献报道其滴度的改 变与病毒对身体影响的关系，虽然联合组滴度的降低高于干扰素组，但呈非几何均值改变， 无显著意义。
[作者简介]杨志勇(1951-)，男，传染科主任，副主任医师。从事临床传染病专业工作。
[参考文献]
[1]病毒性肝炎防治方案(试行)[J].中华传染病杂志,1995,13∶241-247.
[2]宋佩辉，胡克勤.乙型肝炎病毒与乙型肝炎[M].见：梁扩寰主编.肝脏病学.北京：人民卫生出版社,1995.496-526.
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[3]陈国良，颜江华，欧阳丽娟，等.胸腺肽联合干扰素治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察 [J].中华肝脏病杂志，2000,8(1)∶56-57.
[4]Chien RN,Liaw YF,Chen TC，et al.Efficacy of thymosin alpha (1) in patients with chronic hepatis B:a randomed, controlled trial[J].Hepatology,1998,27∶1383.
[5]Hope RL.Interferon alpha for chronic active hepatitis B.Long term follow-up 62 patients;ontcornes and predictors of response[J].Med J Aust，1995，162∶8-13.
收稿日期：2000-08-07
修回日期：2000-09-10, 百拇医药
单位：湖北省孝感市中心医院传染科，孝感 432100
关键词：乙肝病毒；前C区基因；野生株；变异株
中国新药杂志001124 [摘要]目的：比较膦甲酸钠与干扰素联用和单用干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：选择慢性乙型肝炎患者61例，分为联合组23例和干扰素组38例；联合组用膦甲酸钠4.8g静滴，qd，疗程1月，合并用干扰素α-1b 300万u，im,隔日1次，疗程3个月。干扰素组单用干扰素。以谷丙转氨酶(ALT)、乙肝病毒标志物(HBVM)、乙肝病毒DNA及前C区基因野生株和变异株为观察指标，比较不同治疗方案对指标的影响。结果：治疗3个月后联合组与干扰素组对慢性乙肝患者血清HBeAg/抗-HBe转换率分别为47.8%和28.9%(P>0.05)；对慢性乙肝患者血清HBV-DNA的阴转率分别为69.5%和34.2%(P<0.01)；对慢性乙肝患者HBV前C区基因野生株与变异株总阴转率分别为69.6%和36.8%(P<0.05)。联合组对慢性乙肝患者的ALT的复常率及HBs Ag滴度的降低均强于干扰素组。结论：膦甲酸钠与干扰素联用有协同作用，其抗病毒疗效均优于单用干扰素组。
, 百拇医药
[中图分类号]R969.4；R978.7；R373.2.1 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0790-04
The clinical efficacy of combination therapy of foscarnet sodium and interferon in treatment of chronic hepatitis B
YANG Zhi-yong,ZHANG Dong-ping,LIU La-xiang
(Department of Infectious Diseases,The Central Hospital of Xiaogan City,Xiaogan 432100,China)
[Abstract]Objective:To compare the efficacy of foscarnet sodium plus interferon therapy and interferon in treatment of chronic hepatitis B.Methods:61 patients with chronic hepatitis B were divided to receive combination therapy (foscarnet sodium infusion plus interferon im,n=23)or single interferon(n=38) im.The clinical efficacy was evaluated based on ALT,HBVM,DNA of hepatitis B virus,and wild-and mutant strain in front C gene peptide HBV.Results:The negative turnover rate of serum HBeAg/anti-HBe was 47.8% for combination group and 28.9% for single interferon group(P>0.05).The negative turnover rate of serum DNA of HBV was 69.5% for combination group and 34.2% for single interferon group(P<0.01).The negative turn over rate of wild and mutant strain in front C gene peptide HBV was 69.6% for combination group and 36.8% for single interferon group(P<0.05).The normalization in serum ALT and reduction in HBsAg titer in combination group was better than those of single interferon group.Conclusion:In treatment of patients with chronic hepatitis B,the antiviral effect of combination therapy is superior to that of interferon single therapy.
, 百拇医药
[Key words]Hepatitis B;front C gene peptide;wild strain;mutant strain
我们采用膦甲酸钠(PFA)联合干扰素治疗慢性乙型肝炎取得较好疗效，结果报告如下。
资料与方法
1 病例选择
按照1995年全国第5次传染病寄生虫病学术会议所修订的《病毒性肝炎防治方案》[1] 选择慢性乙型肝炎(轻度)61例，其中HBV前C区基因野生株及变异株均阳性13例，单一野生 株阳性30例，单一变异株阳性18例。随机分为PFA与干扰素联合组23例和单用干扰素组 38例 ，其前C区基因野生株及变异株阳性分布见表1。各组病例在年龄、病程、血清ALT和胆红素 均值上均有可比性。所有病例均为1998年10月～2000年5月我科住院患者；此次抗病毒治疗 前均未作任何正规抗病毒治疗。
, 百拇医药
表1 HBV前C区基因野生株及变异株在2组治疗方案中的阳性分布情况
野生株(+)/
变异株(+)
野生株(+)/
变异株(-)
野生株(-)/
变异株(+)
联合组
5
10
8
干扰素组
, 百拇医药
8
18
12
2 治疗方案
联合组用膦甲酸钠注射液(连云港正大天晴制药厂，批号 990107及991210)4.8g静滴，qd ，疗程1月；干扰素α-1b(深圳科兴生物制品有限公司，批号 980401及991023)300万u， im，隔日1次，疗程3个月。干扰素组单用干扰素，用法同联合组。
3 观察指标
用药前及用药后第1，2，3个月各检测1次肝功能(血清ALT，T-Bil)、乙肝三系、HBV-DN A和HBV前C区基因野生株及变异株。乙肝三系采用放免法定量检测，由本院核医学科专人操 作，试剂由山东潍坊3V公司提供；HBV-DNA(PCR法)与乙肝病毒前C区基因野生株及变异株 的检 测均由武汉同济医科大学附属同济医院免疫室完成。
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4 疗效判断标准
根据治疗前后HBV前C区基因野生株及变异株检验结果主要分为以下5种情况：Ⅰ为野生株(+ )/变异株(+)转变为野生株(-)/变异株(-)；Ⅱ为野生株(+)/变异株(+)转变为野 生株(+)/变异株(-)；Ⅲ为野生株(+)/变异株(+)转变为野生株(-)/变异株(+) ；Ⅳ为野生株(+)/变异株(-)转变为野生株(-)/变异株(-)；Ⅴ为野生株(-)/变异 株(+)转变为野生株(-)/变异株(-)。
5 统计学分析
组间的比较采用χ2检验。
结 果
1 不同治疗方案对HBeAg/抗-HBe血清转换率的影响
随治疗时间的延长，联合组与干扰素组血清HBeAg/抗-HBe转换率逐渐升高，至治疗第3个月 ，分别达47.8%和28.9%。联合组的疗效高于干扰素组，但统计学处理差异不明显(χ2=2.21,P>0.05),见表2。
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表2 不同治疗方案血清HBeAg/抗-HBe转换率(%) 组 别
n
治疗1月
n(%)
治疗2月
n(%)
治疗3月
n(%)
联合组
23
3(13.0)
7(30.4)
, 百拇医药
11(47.8)a
干扰素组
38
3(7.9)
8(21.1)
11(28.9)a
a:11例中包括治疗1个月，2个月后HBeAg阴转抗-HBe阳转者
2 不同治疗方案组HBV-DNA阴转率的动态观察
HBV-DNA阴转率检测结果见表3。随治疗时间延长联合组HBV-DNA阴转率显著高于干扰素组 (χ2=7.18,P<0.01),经统计学处理差异极显著。表3 不同治疗方案组HBV-DNA阴转率 (%) 组 别
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n
治疗1个月
n(%)
治疗2个月
n(%)
治疗3个月
n(%)
联合组
23
11(47.8)
13(56.5)
16(69.5)a
, 百拇医药 干扰素组
38
6(15.8)
10(26.3)
13(34.2)a
a:16例和13例中包括治疗1个月，2个月后HBV-DNA阴转者
3 不同治疗方案对乙肝病毒前C区基因的影响
联合组与干扰素组对乙肝病毒前C区基因野生株阳性、变异株阳性及两者均阳性的总阴转率 分别为69.6%和36.8%，见表4。联合组总阴转率高于干扰素组(χ2=6.14,P<0.05)， 两者差异显著。对所有前C区基因变异株阳性者,联合组阴转率为53.8%(7/13),干扰素组为 25.0%(5/20)，两者差异不显著(χ2=2.83,P>0.05)。表4 不同治疗方案组乙肝病毒HBV前C区基因
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野生株与 变异株的转换 组 别
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅴ
总阴转率(%)
联合组
2/5
1/5
2/5
7/10
4/8
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16/23(69.6)a
干扰素组
2/8
1/8
2/8
7/18
2/12
14/38(36.8)a
a:疗效判断Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ中，联合组共5例，干扰素组共8例
4 不同治疗方案对ALT的影响
联合组和干扰素组中患者肝功能血清ALT有较高的复常率，疗程结束后分别为91.3% 和89.5%，但两组间差异不显著(χ2=0.53,P>0.05)；同时，其HBsAg滴 度也有明显的降 低，联合组优于干扰素组，但其滴度呈非几何均值下降，两者比较差异不显著(P>0.05 )。
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讨 论
目前，临床上用于治疗慢性乙型病毒性肝炎较为推崇的抗病毒药物为α干扰素，该药在 我国已相当普及，但仍有近半数患者达不到预期的疗效。而PFA作为一种广谱抗病毒药 用来治疗慢性乙型病毒性肝炎正是值得研究的课题，为提高干扰素疗效，我们采用了PFA 联用干扰素的治疗方案。
众所周知，不论哪种类型的干扰素用于治疗病毒性肝炎时均需通过和靶细胞受体结合， 启动干扰素反应基因成分，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子。α干扰素在与肝细胞表面 的特殊性受体结合后，使细胞内发生一系列反应，从而降解病毒和阻断病毒细 胞的蛋白合成。此外，干扰素还有免疫调节作用，增强感染细胞膜上人白细胞类抗原-1(H LA-1)抗原合成，HLA抗原与病毒蛋白(如HBcAg)一起作为靶抗原易为T淋巴细胞和自然杀 伤细胞识别，结合并溶解受感染的肝细胞，以清除细胞膜表面的HBV[2]。而PFA 则为广谱抗病毒药，能抑制逆转录病毒，抑制病毒DNA聚合酶的合成。PFA与 核苷类药物不同，不需要细胞的或病毒的激酶激活，而能直接结合到RNA聚合酶焦膦酸联合 位点上，对有关酶作用物在非竞争性形势下抑制RNA或DNA聚合酶，但抑制机制尚不明了。一 种假说是聚合酶结合膦甲酸与核苷酸单膦酸盐形成一种不稳定的中间产物，导致核酸的降解 。
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乙肝病毒在机体内的持续复制及机体免疫功能异常是引起慢性乙型肝炎的主要原因，血 清HBeAg和HBV-DNA检测是反应HBV持续存在、复制状态和药物疗效及预后的重要指标[ 3]。本资料结果显示，联合组乙肝患者血清HBeAg/抗-HBe转换率在治疗结束后分别为47 .8%和28.9%，差异不显著(P>0.05)，与国内外报道[4]的结果相似，但对于H BV-DNA的阴转率，联合组明显高于干扰素组，分别为69.5%和34.2%，有极显著性差异(P <0.01)。对于乙肝患者HBV-DNA阳性者，在经过抗病毒治疗后，部分患者阴转，但 其前C区基因野生株或变异株仍存在单一阳性，其存在同样影响患者的身体健康。治疗结束 后对HBV前C区基因检测结果显示，联合组与干扰素组野生株与变异株总的阴转率分别为69.6 %和36.8%，差异显著(P<0.05)；尤其是对前C区基因变异株的患者，联合组的阴 转率明显高于干扰素组，分别为53.8%和25%，但经统计学处理差异不显著(P>0.05)， 可能与病毒的变异影响对干扰素的应答反应有关。但由于观察例数有限，有待进一步的论证 。
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同时，2种治疗方案结束后对患者肝功能血清ALT有较高复常率，但治疗初期ALT复常率相对 较小，可能与干扰素激活机体免疫系统进一步攻击感染HBV的肝细胞有关[5]。
另外，对于放免法测定的乙肝病毒标志物HBsAg的变化，由于无明确的文献报道其滴度的改 变与病毒对身体影响的关系，虽然联合组滴度的降低高于干扰素组，但呈非几何均值改变， 无显著意义。
[作者简介]杨志勇(1951-)，男，传染科主任，副主任医师。从事临床传染病专业工作。
[参考文献]
[1]病毒性肝炎防治方案(试行)[J].中华传染病杂志,1995,13∶241-247.
[2]宋佩辉，胡克勤.乙型肝炎病毒与乙型肝炎[M].见：梁扩寰主编.肝脏病学.北京：人民卫生出版社,1995.496-526.
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[3]陈国良，颜江华，欧阳丽娟，等.胸腺肽联合干扰素治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察 [J].中华肝脏病杂志，2000,8(1)∶56-57.
[4]Chien RN,Liaw YF,Chen TC，et al.Efficacy of thymosin alpha (1) in patients with chronic hepatis B:a randomed, controlled trial[J].Hepatology,1998,27∶1383.
[5]Hope RL.Interferon alpha for chronic active hepatitis B.Long term follow-up 62 patients;ontcornes and predictors of response[J].Med J Aust，1995，162∶8-13.
收稿日期：2000-08-07
修回日期：2000-09-10, 百拇医药