左旋氧氟沙星对社区获得性肺炎的疗效和支气管肺泡转运的研究
左旋氧氟沙星对社区获得性肺炎的疗效和支气管肺泡转运的研究
林耀广 苏薇 徐作军 白彦
关键词：左旋氧氟沙星(LVFX) ；社区获得性肺炎(CAP)；治疗 左旋氧氟沙星(LVFX)是近年广泛用于临床的新氟喹喏酮类抗生素，它增强了抗肺炎链球菌的活性，因此对耐药肺炎链球菌[1]及其他主要呼吸道致病菌引起的社区获得性肺炎(CAP)的治疗均有效。为研究LVFX对CAP的临床疗效和支气管肺泡的转运，我们测定了口服该药患者血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)的浓度，并与未口服LVFX的非肺炎患者进行比较。
对象与方法 CAP组：我们以开放的方法观察28例CAP患者LVFX的疗效，并比较10例患者的血清及BALF的LVFX浓度，以探讨该药向BALF的转运情况。患者均为北京协和医院门诊的轻中度的肺炎患者，其中男16例，女12例，年龄32～72岁。接受研究前至少2周内未服喹喏酮类药物。
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本研究中CAP的诊断标准为：(1) 所有患者均在胸部X线片和(或)CT片上显示肺浸润阴影；(2) 其中21例(75%)体温高于37.5 ℃(范围37.5℃～38.6 ℃)；(3) 17例(61%)周围血白细胞计数高于10×109/L(范围10.2×109/L～15.4×109/L)；(4) 治疗前痰培养提示有致病菌生长者18例(64%)。
非LVFX治疗组：对照组的15例非LVFX治疗患者包括周围型支气管癌10例，结节病2例，弥漫性肺间质纤维化3例，作为血清和BALF中LVFX浓度测定的对照。该组所有患者接受支气管肺泡灌洗以前至少2周未服喹喏酮类药物。
LVFX对CAP的临床试验：所有患者在服用LVFX前均已摄胸部X线，记录每日体温，查血白细胞及痰细菌培养。口服LVFX，每12 h 200 mg。治疗7～10 d后，复查白细胞和痰培养以观察LVFX对这组CAP的临床疗效。记录LVFX治疗前后的临床症状，但不作为本研究评价LVFX临床疗效的主要指标。
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X线胸片的评价：服用LVFX前及服后14 d后常规摄胸部X线胸片。估测胸片上全肺野的浸润性阴影面积。LVFX对浸润性阴影的作用分为3度：完全吸收(原浸润影经LVFX治疗后完全消失);部分吸收(浸润影的面积减少30%以上，但未完全消失);无吸收(浸润影的面积减少不足30%、无改变甚至扩大)。
支气管肺泡灌洗(BAL)：在用药后第3～5 d的清晨，早餐及服用LVFX前于右肺中叶的肺段支气管或左肺舌段的亚段支气管行BAL。灌洗液用低负压吸引器回收，回收率为40%～60%，而且没有可疑损伤性出血者作为本研究的标本。回收的灌洗液经双层纱布过滤，滤液1 500 r/min离心5 min，同时采静脉血离心得到血清。收集的BALF上清液和血清在-27 ℃保存以进一步测定LVFX的浓度。未服用LVFX者同法行BAL及灌洗液和血清标本的收集。
LVFX浓度的测定：血清和BALF标本先用Bond Elute C18(1 ml) 固相提取小柱提取，然后用贝克曼黄金系列(Beckman System Gold)高效液相色谱系统进行测定。其标准曲线制作：无药血清中加入已知量的LVFX标准品，使其终浓度分别为0.04、0.1、0.4、1.0、4.0 μg/ml，再加入终浓度为10 μg/ml的内标物吡哌酸，以峰面积比对药物浓度绘制标准曲线。
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结果 临床疗效：21例发热和17例白细胞增多患者均在服用LVFX 7 d内恢复到正常水平。服用LVFX 14 d内，18例(64%)患者肺炎浸润性阴影完全吸收；7例(25%)患者阴影部分吸收，原肺浸润面积减少30%～60%，剩余的阴影在服用LVFX 4周后完全消失。另外3例患者的肺部阴影面积在服用LVFX 2周内减少不足30%或无显著变化，但在6周后完全吸收。在服用LVFX期间，咳嗽、咳痰等症状也随之改善。
痰菌的清除：本研究中18例(64%)患者的痰细菌培养阳性(表1)。
表1 LVFX对清除痰菌的作用(例数)
菌株
治疗前
治疗后
清除
, 百拇医药
肺炎链球菌
3
1
2
D群非肠球菌性链球菌
6
0
6
流感嗜血杆菌
2
0
2
副流感嗜血杆菌
, 百拇医药
3
0
3
肺炎克雷伯菌
3
0
3
金黄色葡萄球菌
1
1
0
总计
18
2
, 百拇医药
16
BALF及血清中LVFX的浓度：10例服用LVFX的患者，血清中LVFX的浓度为(2.25±0.67) mg/L(表2)，明显高于15例未服用LVFX的对照组患者血清中该药物的浓度(0.12±0.03) mg/L(P<0.01)，后者中7例患者血清中未能测出LVFX。10例服用LVFX的患者BALF中LVFX的浓度为(0.08±0.03) mg/L，而对照组15例中该药浓度为(0.0020±0.0020) mg/L(P<0.01)。治疗组患者BALF/血清的LVFX浓度比为0.045±0.016。用BALF中白蛋白的含量校正LVFX的浓度，LVFX/白蛋白的浓度比为(716±216) μg/g(范围420～944 μg/g)。
表2 LVFX在血清和BALF中的浓度
序号
性别
, 百拇医药
年龄
标本
蛋白
(g/L)
LVFX
(mg/L)
* B/S
比例
LVFX
(μg/g，alb△)
胸片
1
, 百拇医药 女
33
血清
BALF
-
0.09
1.786
0.083
0.046
-
922
完全吸收
(14 d)
, 百拇医药
2
女
38
血清
BALF
-
0.05
2.532
0.021
0.083
-
420
完全吸收
, 百拇医药
(21 d)
3
男
72
血清
BALF
-
0.21
3.655
0.089
0.024
-
424
, 百拇医药
完全吸收
(21 d)
4
男
45
血清
BALF
-
0.09
1.842
0.085
0.046
-
, 百拇医药
944
完全吸收
(14 d)
5
女
28
血清
BALF
-
0.12
2.224
0.087
0.039
, 百拇医药
-
725
完全吸收
(14 d)
6
男
61
血清
BALF
-
0.16
2.013
0.124
, http://www.100md.com
0.062
-
775
完全吸收
(14 d)
7
男
55
血清
BALF
-
0.07
1.554
, 百拇医药
0.064
0.041
-
491
完全吸收
(14 d)
8
男
50
血清
BALF
-
0.10
, 百拇医药
2.952
0.095
0.032
-
914
完全吸收
(14 d)
9
男
62
血清
BALF
-
, 百拇医药
0.09
1.545
0.055
0.036
-
611
完全吸收
(14 d)
10
女
48
血清
BALF
, 百拇医药
-
0.10
2.428
0.093
0.038
-
930
完全吸收
(14 d)
注：△ alb为BALF中的白蛋白含量，(μg/g，alb)表示BALF中相当每克白蛋白的LVFX的含量；*B/S比例为BALF与血清LVFX浓度比
讨论 呼吸科医师通常非常关心下呼吸道的药物浓度。抗菌药的支气管肺泡转运可以通过检测痰中药物的浓度来确定，但抗生素的BALF浓度可在所有健康的正常个体、各类疾病如肺炎的患者中检测出来。因此，越来越多的作者采用BAL法建立抗生素的支气管肺泡转运的标准。
, 百拇医药
Miyai等[2]研究了环丙沙星(CPFX)向BALF的转运，即口服单剂量的CPFX 200 mg 2 h后CPFX在血清中的浓度为(0.8±0.6)mg/L，在BALF中的浓度为(0.030±0.020) mg/L。而氧氟沙星(OFLX)相应的浓度分别为(2.4±1.3) mg/L和(0.150±0.060) mg/L。CPFX的血清和BALF浓度比OFLX的浓度低。在本组研究中，LVFX在血清和BALF中的浓度分别为(2.3±0.7) mg/L和(0.080±0.030)mg/L，比CPFX的浓度高，比OFLX的浓度低，但本组研究中的LVFX浓度为稳态时的谷浓度，比口服单剂量药物后的峰浓度可能相对低些。本研究结果证明了左旋氧氟沙星对社区获得性肺炎的临床疗效。
作者单位：林耀广(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科)
苏薇(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科)
, 百拇医药
徐作军(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科)
白彦(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科)
参考文献
1.Thornsberry C, Ogilivie P, Kahn J, et al. Surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States in 1996-1997 respiratory season. Diagn Microbiol Infect Dis, 1997, 29:249～257.
2.Miyai, M. Bronchoalveolar transfer of Ciprofloxacin. 日本化学疗法学会杂志, 1995, 43:359-363., http://www.100md.com
林耀广 苏薇 徐作军 白彦
关键词：左旋氧氟沙星(LVFX) ；社区获得性肺炎(CAP)；治疗 左旋氧氟沙星(LVFX)是近年广泛用于临床的新氟喹喏酮类抗生素，它增强了抗肺炎链球菌的活性，因此对耐药肺炎链球菌[1]及其他主要呼吸道致病菌引起的社区获得性肺炎(CAP)的治疗均有效。为研究LVFX对CAP的临床疗效和支气管肺泡的转运，我们测定了口服该药患者血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)的浓度，并与未口服LVFX的非肺炎患者进行比较。
对象与方法 CAP组：我们以开放的方法观察28例CAP患者LVFX的疗效，并比较10例患者的血清及BALF的LVFX浓度，以探讨该药向BALF的转运情况。患者均为北京协和医院门诊的轻中度的肺炎患者，其中男16例，女12例，年龄32～72岁。接受研究前至少2周内未服喹喏酮类药物。
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本研究中CAP的诊断标准为：(1) 所有患者均在胸部X线片和(或)CT片上显示肺浸润阴影；(2) 其中21例(75%)体温高于37.5 ℃(范围37.5℃～38.6 ℃)；(3) 17例(61%)周围血白细胞计数高于10×109/L(范围10.2×109/L～15.4×109/L)；(4) 治疗前痰培养提示有致病菌生长者18例(64%)。
非LVFX治疗组：对照组的15例非LVFX治疗患者包括周围型支气管癌10例，结节病2例，弥漫性肺间质纤维化3例，作为血清和BALF中LVFX浓度测定的对照。该组所有患者接受支气管肺泡灌洗以前至少2周未服喹喏酮类药物。
LVFX对CAP的临床试验：所有患者在服用LVFX前均已摄胸部X线，记录每日体温，查血白细胞及痰细菌培养。口服LVFX，每12 h 200 mg。治疗7～10 d后，复查白细胞和痰培养以观察LVFX对这组CAP的临床疗效。记录LVFX治疗前后的临床症状，但不作为本研究评价LVFX临床疗效的主要指标。
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X线胸片的评价：服用LVFX前及服后14 d后常规摄胸部X线胸片。估测胸片上全肺野的浸润性阴影面积。LVFX对浸润性阴影的作用分为3度：完全吸收(原浸润影经LVFX治疗后完全消失);部分吸收(浸润影的面积减少30%以上，但未完全消失);无吸收(浸润影的面积减少不足30%、无改变甚至扩大)。
支气管肺泡灌洗(BAL)：在用药后第3～5 d的清晨，早餐及服用LVFX前于右肺中叶的肺段支气管或左肺舌段的亚段支气管行BAL。灌洗液用低负压吸引器回收，回收率为40%～60%，而且没有可疑损伤性出血者作为本研究的标本。回收的灌洗液经双层纱布过滤，滤液1 500 r/min离心5 min，同时采静脉血离心得到血清。收集的BALF上清液和血清在-27 ℃保存以进一步测定LVFX的浓度。未服用LVFX者同法行BAL及灌洗液和血清标本的收集。
LVFX浓度的测定：血清和BALF标本先用Bond Elute C18(1 ml) 固相提取小柱提取，然后用贝克曼黄金系列(Beckman System Gold)高效液相色谱系统进行测定。其标准曲线制作：无药血清中加入已知量的LVFX标准品，使其终浓度分别为0.04、0.1、0.4、1.0、4.0 μg/ml，再加入终浓度为10 μg/ml的内标物吡哌酸，以峰面积比对药物浓度绘制标准曲线。
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结果 临床疗效：21例发热和17例白细胞增多患者均在服用LVFX 7 d内恢复到正常水平。服用LVFX 14 d内，18例(64%)患者肺炎浸润性阴影完全吸收；7例(25%)患者阴影部分吸收，原肺浸润面积减少30%～60%，剩余的阴影在服用LVFX 4周后完全消失。另外3例患者的肺部阴影面积在服用LVFX 2周内减少不足30%或无显著变化，但在6周后完全吸收。在服用LVFX期间，咳嗽、咳痰等症状也随之改善。
痰菌的清除：本研究中18例(64%)患者的痰细菌培养阳性(表1)。
表1 LVFX对清除痰菌的作用(例数)
菌株
治疗前
治疗后
清除
, 百拇医药
肺炎链球菌
3
1
2
D群非肠球菌性链球菌
6
0
6
流感嗜血杆菌
2
0
2
副流感嗜血杆菌
, 百拇医药
3
0
3
肺炎克雷伯菌
3
0
3
金黄色葡萄球菌
1
1
0
总计
18
2
, 百拇医药
16
BALF及血清中LVFX的浓度：10例服用LVFX的患者，血清中LVFX的浓度为(2.25±0.67) mg/L(表2)，明显高于15例未服用LVFX的对照组患者血清中该药物的浓度(0.12±0.03) mg/L(P<0.01)，后者中7例患者血清中未能测出LVFX。10例服用LVFX的患者BALF中LVFX的浓度为(0.08±0.03) mg/L，而对照组15例中该药浓度为(0.0020±0.0020) mg/L(P<0.01)。治疗组患者BALF/血清的LVFX浓度比为0.045±0.016。用BALF中白蛋白的含量校正LVFX的浓度，LVFX/白蛋白的浓度比为(716±216) μg/g(范围420～944 μg/g)。
表2 LVFX在血清和BALF中的浓度
序号
性别
, 百拇医药
年龄
标本
蛋白
(g/L)
LVFX
(mg/L)
* B/S
比例
LVFX
(μg/g，alb△)
胸片
1
, 百拇医药 女
33
血清
BALF
-
0.09
1.786
0.083
0.046
-
922
完全吸收
(14 d)
, 百拇医药
2
女
38
血清
BALF
-
0.05
2.532
0.021
0.083
-
420
完全吸收
, 百拇医药
(21 d)
3
男
72
血清
BALF
-
0.21
3.655
0.089
0.024
-
424
, 百拇医药
完全吸收
(21 d)
4
男
45
血清
BALF
-
0.09
1.842
0.085
0.046
-
, 百拇医药
944
完全吸收
(14 d)
5
女
28
血清
BALF
-
0.12
2.224
0.087
0.039
, 百拇医药
-
725
完全吸收
(14 d)
6
男
61
血清
BALF
-
0.16
2.013
0.124
, http://www.100md.com
0.062
-
775
完全吸收
(14 d)
7
男
55
血清
BALF
-
0.07
1.554
, 百拇医药
0.064
0.041
-
491
完全吸收
(14 d)
8
男
50
血清
BALF
-
0.10
, 百拇医药
2.952
0.095
0.032
-
914
完全吸收
(14 d)
9
男
62
血清
BALF
-
, 百拇医药
0.09
1.545
0.055
0.036
-
611
完全吸收
(14 d)
10
女
48
血清
BALF
, 百拇医药
-
0.10
2.428
0.093
0.038
-
930
完全吸收
(14 d)
注：△ alb为BALF中的白蛋白含量，(μg/g，alb)表示BALF中相当每克白蛋白的LVFX的含量；*B/S比例为BALF与血清LVFX浓度比
讨论 呼吸科医师通常非常关心下呼吸道的药物浓度。抗菌药的支气管肺泡转运可以通过检测痰中药物的浓度来确定，但抗生素的BALF浓度可在所有健康的正常个体、各类疾病如肺炎的患者中检测出来。因此，越来越多的作者采用BAL法建立抗生素的支气管肺泡转运的标准。
, 百拇医药
Miyai等[2]研究了环丙沙星(CPFX)向BALF的转运，即口服单剂量的CPFX 200 mg 2 h后CPFX在血清中的浓度为(0.8±0.6)mg/L，在BALF中的浓度为(0.030±0.020) mg/L。而氧氟沙星(OFLX)相应的浓度分别为(2.4±1.3) mg/L和(0.150±0.060) mg/L。CPFX的血清和BALF浓度比OFLX的浓度低。在本组研究中，LVFX在血清和BALF中的浓度分别为(2.3±0.7) mg/L和(0.080±0.030)mg/L，比CPFX的浓度高，比OFLX的浓度低，但本组研究中的LVFX浓度为稳态时的谷浓度，比口服单剂量药物后的峰浓度可能相对低些。本研究结果证明了左旋氧氟沙星对社区获得性肺炎的临床疗效。
作者单位：林耀广(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科)
苏薇(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科)
, 百拇医药
徐作军(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科)
白彦(100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科)
参考文献
1.Thornsberry C, Ogilivie P, Kahn J, et al. Surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States in 1996-1997 respiratory season. Diagn Microbiol Infect Dis, 1997, 29:249～257.
2.Miyai, M. Bronchoalveolar transfer of Ciprofloxacin. 日本化学疗法学会杂志, 1995, 43:359-363., http://www.100md.com