妊娠期再生障碍性贫血的诊断及治疗
妊娠期再生障碍性贫血的诊断及治疗
陈素文 刘晓利 黄醒华
关键词：妊娠期再生障碍性贫血(pregnancy associated aplastic ane- mia, PAAA)；诊断；治疗 妊娠期再生障碍性贫血(pregnancy associated aplastic ane- mia, PAAA)是指患者既往无贫血病史，仅在妊娠期发生的再生障碍性贫血，是一种十分罕见而又严重的疾病。患者表现为妊娠期的血象减少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠终止后血象正常。1888年Ehrlich报道了第1例再生障碍性贫血(aplastic anemia， AA)，而此例即发生于妊娠期，以后陆续有所报道。由于病例数量很少，PAAA的病因尚不明确，诊断及治疗这类患者的临床经验也有限。
一、PAAA的病因和发病机理
, 百拇医药
PAAA病因不明。有文献报道，既往有AA史未被发现，妊娠后病情加重才检出[1]。动物实验提示雌激素对骨髓无抑制作用，甚至妊娠时有许多因素促进骨髓增生。多数作者认为，妊娠可能是AA的诱因之一[2]，主要因为有些发生在妊娠期的AA患者在分娩后其贫血症状缓解。也有些作者认为，只是一种巧合[3]，因为与妊娠的总数相比，合并AA的病例数很少。
20多年来，描述PAAA的报道已不少见[3，4]。近年来报道的3例反复出现在妊娠期的骨髓增生不良[2，5]以及2例纯红细胞再生障碍性贫血[6]，患者每次妊娠时均出现骨髓抑制而非妊娠期未发现任何异常。还有文献报道，AA缓解期因妊娠而出现血细胞减少的患者，也常常随着妊娠终止而使症状得到缓解[7]。以上病例均提示骨髓造血障碍与妊娠相关，并有可能是一组相关的疾病，有其特殊的发病机理。
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再生障碍性贫血的病因主要为病毒感染、化学因素、物理因素等。目前，PAAA的确切病因尚不清楚，可能的原因有：(1)激素影响：在动物实验中，药理学剂量的雌激素可以对狗产生严重的骨髓抑制。AA与雪貂的动情期有关[8]。然而，对于人类，没有证据表明生理剂量的雌性激素能抑制骨髓造血。Lowenstein对200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活跃。红细胞生成增加受红细胞生成素(erythropoietin, EPO)的控制，胎盘泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素则对其有抑制作用[9]。Fleming也提出，EPO与胎盘泌乳素失衡有关[10]。(2)免疫机理：有些患者在1次妊娠中发病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因为不同的抗原型引起母体抑制造血的免疫反应不同所致[11]。PAAA时血小板减少明显，可能因为血小板数量及功能对免疫影响的反应不同所致。(3)造血微环境改变：虽然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干细胞数量少或功能差仍是事实，在其他因素影响下可出现再生障碍性贫血表现，其确切机理尚待从骨髓培养、造血因子水平、免疫学以及妊娠期内分泌改变等方面进一步的研究。
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二、PAAA的诊断
1.病史：既往无贫血史、无不良环境和有害物质接触史，仅在妊娠期出现的AA。表现为妊娠期的血象减低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠终止后的血象是正常的。
2.临床表现：临床上主要表现为不明原因的、进行性加重的、不易治愈的贫血，可在孕期的各阶段发病，初期可无症状，轻度的贫血往往被忽略。随着贫血的加重，患者会出现牙龈出血、鼻出血、皮下出血点及紫癜等，严重者感全身乏力、头晕、头疼和反复感染。
3.实验室检查：因PAAA是妊娠期发生的AA，其检查同AA。外周末梢血检查呈现全血细胞减少，主要特点是血小板的减少最为明显。但确诊必须有赖于骨髓穿刺涂片检查。还应应用血液学诊断手段，除外其他全血减少或骨髓造血障碍性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征等。早期行溶血试验(Coomb′s试验、Ham′s试验、Rous试验、蛇毒因子溶血试验)，应用流式细胞仪检测外周血细胞或骨髓单个核细胞(CD55、CD59)，检测血小板抗体，可以明确诊断。
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三、PAAA对母婴的影响
PAAA对母婴都有严重影响。孕妇易发生全身出血倾向如皮肤紫癜、外出血、严重的颅内出血及脏器出血、白细胞降低、反复感染、严重贫血可造成心功能衰竭等。临床上造成孕妇死亡的原因是颅内出血、心功能衰竭及严重感染所致败血症。胎儿易发生宫内缺氧、宫内生长迟缓、早产及胎死宫内。尽管随着新生儿疾病治疗水平的提高，PAAA孕妇分娩的新生儿存活率已经提高，但与该疾病相关的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血[12]。对新生儿的危险主要有：(1)胎儿畸形。由于孕妇用药(免疫抑制剂)所致；(2)感染的危险增加。由于母体粒细胞数目下降所致，同时与宫内感染有关的新生儿问题增加[13]；(3)出血危险。因受母体血小板减少的影响，胎儿血小板计数下降；(4)早产[7]、低体重儿危险增加。可能与孕妇贫血程度及免疫治疗有关[2，13]；(5)贫血和血小板减少症。输注全血和血小板[4，13]时，孕妇体内抗血小板抗体的介导作用。
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四、PAAA的治疗
随着骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)、抗淋巴细胞蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)及环孢菌素、胎儿造血干细胞输注、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)的应用，以及支持治疗水平的提高，近年来，AA的治疗有了很大发展。年龄低于50岁的患者可以选择BMT，其长期生存率达70%～80%[14]。若不能得到适宜的骨髓供者，应用ATG和(或)环孢菌素，可以使大约50%的患者获得长期生存[14]。但妊娠期间不能进行BMT，因为移植前抑制免疫系统的预处理对正在发育的胎儿有害[15]。
PAAA治疗的关键是要兼顾母婴情况，包括疾病本身的治疗和对胎儿情况的监测。PAAA发病的阶段和患者的愿望也必须考虑。治疗方案包括对孕妇的支持治疗、刺激造血和终止妊娠。
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1.终止妊娠：尽管对是否终止妊娠有争议[4]，但大多数作者认为，PAAA出现于妊娠早期时应终止妊娠，如果没有自发缓解的征象，要尽早对有条件的患者行骨髓移植。否则，输血次数增加会使BMT成功率下降。如患者拒绝终止妊娠或者妊娠后半期发病，要尽量延长妊娠持续时间，直至能够保证胎儿存活[7]。如果孕妇的状况不能通过血液制品治疗维持，或者因病情恶化而需要在预产期前行骨髓移植时，要提前终止妊娠。孕期要根据母婴情况来决定分娩方式及时机。只有孕妇红细胞计数>1.2×106/L、血红蛋白>35 g/L，才有可能分娩正常活婴。孕晚期要加强对胎儿的监测，有异常情况随时准备结束妊娠，结束妊娠的时机选择在血红蛋白>70 g/L，血小板计数>50×106/L以上及有血源时。有关分娩方式，阴道分娩优于剖宫产，感染和出血等并发症发生率低。当存在严重的血小板减少时，如果需要实施剖宫产，术前应予成分输血，提高血小板数目，术中准备充足血源以备急用，同时麻醉必须要充分，以避免疼痛导致的收缩压升高而引起颅内出血[12]。
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2.ALG、ATG及环孢菌素：ALG、ATG及环孢菌素是治疗AA的有效药物，但是有严重的副作用[1]。ALG、ATG为免疫抑制剂，可能会导致胎儿生长迟缓[16]。Aichison报道，1例PAAA在妊娠晚期应用ALG后胎儿没有明显损伤，但是还缺乏更多临床资料的积累。如果患者在2～3个月内不可能分娩，除了支持治疗外，似乎可以考虑联合应用ATG[7]。近年来环孢菌素用于AA的治疗，取得了良好的疗效，尚未见到用于PAAA的报道。
3.血液制品：妊娠期间，推荐红细胞输注使血红蛋白水平不低于80 g/L，以保证胎儿正常发育。白细胞输注的唯一指征是，明确的严重感染。需要密切关注的是持续、严重的血小板减少，因为当血小板计数低于20×109/L时，自发性出血的可能性显著增加，应进行血小板输注。有的病例中，大剂量静脉输注丙种球蛋白，可使出血倾向取得一定程度的改善[2，7]。也有人认为γ球蛋白没有益处[8]。
, 百拇医药
4.激素：皮质类固醇和雄激素治疗PAAA的效果有争议[1]。妊娠女性胎儿时，禁用雄激素。有人认为，皮质类固醇可以缩短贫血时间，并缓解症状[2]。
5.CSF：近年来，基因工程技术的产物CSF已广泛地应用于AA的治疗，但是在孕妇中使用的安全性尚不清楚。
6.改善微循环：东莨菪碱和一叶秋碱对AA，尤其是较轻的病例有一定的作用，未见到用于妊娠期的报道。
7.抗生素：与粒细胞减少症有关的发热和感染，应使用广谱抗生素治疗。
总之，PAAA是一种临床罕见的严重的疾病，与妊娠密切相关，尽管在病因和发病机理等方面还不明确，但我们要对孕期出现贫血的孕妇提高警惕，首先明确诊断，并加强对母婴的监测，积极治疗合并症，减少并发症的出现。
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作者单位：陈素文(100006 首都医科大学附属北京妇产医院产科)；
黄醒华(100006 首都医科大学附属北京妇产医院产科)；
刘晓利(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院内科)
参考文献
1，王淑贞，主编.实用妇产科学. 北京： 人民卫生出版社，1987. 363.
2，Bourantas K, Makrydimas G, Georgiou I, et al. Aplastic anemia: report of a case with recurrent episodes in consecutive pregnancies. J Reprod Med, 1997,42：672-674.
, http://www.100md.com
3，Kirspel JW, Lyach VA, Vick BD. Aplastic anemia in pregnancy: a case report. Review of the literature and reevaluation of management, Obstet Gynecol Surv, 1976,31：523-528.
4，Suta T, Omine M, Tsuchiya J, et al. Prognostic aspects of aplastic anemia in pregnancy. Experience on six cases and review of the literature. Blut, 1978,36：285-298.
5，Cohen E, Ilan Y, Gillis S, et al. Recurrent Transient bone marrow hypoplasia associated with pregnancy. Acta Haemotol, 1993,89：32-34.
, 百拇医药
6，Lchman LT, Alocff JA. Reversible pure red cell hypoplasia in pregnancy. JAMA, 1982, 247：1170-1171.
7，Pajor A, Kelemen E, Sczakacs Z, et al. Pregnancy in idiopathic aplastic anemia： report of 10 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1992,45：19-25.
8，Ryland LH. Remission of estrus associated anemia following ovariohysterectomy and multiple blood transfusions in a ferret. J Am Vet Med Assoc, 1982,181：820-822.
, 百拇医药
9，Jepson JH. Endocrine control of maternal and fetal erythropoiesis. Can Med Assoc J, 1968, 98：844-847.
10，Fleming AF. Hypoplastic anemia in pregnancy. Br Med J, 1973, 3：166-167.
11，Aster RH. “Gestational” thrombocytopinia a plea for conservertive management. N Engl J Med, 1990, 323:264-270.
12，Leong KW, Teh A, Bosco JJ， et al. Successful pregnancy following aplastic anemia. Postgrad Med J, 1995, 71：625-627.
, 百拇医药
13，Proenca R, Calil V, Sadeck L, et al. Pancytopenia in infants of aplastic anemic mothers: case report [letter]. Eur J Haematol, 1998, 60：213-214.
14，Huter O, Brezinka C, Schiller L, et al. Successful treatment of pregnancy-associated severe aplastic anemia by immunosuppression: a case report and review of the literature. J Matern-Fetal Invest, 1996, 6：175-178.
15，Marsh JCW, Hows JM, Bryett KA, et al. Survival after antilymphocyte globulin therapy for aplastic anemia depends on disease severity. Blood, 1987, 70：1046-1052.
16，Cundy TF, O′Grady JG, Williams K. Recovery of menstruation and pregnancy after liver transplantation. Gut, 1990, 31：337-338., http://www.100md.com
陈素文 刘晓利 黄醒华
关键词：妊娠期再生障碍性贫血(pregnancy associated aplastic ane- mia, PAAA)；诊断；治疗 妊娠期再生障碍性贫血(pregnancy associated aplastic ane- mia, PAAA)是指患者既往无贫血病史，仅在妊娠期发生的再生障碍性贫血，是一种十分罕见而又严重的疾病。患者表现为妊娠期的血象减少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠终止后血象正常。1888年Ehrlich报道了第1例再生障碍性贫血(aplastic anemia， AA)，而此例即发生于妊娠期，以后陆续有所报道。由于病例数量很少，PAAA的病因尚不明确，诊断及治疗这类患者的临床经验也有限。
一、PAAA的病因和发病机理
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PAAA病因不明。有文献报道，既往有AA史未被发现，妊娠后病情加重才检出[1]。动物实验提示雌激素对骨髓无抑制作用，甚至妊娠时有许多因素促进骨髓增生。多数作者认为，妊娠可能是AA的诱因之一[2]，主要因为有些发生在妊娠期的AA患者在分娩后其贫血症状缓解。也有些作者认为，只是一种巧合[3]，因为与妊娠的总数相比，合并AA的病例数很少。
20多年来，描述PAAA的报道已不少见[3，4]。近年来报道的3例反复出现在妊娠期的骨髓增生不良[2，5]以及2例纯红细胞再生障碍性贫血[6]，患者每次妊娠时均出现骨髓抑制而非妊娠期未发现任何异常。还有文献报道，AA缓解期因妊娠而出现血细胞减少的患者，也常常随着妊娠终止而使症状得到缓解[7]。以上病例均提示骨髓造血障碍与妊娠相关，并有可能是一组相关的疾病，有其特殊的发病机理。
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再生障碍性贫血的病因主要为病毒感染、化学因素、物理因素等。目前，PAAA的确切病因尚不清楚，可能的原因有：(1)激素影响：在动物实验中，药理学剂量的雌激素可以对狗产生严重的骨髓抑制。AA与雪貂的动情期有关[8]。然而，对于人类，没有证据表明生理剂量的雌性激素能抑制骨髓造血。Lowenstein对200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活跃。红细胞生成增加受红细胞生成素(erythropoietin, EPO)的控制，胎盘泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素则对其有抑制作用[9]。Fleming也提出，EPO与胎盘泌乳素失衡有关[10]。(2)免疫机理：有些患者在1次妊娠中发病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因为不同的抗原型引起母体抑制造血的免疫反应不同所致[11]。PAAA时血小板减少明显，可能因为血小板数量及功能对免疫影响的反应不同所致。(3)造血微环境改变：虽然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干细胞数量少或功能差仍是事实，在其他因素影响下可出现再生障碍性贫血表现，其确切机理尚待从骨髓培养、造血因子水平、免疫学以及妊娠期内分泌改变等方面进一步的研究。
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二、PAAA的诊断
1.病史：既往无贫血史、无不良环境和有害物质接触史，仅在妊娠期出现的AA。表现为妊娠期的血象减低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠终止后的血象是正常的。
2.临床表现：临床上主要表现为不明原因的、进行性加重的、不易治愈的贫血，可在孕期的各阶段发病，初期可无症状，轻度的贫血往往被忽略。随着贫血的加重，患者会出现牙龈出血、鼻出血、皮下出血点及紫癜等，严重者感全身乏力、头晕、头疼和反复感染。
3.实验室检查：因PAAA是妊娠期发生的AA，其检查同AA。外周末梢血检查呈现全血细胞减少，主要特点是血小板的减少最为明显。但确诊必须有赖于骨髓穿刺涂片检查。还应应用血液学诊断手段，除外其他全血减少或骨髓造血障碍性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征等。早期行溶血试验(Coomb′s试验、Ham′s试验、Rous试验、蛇毒因子溶血试验)，应用流式细胞仪检测外周血细胞或骨髓单个核细胞(CD55、CD59)，检测血小板抗体，可以明确诊断。
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三、PAAA对母婴的影响
PAAA对母婴都有严重影响。孕妇易发生全身出血倾向如皮肤紫癜、外出血、严重的颅内出血及脏器出血、白细胞降低、反复感染、严重贫血可造成心功能衰竭等。临床上造成孕妇死亡的原因是颅内出血、心功能衰竭及严重感染所致败血症。胎儿易发生宫内缺氧、宫内生长迟缓、早产及胎死宫内。尽管随着新生儿疾病治疗水平的提高，PAAA孕妇分娩的新生儿存活率已经提高，但与该疾病相关的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血[12]。对新生儿的危险主要有：(1)胎儿畸形。由于孕妇用药(免疫抑制剂)所致；(2)感染的危险增加。由于母体粒细胞数目下降所致，同时与宫内感染有关的新生儿问题增加[13]；(3)出血危险。因受母体血小板减少的影响，胎儿血小板计数下降；(4)早产[7]、低体重儿危险增加。可能与孕妇贫血程度及免疫治疗有关[2，13]；(5)贫血和血小板减少症。输注全血和血小板[4，13]时，孕妇体内抗血小板抗体的介导作用。
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四、PAAA的治疗
随着骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)、抗淋巴细胞蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)及环孢菌素、胎儿造血干细胞输注、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)的应用，以及支持治疗水平的提高，近年来，AA的治疗有了很大发展。年龄低于50岁的患者可以选择BMT，其长期生存率达70%～80%[14]。若不能得到适宜的骨髓供者，应用ATG和(或)环孢菌素，可以使大约50%的患者获得长期生存[14]。但妊娠期间不能进行BMT，因为移植前抑制免疫系统的预处理对正在发育的胎儿有害[15]。
PAAA治疗的关键是要兼顾母婴情况，包括疾病本身的治疗和对胎儿情况的监测。PAAA发病的阶段和患者的愿望也必须考虑。治疗方案包括对孕妇的支持治疗、刺激造血和终止妊娠。
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1.终止妊娠：尽管对是否终止妊娠有争议[4]，但大多数作者认为，PAAA出现于妊娠早期时应终止妊娠，如果没有自发缓解的征象，要尽早对有条件的患者行骨髓移植。否则，输血次数增加会使BMT成功率下降。如患者拒绝终止妊娠或者妊娠后半期发病，要尽量延长妊娠持续时间，直至能够保证胎儿存活[7]。如果孕妇的状况不能通过血液制品治疗维持，或者因病情恶化而需要在预产期前行骨髓移植时，要提前终止妊娠。孕期要根据母婴情况来决定分娩方式及时机。只有孕妇红细胞计数>1.2×106/L、血红蛋白>35 g/L，才有可能分娩正常活婴。孕晚期要加强对胎儿的监测，有异常情况随时准备结束妊娠，结束妊娠的时机选择在血红蛋白>70 g/L，血小板计数>50×106/L以上及有血源时。有关分娩方式，阴道分娩优于剖宫产，感染和出血等并发症发生率低。当存在严重的血小板减少时，如果需要实施剖宫产，术前应予成分输血，提高血小板数目，术中准备充足血源以备急用，同时麻醉必须要充分，以避免疼痛导致的收缩压升高而引起颅内出血[12]。
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2.ALG、ATG及环孢菌素：ALG、ATG及环孢菌素是治疗AA的有效药物，但是有严重的副作用[1]。ALG、ATG为免疫抑制剂，可能会导致胎儿生长迟缓[16]。Aichison报道，1例PAAA在妊娠晚期应用ALG后胎儿没有明显损伤，但是还缺乏更多临床资料的积累。如果患者在2～3个月内不可能分娩，除了支持治疗外，似乎可以考虑联合应用ATG[7]。近年来环孢菌素用于AA的治疗，取得了良好的疗效，尚未见到用于PAAA的报道。
3.血液制品：妊娠期间，推荐红细胞输注使血红蛋白水平不低于80 g/L，以保证胎儿正常发育。白细胞输注的唯一指征是，明确的严重感染。需要密切关注的是持续、严重的血小板减少，因为当血小板计数低于20×109/L时，自发性出血的可能性显著增加，应进行血小板输注。有的病例中，大剂量静脉输注丙种球蛋白，可使出血倾向取得一定程度的改善[2，7]。也有人认为γ球蛋白没有益处[8]。
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4.激素：皮质类固醇和雄激素治疗PAAA的效果有争议[1]。妊娠女性胎儿时，禁用雄激素。有人认为，皮质类固醇可以缩短贫血时间，并缓解症状[2]。
5.CSF：近年来，基因工程技术的产物CSF已广泛地应用于AA的治疗，但是在孕妇中使用的安全性尚不清楚。
6.改善微循环：东莨菪碱和一叶秋碱对AA，尤其是较轻的病例有一定的作用，未见到用于妊娠期的报道。
7.抗生素：与粒细胞减少症有关的发热和感染，应使用广谱抗生素治疗。
总之，PAAA是一种临床罕见的严重的疾病，与妊娠密切相关，尽管在病因和发病机理等方面还不明确，但我们要对孕期出现贫血的孕妇提高警惕，首先明确诊断，并加强对母婴的监测，积极治疗合并症，减少并发症的出现。
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作者单位：陈素文(100006 首都医科大学附属北京妇产医院产科)；
黄醒华(100006 首都医科大学附属北京妇产医院产科)；
刘晓利(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院内科)
参考文献
1，王淑贞，主编.实用妇产科学. 北京： 人民卫生出版社，1987. 363.
2，Bourantas K, Makrydimas G, Georgiou I, et al. Aplastic anemia: report of a case with recurrent episodes in consecutive pregnancies. J Reprod Med, 1997,42：672-674.
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3，Kirspel JW, Lyach VA, Vick BD. Aplastic anemia in pregnancy: a case report. Review of the literature and reevaluation of management, Obstet Gynecol Surv, 1976,31：523-528.
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7，Pajor A, Kelemen E, Sczakacs Z, et al. Pregnancy in idiopathic aplastic anemia： report of 10 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1992,45：19-25.
8，Ryland LH. Remission of estrus associated anemia following ovariohysterectomy and multiple blood transfusions in a ferret. J Am Vet Med Assoc, 1982,181：820-822.
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9，Jepson JH. Endocrine control of maternal and fetal erythropoiesis. Can Med Assoc J, 1968, 98：844-847.
10，Fleming AF. Hypoplastic anemia in pregnancy. Br Med J, 1973, 3：166-167.
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12，Leong KW, Teh A, Bosco JJ， et al. Successful pregnancy following aplastic anemia. Postgrad Med J, 1995, 71：625-627.
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16，Cundy TF, O′Grady JG, Williams K. Recovery of menstruation and pregnancy after liver transplantation. Gut, 1990, 31：337-338., http://www.100md.com