肝脏移植三例
肝脏移植三例
丛文铭 吴孟超 谭璐 王一 杨甲梅
关键词：肝脏移植 例1男，26岁。因肝炎后出现腹水 1年，期间发生食道静脉曲张破裂出血 3次入院。 B超显示全肝呈中粗光点，有腹水；胃镜显示食道静脉重度曲张；磁共振成像技术(MRI)提示为门脉性肝硬化。实验室检查： 甲胎蛋白(AFP)阴性， HBsAg阳性，血清总胆红素 10 μmol/L,白蛋白33 g/L,球蛋白27 g/L,丙氨酸转氨酶(ALT)正常。临床诊断：肝炎后肝硬化，合并门脉高压症。 1996年5月22日行背驮式原位肝移植术。术后第 7 d肝穿刺活检显示多数汇管区有中度淋巴细胞浸润,并夹杂有个别单核细胞、嗜酸性细胞和中性粒细胞,多数小叶间静脉的内皮表面和内皮下有淋巴细胞浸润,即表现为静脉内皮炎；小胆管上皮有缺失 (图1)以及小胆管上皮内有淋巴细胞浸润(图2)，即小胆管炎性损害。病理诊断：急性中度细胞性排异。临床采取相应抗排异治疗，术后第 25 d和第 82 d肝穿刺活检显示汇管区浸润细胞数量明显减少，小叶中央静脉炎消退，肝细胞变性程度减轻，提示抗排异治疗有效。术后第134天患者血清HBsAg转阳，血清总胆红素 51 μmol/L,白蛋白38 g/L,球蛋白19 g/L，ALT>3 400 mol.s-1/L,肝穿刺活检显示肝组织有桥接坏死和碎屑样坏死。病理诊断：乙型肝炎复发。术后第210天患者病情急剧恶化，肝穿刺显示肝细胞呈大面积广泛坏死，病理诊断：急性重症肝炎，患者于当日死亡。
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图1，2 例1，OLT术后第 7 d：图1显示汇管区中度淋巴细胞为主的炎细胞浸润，小静脉内皮炎，小胆管上皮有缺失，提示中度急性细胞性排异；
图2显示汇管区小胆管内有单个淋巴细胞浸润，提示小胆管炎性损害
例2女，16岁。进行性言语障碍、智力减退、精细动作欠佳 19个月。 B超显示肝脏光点增粗。MRI显示脑部两侧豆状核、丘脑、脑干对称性中高信号，两侧脑室轻度增大，颅底结构无异常。实验室检查：HBsAg阴性，总胆红素10 μmol/L,白蛋白43.5 g/L,球蛋白20 g/L,碱性磷酸酶(ALP)0.88 mol.s-1/L，ALT正常。临床诊断：肝豆状核变性。1996年 8月2日行背驮式原位肝移植术。术后第 6 d肝穿刺显示汇管区无明显炎细胞浸润，小胆管无明显损伤，肝细胞轻～中度浊肿变性，提示为缺血再灌注损伤。术后第 21 d肝穿刺显示汇管区有大量以淋巴细胞为主的炎细胞浸润，夹杂有多量嗜酸性细胞，汇管区范围明显增宽，小叶间静脉内皮表面和内皮下有多量淋巴细胞浸润,呈明显的静脉内皮炎，小胆管上皮内亦可见淋巴细胞浸润，个别胆管上皮有缺失(图 3),中央静脉周围肝细胞有严重脱失(图4)。病理诊断：急性重度细胞性排异。术后第 62 d肝穿刺显示汇管区轻度炎细胞浸润，小胆管结构清晰，上皮较完整，提示抗排异治疗后排异程度明显减轻。术后第369天肝穿刺显示汇管区清晰，肝细胞形态基本正常，组织学无明显排异表现，提示排异反应得到有效控制。患者目前神经系统症状明显改善，已经恢复上学。
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图3，4 例2，OLT术后第21 d：图3显示汇管区有大量淋巴细胞浸润，伴有多量嗜酸性细胞浸润，汇管区范围明显增宽,小静脉内皮炎,小胆管有淋巴细胞浸润，提示重度急性细胞性排异；
图4显示中央静脉周围的肝细胞严重脱失，提示重度急性细胞性排异
例3男，9岁。反复黄疸和腹水10个月入院，B超显示肝脏回声增粗，MRI提示肝豆状核变性。实验室检查：AFP阴性，HBsAg阴性，总胆红素13 μmol/L,白蛋白34 g/L,球蛋白21 g/L, ALP 1.92 nmol.s-1/L, ALT正常。临床诊断：肝豆状核变性。 1997年1月31日行背驮式减体积原位肝移植。术后第 5 d患者出现精神萎靡、体温升高、食欲不振、胆汁减少等临床表现，肝穿刺显示汇管区结构清晰，无中央静脉炎和肝细胞脱失，仅有肝细胞轻度浊肿，无细胞排异的组织学证据。经临床复查发现环孢素使用过量，全血环孢素的最高浓度达到594.27 μg/L,经相应处理后症状好转。术后第15 d出现食欲减退和胆汁引流减少等表现，肝穿刺显示汇管区少量淋巴细胞浸润，轻度小叶间静脉内皮炎，个别小胆管上皮有缺失(图5)，肝细胞轻度浊肿，中央静脉轻度炎症伴周围肝细胞轻度脱失。病理诊断：急性轻度细胞性排异。术后第26 d和第56 d肝穿活检显示抗排异治疗后，肝脏排异病变程度逐渐减轻。术后第129 d(图 6)和164 d肝穿刺活检未见明显排异反应，患者现已返校恢复正常学习。
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图5 例3，OLT术后第15 d，汇管区少量淋巴细胞浸润，轻度小静脉内皮炎，个别小胆管上皮有缺失，提示轻度急性细胞性排异
图6 例3，OLT术后第 26 d：显示汇管区仅有少量淋巴细胞浸润，无明显静脉内皮炎，小胆管无明显炎性损害，提示无排异反应 (图1～6均为HE×400)
讨论：国外现已将同种异体肝脏移植(orthotopic liver transplantation, OLT)术后的肝穿刺活检作为OLT 临床诊治规范的重要组成部分，视之为诊断移植排异的“金标准”[1]。我院自 1978年至1998年，共实施了6例OLT,其中80年代前施行的 3例 OLT均未做过肝穿刺活检，90年代后施行的3例 OLT共行肝穿刺活检术15次，平均每例5次，与美国Snover[2]报道的47例OLT术后平均肝穿刺5.7次相接近。
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OLT急性细胞排异的发生率约为70%，多见于术后的第 1个月内，其发生的高峰是在OLT术后的第 1个周末。肝脏移植免疫排异的靶细胞主要是小静脉内皮细胞和小胆管上皮细胞，因此，排异的组织形态学特点主要表现在汇管区，又称为诊断三联征[3]，即：(1)汇管区炎细胞浸润：包括淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等；(2)小胆管炎性损伤：表现为胆管上皮有炎淋巴细胞浸润，细胞胞质空泡化、核多形性、核固缩，病变严重时上皮细胞可发生缺失，导致小胆管结构不清；(3)小静脉内皮炎：主要累及汇管区小叶间静脉和肝小叶中央静脉，表现为血管内皮表面或内皮下有淋巴细胞浸润。但最近美国匹慈堡大学医学院移植中心的研究表明，中央静脉炎伴血管周围肝细胞脱出也是急性细胞排异的病理特点之一，而非药物毒性反应[4]。本组3例OLT均出现不同程度的肝细胞脱失，表明是提示急性排异的有用指标。急性排异时肝细胞可出现气球样变，但并非急性排异的特征性表现[5]。本组 3例分别于术后第7、21和15 d出现急性细胞排异的组织学表现，经临床采用环孢素和硫唑嘌呤等药物抗排异治疗后病情得到较好的控制，表明肝穿刺活检是监控肝脏排异和评估抗排异效果的有效手段。对肝移植组织排异程度可采用移植活动指数 (RAI)表示，即对汇管区炎症、胆管炎性损伤、静脉内皮炎按轻、中、重各打3分，RAI总分为 9分，分数越高，表示排异程度越强[6]。从病理组织学的角度量化肝移植排异程度，可为临床制定抗排异治疗方案提供更为客观的依据。需要提及的是，急性排异时的病理改变有时并非总是呈现完整的三联征，特别是当有并发症出现时会给诊断带来很大困难,需要注意鉴别诊断。 OLT术后可能出现的并发症较多，除急、慢性排异外，还可有胆道系统并发症(胆管阻塞、胆瘘、胆管炎)；感染(细菌、霉菌、病毒，包括 HBV、HCV、CMV、EBV)；与 EBV感染有关的移植后淋巴增生病 (PTLD)和原有肝病复发等。如我院前3例 OLT对象均为肝癌患者，术后均发生肝癌复发[7]。本组例 1于术后第134 d出现乙型肝炎复发，最后演变为急性重症肝炎而死亡。例2于术后第 6 d的肝穿刺组织学主要表现为肝细胞的浊肿变性，而汇管区无明显变化，提示与供肝离体过程所致的缺血再灌注性损伤有关。例3在术后第 6 d出现类似急性排异的临床表现，但组织学表现不支持，提示可能与环孢素用药过量有关。因此，病理诊断应建立在全面地了解患者的临床情况和鉴别诊断的基础之上。慢性排异一般发生在 OLT术后的数周或 1年以后，其发生率约为 5%～20%。本组存活病例尚在随访中。
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作者单位：丛文铭(200438 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院病理科)
谭璐(200438 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院病理科)
王一(200438 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院病理科)
吴孟超(肝脏移植中心)
杨甲梅(肝脏移植中心)
参考文献
[1]Demetris AJ, Belle SH, Hart J, et al. Intraobserver and interobserver variation in the histopathological assessment of liver allograft rejection. Hepatology， 1991，14:751-755.
, http://www.100md.com
[2]Snover DC, Freese DK, Sharp HL,et al. Liver allograft rejection. An analysis of the use of biopsy in determing outcome of rejection. Hepatology，1995，22:648.
[3]Terrminology for hepatic allograft rejection. International Working Party. Hepatology，1995，22:648-654.
[4]Tsamandas AC, Jain AB, Felekouras ES, et al. Central venulitis in the allograft liver: a clinicopathologic study. Transplantation，1997，64:252-257.
, http://www.100md.com
[5]Ng IO, Burroughs AK, Rolles K, et al. Hepatocellular ballooning after liver transplantation: a light and electronmicroscopic study with clinicopathological correlation. Histopathology，1991，18:323-330.
[6]Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus ducument. Hepatology，1997，25:658-663.
[7]宝建中，周天晓，戴益民.原发性肝癌肝移植的病理观察(附三例尸检)报告.第二军医大学学报，1983，4:185., http://www.100md.com
丛文铭 吴孟超 谭璐 王一 杨甲梅
关键词：肝脏移植 例1男，26岁。因肝炎后出现腹水 1年，期间发生食道静脉曲张破裂出血 3次入院。 B超显示全肝呈中粗光点，有腹水；胃镜显示食道静脉重度曲张；磁共振成像技术(MRI)提示为门脉性肝硬化。实验室检查： 甲胎蛋白(AFP)阴性， HBsAg阳性，血清总胆红素 10 μmol/L,白蛋白33 g/L,球蛋白27 g/L,丙氨酸转氨酶(ALT)正常。临床诊断：肝炎后肝硬化，合并门脉高压症。 1996年5月22日行背驮式原位肝移植术。术后第 7 d肝穿刺活检显示多数汇管区有中度淋巴细胞浸润,并夹杂有个别单核细胞、嗜酸性细胞和中性粒细胞,多数小叶间静脉的内皮表面和内皮下有淋巴细胞浸润,即表现为静脉内皮炎；小胆管上皮有缺失 (图1)以及小胆管上皮内有淋巴细胞浸润(图2)，即小胆管炎性损害。病理诊断：急性中度细胞性排异。临床采取相应抗排异治疗，术后第 25 d和第 82 d肝穿刺活检显示汇管区浸润细胞数量明显减少，小叶中央静脉炎消退，肝细胞变性程度减轻，提示抗排异治疗有效。术后第134天患者血清HBsAg转阳，血清总胆红素 51 μmol/L,白蛋白38 g/L,球蛋白19 g/L，ALT>3 400 mol.s-1/L,肝穿刺活检显示肝组织有桥接坏死和碎屑样坏死。病理诊断：乙型肝炎复发。术后第210天患者病情急剧恶化，肝穿刺显示肝细胞呈大面积广泛坏死，病理诊断：急性重症肝炎，患者于当日死亡。
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图1，2 例1，OLT术后第 7 d：图1显示汇管区中度淋巴细胞为主的炎细胞浸润，小静脉内皮炎，小胆管上皮有缺失，提示中度急性细胞性排异；
图2显示汇管区小胆管内有单个淋巴细胞浸润，提示小胆管炎性损害
例2女，16岁。进行性言语障碍、智力减退、精细动作欠佳 19个月。 B超显示肝脏光点增粗。MRI显示脑部两侧豆状核、丘脑、脑干对称性中高信号，两侧脑室轻度增大，颅底结构无异常。实验室检查：HBsAg阴性，总胆红素10 μmol/L,白蛋白43.5 g/L,球蛋白20 g/L,碱性磷酸酶(ALP)0.88 mol.s-1/L，ALT正常。临床诊断：肝豆状核变性。1996年 8月2日行背驮式原位肝移植术。术后第 6 d肝穿刺显示汇管区无明显炎细胞浸润，小胆管无明显损伤，肝细胞轻～中度浊肿变性，提示为缺血再灌注损伤。术后第 21 d肝穿刺显示汇管区有大量以淋巴细胞为主的炎细胞浸润，夹杂有多量嗜酸性细胞，汇管区范围明显增宽，小叶间静脉内皮表面和内皮下有多量淋巴细胞浸润,呈明显的静脉内皮炎，小胆管上皮内亦可见淋巴细胞浸润，个别胆管上皮有缺失(图 3),中央静脉周围肝细胞有严重脱失(图4)。病理诊断：急性重度细胞性排异。术后第 62 d肝穿刺显示汇管区轻度炎细胞浸润，小胆管结构清晰，上皮较完整，提示抗排异治疗后排异程度明显减轻。术后第369天肝穿刺显示汇管区清晰，肝细胞形态基本正常，组织学无明显排异表现，提示排异反应得到有效控制。患者目前神经系统症状明显改善，已经恢复上学。
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图3，4 例2，OLT术后第21 d：图3显示汇管区有大量淋巴细胞浸润，伴有多量嗜酸性细胞浸润，汇管区范围明显增宽,小静脉内皮炎,小胆管有淋巴细胞浸润，提示重度急性细胞性排异；
图4显示中央静脉周围的肝细胞严重脱失，提示重度急性细胞性排异
例3男，9岁。反复黄疸和腹水10个月入院，B超显示肝脏回声增粗，MRI提示肝豆状核变性。实验室检查：AFP阴性，HBsAg阴性，总胆红素13 μmol/L,白蛋白34 g/L,球蛋白21 g/L, ALP 1.92 nmol.s-1/L, ALT正常。临床诊断：肝豆状核变性。 1997年1月31日行背驮式减体积原位肝移植。术后第 5 d患者出现精神萎靡、体温升高、食欲不振、胆汁减少等临床表现，肝穿刺显示汇管区结构清晰，无中央静脉炎和肝细胞脱失，仅有肝细胞轻度浊肿，无细胞排异的组织学证据。经临床复查发现环孢素使用过量，全血环孢素的最高浓度达到594.27 μg/L,经相应处理后症状好转。术后第15 d出现食欲减退和胆汁引流减少等表现，肝穿刺显示汇管区少量淋巴细胞浸润，轻度小叶间静脉内皮炎，个别小胆管上皮有缺失(图5)，肝细胞轻度浊肿，中央静脉轻度炎症伴周围肝细胞轻度脱失。病理诊断：急性轻度细胞性排异。术后第26 d和第56 d肝穿活检显示抗排异治疗后，肝脏排异病变程度逐渐减轻。术后第129 d(图 6)和164 d肝穿刺活检未见明显排异反应，患者现已返校恢复正常学习。
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图5 例3，OLT术后第15 d，汇管区少量淋巴细胞浸润，轻度小静脉内皮炎，个别小胆管上皮有缺失，提示轻度急性细胞性排异
图6 例3，OLT术后第 26 d：显示汇管区仅有少量淋巴细胞浸润，无明显静脉内皮炎，小胆管无明显炎性损害，提示无排异反应 (图1～6均为HE×400)
讨论：国外现已将同种异体肝脏移植(orthotopic liver transplantation, OLT)术后的肝穿刺活检作为OLT 临床诊治规范的重要组成部分，视之为诊断移植排异的“金标准”[1]。我院自 1978年至1998年，共实施了6例OLT,其中80年代前施行的 3例 OLT均未做过肝穿刺活检，90年代后施行的3例 OLT共行肝穿刺活检术15次，平均每例5次，与美国Snover[2]报道的47例OLT术后平均肝穿刺5.7次相接近。
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OLT急性细胞排异的发生率约为70%，多见于术后的第 1个月内，其发生的高峰是在OLT术后的第 1个周末。肝脏移植免疫排异的靶细胞主要是小静脉内皮细胞和小胆管上皮细胞，因此，排异的组织形态学特点主要表现在汇管区，又称为诊断三联征[3]，即：(1)汇管区炎细胞浸润：包括淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等；(2)小胆管炎性损伤：表现为胆管上皮有炎淋巴细胞浸润，细胞胞质空泡化、核多形性、核固缩，病变严重时上皮细胞可发生缺失，导致小胆管结构不清；(3)小静脉内皮炎：主要累及汇管区小叶间静脉和肝小叶中央静脉，表现为血管内皮表面或内皮下有淋巴细胞浸润。但最近美国匹慈堡大学医学院移植中心的研究表明，中央静脉炎伴血管周围肝细胞脱出也是急性细胞排异的病理特点之一，而非药物毒性反应[4]。本组3例OLT均出现不同程度的肝细胞脱失，表明是提示急性排异的有用指标。急性排异时肝细胞可出现气球样变，但并非急性排异的特征性表现[5]。本组 3例分别于术后第7、21和15 d出现急性细胞排异的组织学表现，经临床采用环孢素和硫唑嘌呤等药物抗排异治疗后病情得到较好的控制，表明肝穿刺活检是监控肝脏排异和评估抗排异效果的有效手段。对肝移植组织排异程度可采用移植活动指数 (RAI)表示，即对汇管区炎症、胆管炎性损伤、静脉内皮炎按轻、中、重各打3分，RAI总分为 9分，分数越高，表示排异程度越强[6]。从病理组织学的角度量化肝移植排异程度，可为临床制定抗排异治疗方案提供更为客观的依据。需要提及的是，急性排异时的病理改变有时并非总是呈现完整的三联征，特别是当有并发症出现时会给诊断带来很大困难,需要注意鉴别诊断。 OLT术后可能出现的并发症较多，除急、慢性排异外，还可有胆道系统并发症(胆管阻塞、胆瘘、胆管炎)；感染(细菌、霉菌、病毒，包括 HBV、HCV、CMV、EBV)；与 EBV感染有关的移植后淋巴增生病 (PTLD)和原有肝病复发等。如我院前3例 OLT对象均为肝癌患者，术后均发生肝癌复发[7]。本组例 1于术后第134 d出现乙型肝炎复发，最后演变为急性重症肝炎而死亡。例2于术后第 6 d的肝穿刺组织学主要表现为肝细胞的浊肿变性，而汇管区无明显变化，提示与供肝离体过程所致的缺血再灌注性损伤有关。例3在术后第 6 d出现类似急性排异的临床表现，但组织学表现不支持，提示可能与环孢素用药过量有关。因此，病理诊断应建立在全面地了解患者的临床情况和鉴别诊断的基础之上。慢性排异一般发生在 OLT术后的数周或 1年以后，其发生率约为 5%～20%。本组存活病例尚在随访中。
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作者单位：丛文铭(200438 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院病理科)
谭璐(200438 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院病理科)
王一(200438 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院病理科)
吴孟超(肝脏移植中心)
杨甲梅(肝脏移植中心)
参考文献
[1]Demetris AJ, Belle SH, Hart J, et al. Intraobserver and interobserver variation in the histopathological assessment of liver allograft rejection. Hepatology， 1991，14:751-755.
, http://www.100md.com
[2]Snover DC, Freese DK, Sharp HL,et al. Liver allograft rejection. An analysis of the use of biopsy in determing outcome of rejection. Hepatology，1995，22:648.
[3]Terrminology for hepatic allograft rejection. International Working Party. Hepatology，1995，22:648-654.
[4]Tsamandas AC, Jain AB, Felekouras ES, et al. Central venulitis in the allograft liver: a clinicopathologic study. Transplantation，1997，64:252-257.
, http://www.100md.com
[5]Ng IO, Burroughs AK, Rolles K, et al. Hepatocellular ballooning after liver transplantation: a light and electronmicroscopic study with clinicopathological correlation. Histopathology，1991，18:323-330.
[6]Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus ducument. Hepatology，1997，25:658-663.
[7]宝建中，周天晓，戴益民.原发性肝癌肝移植的病理观察(附三例尸检)报告.第二军医大学学报，1983，4:185., http://www.100md.com