载脂蛋白E基因与老年抑郁症
罗星光 江开达
摘 要：老年抑郁症是阿尔茨海默病的重要风险因子，而阿尔茨晦默病与载脂蛋白E基因关系密切，所以近年对老年抑郁症与载脂蛋白E基因的关系也作了许多探讨。本文对有关的研究作一综述
关键词：抑郁症：载脂蛋白E基因
@@已有研究证实载脂蛋白E(ApoE)基因是阿尔茨海默病(AD)的风险因子。近年对ApoE基因与老年抑郁症的关系也作了大量研究，本文对此作一综述。
1ApoE基因
ApoE是一种糖蛋白，分子量为34.2kd，是由299个氨基酸组成的单链多肽。ApoE存在于多种脂蛋白颗粒中，肝内ApoE-Mrna含量最多，其次为脑。ApoE在调节脂质代谢、维持胆固醇平衡方面起着重要作用，同时也参与神经系统的正常生长和损伤后的修复过程。ApoE具有3种异构体，即ApoE3、E2、E4，其差别在于一级结构的不同，即位于氨基酸序列112位和158位残基的置换：在ApoE2，这两个位置均为半胱氨酸(Cys)；在ApoE4均为Arg；而在ApoE3的112位是Cvs，158位是Arg。ApoE4比ApoE3多一个正电荷，ApoE2比ApoE3少一个正电荷。因ApoE3出现频率最高，故认为是“野生型”，ApoE2和ApoE4则是由它变异而来，变异体受体结合力较“野生型”有所下降，如ApoE2的受体结合活性降为不到ApoE3活性的2%，E2的这种受体结合力下降与遗传性脂质紊乱有密切关系。
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编码ApoE的基因位于第19号染色体长臂13区2带(19q13.2)上，基因全长为3.7kb，含有4个外显子和3个内含子，从5’端到3’端，外显子长度分别为44bp、66bp、193bp和860bp，内含子长度分别为760bp、1092bp和582bp。ApoE基因共有3个等位基因，分别为ε2、ε3和ε4，并由此产生6种基因型，即ApoE2/2、E3/3、E4/43种纯合子型和ApoE2/3、E2/4、E3/43种杂合子型。Ε3、ApoE3/3分别是最常见的等位基因和基因型，但不同人种和地域中ApoE基因频率和表型分布可能存在有差别。
2ApoE基因与老年抑郁症
老年抑郁症是老年期常见的精神疾病，它与老年患者的死亡率密切相关。老年抑郁症是AD的风险因子[1]，老年抑郁症症状经常出现在AD患者的身上(约占10%～25%)[2]，且许多老年抑郁症患者最终发展为痴呆[3]。在临床观察、病理学和神经生化研究及CT、MRI检查等方面均发现老年抑郁症患者有许多与AD患者共有的特征，例如：许多老年抑郁症患者有认知缺损；而有认知缺损的老年抑郁症患者常表现出血小板膜流动性增加，血小板单胺氧化酶特异性活性改变；许多老年抑郁症患者出现大脑结构改变、局部脑组织萎缩、深白质局部缺血、脑白质斑状缺损或脑血管改变等[4]，这些症状学特征、病理生理和解剖上的改变均为AD的特征性改变，可见老年抑郁症与AD的关系极为密切。已有研究证实ApoEa基因的等位基因ε4是AD的重要风险因子,ApoE基因也因此可能是老年抑郁症的潜在病因，所以，调查ApoE基因与老年抑郁症的关系，特别是伴有认知功能缺损的患者，是十分必要的。
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Krishnan[5]研究了42例老年抑郁症患者(≥58岁)，其中30例为晚发性抑郁症患者(发病年龄≥45岁)，12例为早发性抑郁症患者(发病年龄<45岁)，研究结果发现晚发性抑郁症患者多见基因型ApoE3/4，带有基因型E3/4的老年抑郁症患者MMSE分显著低于带有基因型E3/3或E3/2的患者，这结果说明晚发性抑郁症与AD具有共同的遗传风险因子，也说明ε4在认知缺损发生发展中起着重要的作用。Zubenkg[6]研究了45例老年抑郁症患者(≥57岁)，以61例非AD的正常老年人作对照，结果发现两组间ApoE基因的各等位基因及基因型频率均无明显的差异，并发现发病年龄及认知缺损与ε4均无关联，这结果说明老年抑郁症晚发病与ε4无关，而可能受其它因素的影响，如早年神经变性事件等：这结果还提示有认知缺损的老年抑郁症可增加AD发生的风险率，更可能是通过不依赖ε4的途径；Zubenko还发现，在带有ε4的患者与带有非ε4的患者之间，其精神病性症状分布亦无明显的差异，但在有精神病性症状的患者中ε4频率是无精神病性症状患者的4倍，是正常老年人的2倍，这说明ε4是有精神病性症状的老年抑郁症的风险因子，有精神病性症状的老年抑郁症增加AD发生的风险率，更可能是通过依敕ε4的途径，也说明老年抑郁症的不同亚型是区分AD不同病理过程的界标。Holmes[7]研究了80例重性抑郁症患者和210例AD患者及74例正常对照者，AD患者的抑郁症症状严重度以Cornell量表评定，结果发现ε4与早发AD明显关联，而ε2与晚发AD无明显关联；早发抑郁症与正常对照者相比，ε2频率明显较低，起保护作用，而ε4频率则趋向偏高，但未达显著性；晚发抑郁症与正常对照者相比，ε2和ε4频率均无明显差异：有抑郁症状的AD患者的ε2频率明显升高，而ε4频率则无明显升高.旦与无抑郁症状的AD相比，有抑郁症状者发病年龄明显较晚，带有ε2的AD患者组Cornell评分明显高于带有非ε2的患者组，但带有ε4的患者组与带有非ε4的患者组间Cornell评分则无明显差异。这些结果说明，在AD与抑郁症间有着共同的遗传风险因了，AD中的ε2与抑郁症状学高度关联，ε2使AD及抑郁症的发病年龄均推迟。
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然而，Heidrichls研究了71例重性抑郁症患者，其中47例为晚发性，24例为早发性，研究结果发现两组间ε4频率无明显差异，且在晚发性组ε4频率反而呈偏低趋势(P>0.05)。
3结语
近年对ApoE基因与AD之间的关系研究最多，许多研究已明确发现ApoE基因与AD易感性有关，其中ε4是AD发生的风险因子，在AD患者中出现的频率可高达0.52[9]：有研究发现ε4也是缺血性脑血管病、血管性痴呆、皮层Lewy小体病及精神分裂症风险因子[9～l0]，这些研究表明ε4频率的升高对人体致病的作用可能具有普遍性。与ε4的作用相反，ε2是Down's综合征的保护因子[11]，ε2还可推迟AD的精神分裂症的发病年龄[12～13]，这说明ε2频率的升高对人体疾病的保护作用也可能具有普遍性。
虽然遗传因素在老年抑郁症患者中似乎显得不太重要，但老年抑郁症与AD关系密切，在症状学特征、病理、生理或解剖上都可能有类似于AD的变化，而这些特征和变化又与ApoE基因密切相关，所以，ApoE基因仍有可能是老年抑郁症的潜在病因。总结有关老年抑郁症与ApoE基因关系的上述研究发现，与临床观察、病理学和神经生化研究及CT、MRI检查等方面一致的是，老年抑郁症与AD还有着共同的遗传风险因素，即ε4既是AD的风险因子，又是有认知缺损或有精神病性症状的老年抑郁症以及晚发性老年抑郁症的风险因子，这支持了ε4频率升高对人体的致病作用具有普遍性的观点，亦与晚发性老年抑郁症增加AD发生的风险率更甚于早发性老年抑郁症的观点相一致：有认知缺损的老年抑郁症增加AD发生的风险率，可能是通过不依赖ε4的途径，而有精神病性症状的老年抑郁症增加AD发生的风险率，则可能是通过依赖ε4的途径；ε2是早发性老年抑郁症的保护因子，它可改变老年抑郁症的发病年龄，使老年抑郁症发病年龄推迟，也可使有抑郁症状的AD发病年龄推迟，这支持了ε2频率升高对人体疾病的保护作用具有普遍性的观点，与有抑郁症状的AD发病年龄比无抑郁症状AD发病年龄较晚相一致，也与有抑郁症状的AD患者ε2相对多见相一致[7]。
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至于Heidrich研究结果[8]与其它研究结果不一致的原因，可考虑以下几个因素；(1)晚发性抑郁症可能是异质性疾病；有些患者认知缺损、精神病性症状、脑结构改变或血管因素很突出，这些患者的ε4频率就可能升高，而有些患者上述特征和变化不明显，则其ε4频率就可能相对偏低；有些患者发病可能是多个微小基因的累积效应，这时往往需要大样本才能检测出这些微小的基因效应，否则就可能出现Ⅱ类错误；(2)人口分层的影响：由于存在种族性差异，从不同种族或亚群中抽取的样本，其本身基因频率分布就可能不同，以致关联研究结果各异：(3)正常对照组的年龄：如果正常对照组的年龄较轻，未超过晚发性抑郁症的患病风险年龄，除了他们仍有患抑郁症的可能外，其认知缺损、精神病性症状以及大脑病理学改变也相对少见，这样的人群作为对照组，有可能出现假阴性结果，所以各研究中所采用的正常对照组的年龄不同对研究结果就会有影响；(4)方法学的限制；目前所用的关联研究存在方法学上的通病，即难以排除选择性偏倚，使所选择的样本存在等位基因频率的机会性变异，可造成各研究结果各异：此外，评定抑郁严重度的工具不同(如用HAMD或Cornell量表)对研究结果亦会有影响。(全文见PDF)
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作者单位：罗星光(上海医科大学精神医学教研室(200030))
江开达(上海医科大学精神医学教研室(200030))
参考文献：
[1]Speck CE, Kukull WA, Brenner DE et l. History of depression as a risk factor for Aizheimer's disease, Epidemidiology,1995;6:336～369
[2]Zubenko GS,Rifai AH, Mulsant BH et al. Premorbid history. Of major depression and the depressive syndrome of Alzheimer's disease. Am J Gerial Psychiatry, 1996;4:85～90
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[3]Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC et al. The coures of geriatric depression with "reversible dementia":A controlled study. Am J Psychiatr. 1993;150:1693～1699
[4]Lawlor B. Anderson MC. The neurobiology of late-life depression-Impact of silent cerebrovascular disease. Hum Psyehopharmacol Clin Exp,1995;10:S223～S227
[5]Krishnan KRR Tupler LA, Ritchie JC et al.Apolipoprotein Eε4 frequency in geriatric depression. Biol Psychiatry, 1996;40:69～7l
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[6]Zubenko GS, Henderson R, Stiffler JS et al.Association of the ApoE ε4 allele with clinical subtypes of late life depression. Biol Psyehiatry, 1996;40:1008～1016
[7]Holmes C, Russ C, Kirov G et al.Apolipoprotein E:depressive illness, depressive symptoms, and Aizheimer's disease.Biol Psychiatr, 1998;43:159～164
[8]Heidrich A, Thome J, Rosier M et al. Apolipoprotein E-ε4 allele frequency in late-onset depression,Biol Psychiatry,1997;41:912～914
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[9]江龙,王德生.ApoE的遗传多态性与人类疾病.国外医学·遗传学分册,1996:19 (3):142～145
[10]Harrington CR, Roth M, Xuereb JH et al.Apolipoprotain E type epsilon 4 allele frequency is increased in patients with schizophrenia. Neurosci Lett,1995;202(1-2):101～103
[11]Tyrrell J, Cosgrave M, Hawi Z et al.A protective effect of apolipoprotein E ε2 allele on dementia in Down's syndrome. Biol Psychiatry,1998;43:397～400
[12]Corder EH, Saunders AM, Risch NJ et al.Protective effect of apolipeprotein E type 2 allele for late onste Alzheimer diseasme. Nature Genet,1994;7(2):180～182
[13]Kimura T, Yokota S, lgata YR et al.Apdipoprotein E epsilon2 allele and early onset schizophrenia. Neurosci Lett, 1997;23(1):53～55, 百拇医药
摘 要：老年抑郁症是阿尔茨海默病的重要风险因子，而阿尔茨晦默病与载脂蛋白E基因关系密切，所以近年对老年抑郁症与载脂蛋白E基因的关系也作了许多探讨。本文对有关的研究作一综述
关键词：抑郁症：载脂蛋白E基因
@@已有研究证实载脂蛋白E(ApoE)基因是阿尔茨海默病(AD)的风险因子。近年对ApoE基因与老年抑郁症的关系也作了大量研究，本文对此作一综述。
1ApoE基因
ApoE是一种糖蛋白，分子量为34.2kd，是由299个氨基酸组成的单链多肽。ApoE存在于多种脂蛋白颗粒中，肝内ApoE-Mrna含量最多，其次为脑。ApoE在调节脂质代谢、维持胆固醇平衡方面起着重要作用，同时也参与神经系统的正常生长和损伤后的修复过程。ApoE具有3种异构体，即ApoE3、E2、E4，其差别在于一级结构的不同，即位于氨基酸序列112位和158位残基的置换：在ApoE2，这两个位置均为半胱氨酸(Cys)；在ApoE4均为Arg；而在ApoE3的112位是Cvs，158位是Arg。ApoE4比ApoE3多一个正电荷，ApoE2比ApoE3少一个正电荷。因ApoE3出现频率最高，故认为是“野生型”，ApoE2和ApoE4则是由它变异而来，变异体受体结合力较“野生型”有所下降，如ApoE2的受体结合活性降为不到ApoE3活性的2%，E2的这种受体结合力下降与遗传性脂质紊乱有密切关系。
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编码ApoE的基因位于第19号染色体长臂13区2带(19q13.2)上，基因全长为3.7kb，含有4个外显子和3个内含子，从5’端到3’端，外显子长度分别为44bp、66bp、193bp和860bp，内含子长度分别为760bp、1092bp和582bp。ApoE基因共有3个等位基因，分别为ε2、ε3和ε4，并由此产生6种基因型，即ApoE2/2、E3/3、E4/43种纯合子型和ApoE2/3、E2/4、E3/43种杂合子型。Ε3、ApoE3/3分别是最常见的等位基因和基因型，但不同人种和地域中ApoE基因频率和表型分布可能存在有差别。
2ApoE基因与老年抑郁症
老年抑郁症是老年期常见的精神疾病，它与老年患者的死亡率密切相关。老年抑郁症是AD的风险因子[1]，老年抑郁症症状经常出现在AD患者的身上(约占10%～25%)[2]，且许多老年抑郁症患者最终发展为痴呆[3]。在临床观察、病理学和神经生化研究及CT、MRI检查等方面均发现老年抑郁症患者有许多与AD患者共有的特征，例如：许多老年抑郁症患者有认知缺损；而有认知缺损的老年抑郁症患者常表现出血小板膜流动性增加，血小板单胺氧化酶特异性活性改变；许多老年抑郁症患者出现大脑结构改变、局部脑组织萎缩、深白质局部缺血、脑白质斑状缺损或脑血管改变等[4]，这些症状学特征、病理生理和解剖上的改变均为AD的特征性改变，可见老年抑郁症与AD的关系极为密切。已有研究证实ApoEa基因的等位基因ε4是AD的重要风险因子,ApoE基因也因此可能是老年抑郁症的潜在病因，所以，调查ApoE基因与老年抑郁症的关系，特别是伴有认知功能缺损的患者，是十分必要的。
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Krishnan[5]研究了42例老年抑郁症患者(≥58岁)，其中30例为晚发性抑郁症患者(发病年龄≥45岁)，12例为早发性抑郁症患者(发病年龄<45岁)，研究结果发现晚发性抑郁症患者多见基因型ApoE3/4，带有基因型E3/4的老年抑郁症患者MMSE分显著低于带有基因型E3/3或E3/2的患者，这结果说明晚发性抑郁症与AD具有共同的遗传风险因子，也说明ε4在认知缺损发生发展中起着重要的作用。Zubenkg[6]研究了45例老年抑郁症患者(≥57岁)，以61例非AD的正常老年人作对照，结果发现两组间ApoE基因的各等位基因及基因型频率均无明显的差异，并发现发病年龄及认知缺损与ε4均无关联，这结果说明老年抑郁症晚发病与ε4无关，而可能受其它因素的影响，如早年神经变性事件等：这结果还提示有认知缺损的老年抑郁症可增加AD发生的风险率，更可能是通过不依赖ε4的途径；Zubenko还发现，在带有ε4的患者与带有非ε4的患者之间，其精神病性症状分布亦无明显的差异，但在有精神病性症状的患者中ε4频率是无精神病性症状患者的4倍，是正常老年人的2倍，这说明ε4是有精神病性症状的老年抑郁症的风险因子，有精神病性症状的老年抑郁症增加AD发生的风险率，更可能是通过依敕ε4的途径，也说明老年抑郁症的不同亚型是区分AD不同病理过程的界标。Holmes[7]研究了80例重性抑郁症患者和210例AD患者及74例正常对照者，AD患者的抑郁症症状严重度以Cornell量表评定，结果发现ε4与早发AD明显关联，而ε2与晚发AD无明显关联；早发抑郁症与正常对照者相比，ε2频率明显较低，起保护作用，而ε4频率则趋向偏高，但未达显著性；晚发抑郁症与正常对照者相比，ε2和ε4频率均无明显差异：有抑郁症状的AD患者的ε2频率明显升高，而ε4频率则无明显升高.旦与无抑郁症状的AD相比，有抑郁症状者发病年龄明显较晚，带有ε2的AD患者组Cornell评分明显高于带有非ε2的患者组，但带有ε4的患者组与带有非ε4的患者组间Cornell评分则无明显差异。这些结果说明，在AD与抑郁症间有着共同的遗传风险因了，AD中的ε2与抑郁症状学高度关联，ε2使AD及抑郁症的发病年龄均推迟。
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然而，Heidrichls研究了71例重性抑郁症患者，其中47例为晚发性，24例为早发性，研究结果发现两组间ε4频率无明显差异，且在晚发性组ε4频率反而呈偏低趋势(P>0.05)。
3结语
近年对ApoE基因与AD之间的关系研究最多，许多研究已明确发现ApoE基因与AD易感性有关，其中ε4是AD发生的风险因子，在AD患者中出现的频率可高达0.52[9]：有研究发现ε4也是缺血性脑血管病、血管性痴呆、皮层Lewy小体病及精神分裂症风险因子[9～l0]，这些研究表明ε4频率的升高对人体致病的作用可能具有普遍性。与ε4的作用相反，ε2是Down's综合征的保护因子[11]，ε2还可推迟AD的精神分裂症的发病年龄[12～13]，这说明ε2频率的升高对人体疾病的保护作用也可能具有普遍性。
虽然遗传因素在老年抑郁症患者中似乎显得不太重要，但老年抑郁症与AD关系密切，在症状学特征、病理、生理或解剖上都可能有类似于AD的变化，而这些特征和变化又与ApoE基因密切相关，所以，ApoE基因仍有可能是老年抑郁症的潜在病因。总结有关老年抑郁症与ApoE基因关系的上述研究发现，与临床观察、病理学和神经生化研究及CT、MRI检查等方面一致的是，老年抑郁症与AD还有着共同的遗传风险因素，即ε4既是AD的风险因子，又是有认知缺损或有精神病性症状的老年抑郁症以及晚发性老年抑郁症的风险因子，这支持了ε4频率升高对人体的致病作用具有普遍性的观点，亦与晚发性老年抑郁症增加AD发生的风险率更甚于早发性老年抑郁症的观点相一致：有认知缺损的老年抑郁症增加AD发生的风险率，可能是通过不依赖ε4的途径，而有精神病性症状的老年抑郁症增加AD发生的风险率，则可能是通过依赖ε4的途径；ε2是早发性老年抑郁症的保护因子，它可改变老年抑郁症的发病年龄，使老年抑郁症发病年龄推迟，也可使有抑郁症状的AD发病年龄推迟，这支持了ε2频率升高对人体疾病的保护作用具有普遍性的观点，与有抑郁症状的AD发病年龄比无抑郁症状AD发病年龄较晚相一致，也与有抑郁症状的AD患者ε2相对多见相一致[7]。
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至于Heidrich研究结果[8]与其它研究结果不一致的原因，可考虑以下几个因素；(1)晚发性抑郁症可能是异质性疾病；有些患者认知缺损、精神病性症状、脑结构改变或血管因素很突出，这些患者的ε4频率就可能升高，而有些患者上述特征和变化不明显，则其ε4频率就可能相对偏低；有些患者发病可能是多个微小基因的累积效应，这时往往需要大样本才能检测出这些微小的基因效应，否则就可能出现Ⅱ类错误；(2)人口分层的影响：由于存在种族性差异，从不同种族或亚群中抽取的样本，其本身基因频率分布就可能不同，以致关联研究结果各异：(3)正常对照组的年龄：如果正常对照组的年龄较轻，未超过晚发性抑郁症的患病风险年龄，除了他们仍有患抑郁症的可能外，其认知缺损、精神病性症状以及大脑病理学改变也相对少见，这样的人群作为对照组，有可能出现假阴性结果，所以各研究中所采用的正常对照组的年龄不同对研究结果就会有影响；(4)方法学的限制；目前所用的关联研究存在方法学上的通病，即难以排除选择性偏倚，使所选择的样本存在等位基因频率的机会性变异，可造成各研究结果各异：此外，评定抑郁严重度的工具不同(如用HAMD或Cornell量表)对研究结果亦会有影响。(全文见PDF)
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作者单位：罗星光(上海医科大学精神医学教研室(200030))
江开达(上海医科大学精神医学教研室(200030))
参考文献：
[1]Speck CE, Kukull WA, Brenner DE et l. History of depression as a risk factor for Aizheimer's disease, Epidemidiology,1995;6:336～369
[2]Zubenko GS,Rifai AH, Mulsant BH et al. Premorbid history. Of major depression and the depressive syndrome of Alzheimer's disease. Am J Gerial Psychiatry, 1996;4:85～90
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[3]Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC et al. The coures of geriatric depression with "reversible dementia":A controlled study. Am J Psychiatr. 1993;150:1693～1699
[4]Lawlor B. Anderson MC. The neurobiology of late-life depression-Impact of silent cerebrovascular disease. Hum Psyehopharmacol Clin Exp,1995;10:S223～S227
[5]Krishnan KRR Tupler LA, Ritchie JC et al.Apolipoprotein Eε4 frequency in geriatric depression. Biol Psychiatry, 1996;40:69～7l
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[6]Zubenko GS, Henderson R, Stiffler JS et al.Association of the ApoE ε4 allele with clinical subtypes of late life depression. Biol Psyehiatry, 1996;40:1008～1016
[7]Holmes C, Russ C, Kirov G et al.Apolipoprotein E:depressive illness, depressive symptoms, and Aizheimer's disease.Biol Psychiatr, 1998;43:159～164
[8]Heidrich A, Thome J, Rosier M et al. Apolipoprotein E-ε4 allele frequency in late-onset depression,Biol Psychiatry,1997;41:912～914
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[9]江龙,王德生.ApoE的遗传多态性与人类疾病.国外医学·遗传学分册,1996:19 (3):142～145
[10]Harrington CR, Roth M, Xuereb JH et al.Apolipoprotain E type epsilon 4 allele frequency is increased in patients with schizophrenia. Neurosci Lett,1995;202(1-2):101～103
[11]Tyrrell J, Cosgrave M, Hawi Z et al.A protective effect of apolipoprotein E ε2 allele on dementia in Down's syndrome. Biol Psychiatry,1998;43:397～400
[12]Corder EH, Saunders AM, Risch NJ et al.Protective effect of apolipeprotein E type 2 allele for late onste Alzheimer diseasme. Nature Genet,1994;7(2):180～182
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