雌激素对脑缺血的保护作用
雌激素对脑缺血的保护作用
么冬爱 张晓琴 章军建
关键词：脑缺血；雌激素
近年来，一些基础研究结果显示，脑缺血损伤的程度与性别有关；临床研究结果也提示，自然绝经期前、绝经期后妇女与同年龄组的男性脑卒中患病率不同，推测雌激素水平的变化与缺血性脑血管病的发生、发展有一定关系。业已证明，雌激素通过抑制动脉粥样硬化而对心血管有保护作用，临床上已采用雌激素替代疗法对绝经期妇女进行冠心病和心肌梗死的预防和治疗。然而，雌激素与脑血管病的关系研究甚少。尽管雌激素对脑缺血的影响机制还不十分清楚，但国外许多基础和临床研究结果显示，雌激素可减轻脑缺血损害，具有神经保护作用。
人体内雌激素包括3种，雌二醇、雌三醇与雌酮。雌二醇是雌激素的主要成分之一，其生物学效能最强。女性体内合成雌激素的器官有卵巢、肾上腺及胎盘，血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是卵巢生成雌激素的主要原料。女性一生中雌激素的分泌是有规律的，青春期以前分泌极少，随着女性的成熟，雌激素的分泌也越来越多，与儿童期相比，增大20倍以上。40岁以后雌激素分泌逐渐减少，45～50岁以后，周期性分泌停止，绝经期到来。绝经期后妇女卵巢分泌雌二醇的量极少，血清中雌二醇则主要由雌酮在外周转化而成，与性成熟期相比，其血浓度降低约90%，约为7～20 ng/L。国内外流行病学调查结果显示，绝经期后雌激素水平的下降与心脑血管疾病的发生密切相关。
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一、雌激素对脑缺血保护作用的可能机制
1. 雌激素可以增加脑血流量(CBF)，减轻脑缺血损伤：Wang 等[1]通过建立大鼠短暂性前脑缺血模型，分别测定了缺血30 min后正常雌性大鼠、去卵巢大鼠及用雌激素替代治疗14 d的去卵巢大鼠海马区、大脑皮质及梗死区的CBF ，结果显示，雌激素可以改善上述脑区的CBF。Alkayed等[2]在局灶性脑缺血模型中再次测得雌性大鼠的CBF较雄性高，并认为CBF的改善是使用雌激素的雌性大鼠比雄性及去卵巢大鼠脑梗死灶体积缩小近三分之一的重要原因之一。他们在随后的研究中再次证明了这一观点[3]。
2. 雌激素可以阻滞兴奋毒性损伤：脑缺血时，突触间隙谷氨酸浓度的增高及N-甲基天冬氨酸(NMDA)受体的过度激活，导致细胞内Ca2+超载，而Ca2+超载是脑缺血后期神经细胞退变、坏死的主要原因。雌激素能降低脑缺血时谷氨酸的含量[4]，减少NMDA受体的过度激活[5]，阻滞Ca2+内流，从而减轻脑缺血时谷氨酸和NMDA受体介导的兴奋毒性损伤。此外， Dubal等[6]用mRNA逆转录技术，对大鼠大脑中动脉缺血模型进行研究发现，雌激素可通过抑制脑缺血组织及缺血半暗带bcl-2蛋白的过度表达，控制细胞凋亡，缩小梗死区域。雌激素还具有抗自由基[7]和抗氧化作用[8]，保护神经细胞。Ayres 等[9]运用分子生物学方法，测定脑缺血时DNA损伤的片断，结果显示，雌激素的神经保护作用与抗氧化有关。
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3.雌激素具有血管舒张作用：雌激素可以促使内皮细胞释放内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)，EDRF通过升高促使血管平滑肌舒张的重要介质cGMP，并激活cGMP依赖性蛋白激酶(cGMP-PK)，后者在cGMP和ATP存在时，能激活平滑肌细胞膜上的钾通道，保持细胞内外离子浓度的平衡，从而维持平滑肌的正常舒张功能[10]。Palmon 等[11]将成年家兔分为3组：大剂量雌激素替代治疗后的雌性家兔组、小剂量雌激素替代治疗后的雄性家兔组及雌性对照组，用放免方法测定其小脑、海马、尾状核及大脑皮质等脑区的cGMP含量，结果发现，大剂量的雌激素在脑缺血早期可以促使大鼠脑微血管系统释放cGMP和一氧化氮(NO)，扩张血管，增加脑血流量。McNeill 等[12]发现，切除性腺的大鼠，雌激素均能使其微血管系统释放NO，且对雌性大鼠的作用更为明显。因此认为，雌激素可以通过调节NO的释放，改善脑微血管，维持脑血流量，对脑缺血起保护作用。
4.雌激素可以抑制β-淀粉样变性：分子生物学研究发现，多次发生缺血性脑卒中后，脑组织遭到破坏，淀粉样蛋白前体(APP)的含量明显增多。因此，APP被作为测量缺血性脑损伤程度的标志物之一。在去卵巢雌性大鼠局灶性脑缺血再灌注动物模型中，Shi 等[13]用PCR的方法检测雌激素的水平，发现雌激素可以减少脑缺血区和缺血半暗带中APP-mRNA的过度表达。另外，在体外培养的情况下，雌激素可以诱导细胞介质中APP分子的降解产物——可溶性氨基端残片(sAPP)的聚集，从而减少β-淀粉样物质的沉积[14]。在体外实验中，载脂蛋白E(apo E)可加速脑脊液中β-淀粉样物质的沉淀；绝经期妇女的血浆高apo E水平与血清低雌二醇水平相关，而雌激素替代疗法可以使血浆apo E水平显著降低[15]。因此，雌激素可能通过抑制β-淀粉样变性，减轻脑缺血时神经细胞的损伤，从而改善脑缺血造成的认知功能障碍[16]。
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二、临床中应用雌激素的观察
早在80年代末期，学者们就发现雌激素有改善血管平滑肌的功能、降低血浆中低密度脂蛋白、增高高密度脂蛋白的浓度、抗氧化及抑制β-淀粉样变性等方面的作用，可以减慢脑动脉硬化的速度，对脑缺血起到了一定的保护作用。
近年来，Berman 等[17]报道，雌激素可以改善年轻女性与认知功能相关脑区的CBF，并因而改善其认知功能。Westendorp 等[18]测量了1 103名55～80岁自然绝经妇女的颈总动脉血管内膜的厚度，发现使用雌激素替代治疗1年或1年以上的老年妇女，其血管内膜的厚度低于未使用雌激素的老年妇女，提示动脉粥样硬化的程度较低，血管弹性和血流状态也较好。而使用1年以下者未见显著差异。
Yaffe 等[16]针对近30年来雌激素临床应用的回顾性研究结果指出，应用雌激素替代治疗的绝经妇女，因脑缺血所致智能障碍发生的危险率降低了29%。8个机构的研究中有6个认为，雌激素通过多种机制对脑血管有保护作用。
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但是，Petitti 等[19]的观察结果却有所不同。他们在1991～1994年间，对加利福尼亚45～74岁女性缺血性脑血管病患者及对照组进行了研究，认为口服雌激素并不增加，也不能降低缺血性脑血管病的发病率。
目前， 对这一课题的临床研究仍缺乏统一认识，这是因为临床上很难将年龄、受教育程度、吸烟、饮酒及情绪抑郁等多方面的干扰因素同时剔除，而使研究样本对照性更加完美。因此，一个大规模、设计严格、历时较长的联合临床研究是十分必要的。美国妇女健康机构正为此进行包括8 000名绝经妇女参与的雌激素替代治疗的10年研究计划，相信不久在这方面会有所突破。
作者单位：么冬爱(430071 武汉，湖北医科大学附属第二医院神经内科)
张晓琴(430071 武汉，湖北医科大学附属第二医院神经内科)
章军建(430071 武汉，湖北医科大学附属第二医院神经内科)
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参考文献
1，Wang Q,Santizo R,Baughman VL,et al.Estrogen provides neuroprotection in transient forebrain ischemia through perfusion- independent mechanisms in rats.Stroke,1999,30: 630-637.
2，Alkayed NJ,Harukuni I,Kimes AS,et al.Gender-linked brain injury in experimental stroke.Stroke,1998,29:159-165.
3，Rusa R,Alkayed NJ,Crain BJ,et, al. 17β-estradiol reduces stroke injury in estrogen-deficient female animals.Stroke,1999, 30:1665-1670.
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4，Green PS,Gridley KE,Simpkins JW.Nuclear estrogen receptor-independent neuroprotection by estratrienes: a novel interaction with glutathione.Neuroscience,1998,84:7-10.
5，Weaver CE,Park-Chung M, Gibbs TT,et al. 17β-estradiol protects against NMDA-induced excitotoxicity by direct inhibition of NMDA receptors.Brain Res,1997,761:338-341.
6，Dubal DB,Shughrue PJ,Wilson ME,et al.Estradiol modulates bcl-2 in cerebral ischemia: a potential role for estrogen receptors.J Neurosci,1999,19:6385-6393.
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7，Mattson MP,Robinson N,Guo Q.Estrogens stabilize mitochondrial function and protect neural cells against the pro-apoptotic action of mutant presenilin-1. Neuroreport, 1997,8:3817-3821.
8，Behl C,Skutella T,Lezoualc′h F,et al.Neuroprotection against oxidative stress by estrogens:structure-activity relationship. Mol Pharmacol,1997,51:535-541.
9，Ayres S,Abplanalp W,Liu JH,et al.Mechanisms involved in the protective effect of estrodiol-17 beta on lipid peroxidation and DNA damage.Am J Physiol,1998,274:E1002-E1008.
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10，White RE,Darkow DJ,Lang JL.Estrogen relaxes coronary arteries by opening BK Ca channels through a cGMP-dependent mechanism. Circ Res,1995,77:936-942.
11，Palmon SC,Williams MJ,Littleton-Kearney MT,et al.Estrogen increases cGMP in selected brain regions and in cerebral microvessels.J Cereb Blood Flow Metab,1998,18:1248-1252.
12，McNeill AM,Kim N,Duckles SP,et al.Chronic estrogen treatment increases levels of endothelial nitric oxide synthase protein in rat cerebral microvessels.Stroke,1999,30:2186-2190.
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13，Shi J,Panickar KS, Yang SH,et al.Estrogen attenuates over-expression of beta-amyloid precursor protein messager RNA in an animal model of focal ischemia.Brain Res,1998, 810: 87-92.
14，Green PS,Gridley KE,Simpkins JW.Estradiol protects against beta-amyloid (25-35)-induced toxicity in SK-N-SH human neuroblastoma cells.Neurosci Lett,1996,218:165-168.
15，Honjo H,Tanaka K,Kashiwagi T,et al.Senile dementia-Alzheimer′s type and estrogen.Horm Metab Res,1995,27:204-207.
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16，Yaffe K,Sawaya G,Lieberburg I,et al.Estrogen therapy in postmenopausal women:effects on cognitive function and dementia.JAMA,1998,279:688-695.
17，Berman KF,Schmidt PJ, Rubinow DR,et al.Modulation of cognition- specific cortical activity by gonadal steroids:a positron-emission tomography study in women.Proc Natl Acad Sci USA, 1997,94:8836-8841.
18，Westendorp ICD,Veld BAI,Bots ML,et al.Hormone replacement therapy and intima-media thickness of the common carotid artery: the rotterdam study.Stroke,1999,30:2561-2567.
19，Petitti DB,Sidney S,Quesenberry CP Jr,et al.Ischemic stroke and use of estrogen and estrogen/progestogen as hormone replacement therapy.Stroke,1998,29:23-28., 百拇医药
么冬爱 张晓琴 章军建
关键词：脑缺血；雌激素
近年来，一些基础研究结果显示，脑缺血损伤的程度与性别有关；临床研究结果也提示，自然绝经期前、绝经期后妇女与同年龄组的男性脑卒中患病率不同，推测雌激素水平的变化与缺血性脑血管病的发生、发展有一定关系。业已证明，雌激素通过抑制动脉粥样硬化而对心血管有保护作用，临床上已采用雌激素替代疗法对绝经期妇女进行冠心病和心肌梗死的预防和治疗。然而，雌激素与脑血管病的关系研究甚少。尽管雌激素对脑缺血的影响机制还不十分清楚，但国外许多基础和临床研究结果显示，雌激素可减轻脑缺血损害，具有神经保护作用。
人体内雌激素包括3种，雌二醇、雌三醇与雌酮。雌二醇是雌激素的主要成分之一，其生物学效能最强。女性体内合成雌激素的器官有卵巢、肾上腺及胎盘，血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是卵巢生成雌激素的主要原料。女性一生中雌激素的分泌是有规律的，青春期以前分泌极少，随着女性的成熟，雌激素的分泌也越来越多，与儿童期相比，增大20倍以上。40岁以后雌激素分泌逐渐减少，45～50岁以后，周期性分泌停止，绝经期到来。绝经期后妇女卵巢分泌雌二醇的量极少，血清中雌二醇则主要由雌酮在外周转化而成，与性成熟期相比，其血浓度降低约90%，约为7～20 ng/L。国内外流行病学调查结果显示，绝经期后雌激素水平的下降与心脑血管疾病的发生密切相关。
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一、雌激素对脑缺血保护作用的可能机制
1. 雌激素可以增加脑血流量(CBF)，减轻脑缺血损伤：Wang 等[1]通过建立大鼠短暂性前脑缺血模型，分别测定了缺血30 min后正常雌性大鼠、去卵巢大鼠及用雌激素替代治疗14 d的去卵巢大鼠海马区、大脑皮质及梗死区的CBF ，结果显示，雌激素可以改善上述脑区的CBF。Alkayed等[2]在局灶性脑缺血模型中再次测得雌性大鼠的CBF较雄性高，并认为CBF的改善是使用雌激素的雌性大鼠比雄性及去卵巢大鼠脑梗死灶体积缩小近三分之一的重要原因之一。他们在随后的研究中再次证明了这一观点[3]。
2. 雌激素可以阻滞兴奋毒性损伤：脑缺血时，突触间隙谷氨酸浓度的增高及N-甲基天冬氨酸(NMDA)受体的过度激活，导致细胞内Ca2+超载，而Ca2+超载是脑缺血后期神经细胞退变、坏死的主要原因。雌激素能降低脑缺血时谷氨酸的含量[4]，减少NMDA受体的过度激活[5]，阻滞Ca2+内流，从而减轻脑缺血时谷氨酸和NMDA受体介导的兴奋毒性损伤。此外， Dubal等[6]用mRNA逆转录技术，对大鼠大脑中动脉缺血模型进行研究发现，雌激素可通过抑制脑缺血组织及缺血半暗带bcl-2蛋白的过度表达，控制细胞凋亡，缩小梗死区域。雌激素还具有抗自由基[7]和抗氧化作用[8]，保护神经细胞。Ayres 等[9]运用分子生物学方法，测定脑缺血时DNA损伤的片断，结果显示，雌激素的神经保护作用与抗氧化有关。
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3.雌激素具有血管舒张作用：雌激素可以促使内皮细胞释放内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)，EDRF通过升高促使血管平滑肌舒张的重要介质cGMP，并激活cGMP依赖性蛋白激酶(cGMP-PK)，后者在cGMP和ATP存在时，能激活平滑肌细胞膜上的钾通道，保持细胞内外离子浓度的平衡，从而维持平滑肌的正常舒张功能[10]。Palmon 等[11]将成年家兔分为3组：大剂量雌激素替代治疗后的雌性家兔组、小剂量雌激素替代治疗后的雄性家兔组及雌性对照组，用放免方法测定其小脑、海马、尾状核及大脑皮质等脑区的cGMP含量，结果发现，大剂量的雌激素在脑缺血早期可以促使大鼠脑微血管系统释放cGMP和一氧化氮(NO)，扩张血管，增加脑血流量。McNeill 等[12]发现，切除性腺的大鼠，雌激素均能使其微血管系统释放NO，且对雌性大鼠的作用更为明显。因此认为，雌激素可以通过调节NO的释放，改善脑微血管，维持脑血流量，对脑缺血起保护作用。
4.雌激素可以抑制β-淀粉样变性：分子生物学研究发现，多次发生缺血性脑卒中后，脑组织遭到破坏，淀粉样蛋白前体(APP)的含量明显增多。因此，APP被作为测量缺血性脑损伤程度的标志物之一。在去卵巢雌性大鼠局灶性脑缺血再灌注动物模型中，Shi 等[13]用PCR的方法检测雌激素的水平，发现雌激素可以减少脑缺血区和缺血半暗带中APP-mRNA的过度表达。另外，在体外培养的情况下，雌激素可以诱导细胞介质中APP分子的降解产物——可溶性氨基端残片(sAPP)的聚集，从而减少β-淀粉样物质的沉积[14]。在体外实验中，载脂蛋白E(apo E)可加速脑脊液中β-淀粉样物质的沉淀；绝经期妇女的血浆高apo E水平与血清低雌二醇水平相关，而雌激素替代疗法可以使血浆apo E水平显著降低[15]。因此，雌激素可能通过抑制β-淀粉样变性，减轻脑缺血时神经细胞的损伤，从而改善脑缺血造成的认知功能障碍[16]。
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二、临床中应用雌激素的观察
早在80年代末期，学者们就发现雌激素有改善血管平滑肌的功能、降低血浆中低密度脂蛋白、增高高密度脂蛋白的浓度、抗氧化及抑制β-淀粉样变性等方面的作用，可以减慢脑动脉硬化的速度，对脑缺血起到了一定的保护作用。
近年来，Berman 等[17]报道，雌激素可以改善年轻女性与认知功能相关脑区的CBF，并因而改善其认知功能。Westendorp 等[18]测量了1 103名55～80岁自然绝经妇女的颈总动脉血管内膜的厚度，发现使用雌激素替代治疗1年或1年以上的老年妇女，其血管内膜的厚度低于未使用雌激素的老年妇女，提示动脉粥样硬化的程度较低，血管弹性和血流状态也较好。而使用1年以下者未见显著差异。
Yaffe 等[16]针对近30年来雌激素临床应用的回顾性研究结果指出，应用雌激素替代治疗的绝经妇女，因脑缺血所致智能障碍发生的危险率降低了29%。8个机构的研究中有6个认为，雌激素通过多种机制对脑血管有保护作用。
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但是，Petitti 等[19]的观察结果却有所不同。他们在1991～1994年间，对加利福尼亚45～74岁女性缺血性脑血管病患者及对照组进行了研究，认为口服雌激素并不增加，也不能降低缺血性脑血管病的发病率。
目前， 对这一课题的临床研究仍缺乏统一认识，这是因为临床上很难将年龄、受教育程度、吸烟、饮酒及情绪抑郁等多方面的干扰因素同时剔除，而使研究样本对照性更加完美。因此，一个大规模、设计严格、历时较长的联合临床研究是十分必要的。美国妇女健康机构正为此进行包括8 000名绝经妇女参与的雌激素替代治疗的10年研究计划，相信不久在这方面会有所突破。
作者单位：么冬爱(430071 武汉，湖北医科大学附属第二医院神经内科)
张晓琴(430071 武汉，湖北医科大学附属第二医院神经内科)
章军建(430071 武汉，湖北医科大学附属第二医院神经内科)
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1，Wang Q,Santizo R,Baughman VL,et al.Estrogen provides neuroprotection in transient forebrain ischemia through perfusion- independent mechanisms in rats.Stroke,1999,30: 630-637.
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15，Honjo H,Tanaka K,Kashiwagi T,et al.Senile dementia-Alzheimer′s type and estrogen.Horm Metab Res,1995,27:204-207.
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16，Yaffe K,Sawaya G,Lieberburg I,et al.Estrogen therapy in postmenopausal women:effects on cognitive function and dementia.JAMA,1998,279:688-695.
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18，Westendorp ICD,Veld BAI,Bots ML,et al.Hormone replacement therapy and intima-media thickness of the common carotid artery: the rotterdam study.Stroke,1999,30:2561-2567.
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