创伤性轴索损伤的病理机制
创伤性轴索损伤的病理机制
张相彤 隋立森
关键词：创伤性轴索损伤；病理
轴索损伤是创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI) 基本病理过程之一[1]。传统观念认为脑创伤同时轴索撕裂，轴索收缩或排出轴浆形成反应性轴索肿胀，称为收缩球(retraction ball)。而最近的研究表明在大多数轴索损伤中，轴索断裂不是立即发生，而是一个延迟过程，大约伤后4～24 h之间发生。这个过程被称为继发性轴索断裂(secondary axotomy)，是轴索损伤的主要形式。目前对这一过程病理机制尚不清楚。有人认为局部轴膜功能障碍是导致离子内流，从而激发轴浆细胞骨架降解是关键所在；也有人认为创伤直接引起轴索内细胞骨架损伤，从而使轴浆运输障碍。因此笔者着重介绍目前轴膜(axolemma)、微管(microtubule)、神经微丝(neurofilament,NF)与轴索损伤关系的研究进展，同时对继发性轴索断裂的可能机制作一概述。
, 百拇医药
1. 轴索的结构：轴索形态决定轴索功能，轴索形态大小直接取决于其细胞骨架系统。轴索的细胞骨架是由微管、神经微丝及连同轴索质膜下的带状微丝网一起构成。微管为轴内运输提供通道；微丝主要协助膜蛋白定位；神经微丝决定轴索直径和强度。轴浆运输是由膜性囊泡(membranous vesicle)来完成，沿着有极性的微管进行。可见这一骨架网络与轴索形态的维持和轴浆运输有密切关系[2]。
2. 轴膜改变：Maxwell等[3]研究表明，重度脑创伤能直接撕裂轴膜，这种轴膜完整性的丧失可能与轴索内细胞骨架迅速降解密切相关。而在相同实验模型中，在创伤1 h后并没有发现破裂的轴膜，因此，破裂的轴膜是在创伤后1 h内重新愈合。这一结果报道后，Povlishock等[4]做了一系列实验来证实这一观点，其结果表明，创伤程度决定轴膜和细胞骨架的变化，中度创伤后轴膜障碍反映在其通透性的改变,轴浆内可检测出胞浆外的大分子物质,这可能与局部神经微丝致密化(neurofilament compaction)有关，表现为神经微丝之间距离缩小。而轻度创伤后没有轴膜通透性的改变，只发现细胞骨架的异常排列和轴索肿胀。重度创伤同样显示出与轴浆运输障碍相应的轴膜变化，随后的研究也显示这些轴膜和细胞骨架的变化既没有模型差异也没有物种间差异。在证实创伤所致轴膜通透性改变后，进一步研究表明[5]，细胞骨架变化涉及到Ca2+。Ca2+引起神经微丝塌陷，这些神经微丝侧臂(neurofilament sidearm)被Ca2+介导的酶所清除，或通过蛋白激酶(protein kinase,PK)的去磷酸化导致神经微丝三维空间的改变。
, 百拇医药
总之，有关轴膜在创伤性轴索损伤中病理生理作用的争论在一定程度上得到解决。目前公认轴膜破裂是某种创伤形式的启动因素，然而在多种创伤形式中证实的细胞骨架变化，使继发性轴索断裂的机械基础变得更为复杂。
3. 微管改变：最近人们获得创伤性轴索损伤后轴索内微管丧失的形态学依据，同时发现在正常对照组微管数量超过神经微丝，其比例为3∶1[3]。在猫的轴索损伤模型中，微管丧失可延至伤后6 h。而在荷兰猪视神经损伤模型中，Ranvier处微管丧失最显著，并可延至伤后24 h[6]。若损伤程度较轻，示踪剂并没有显示轴膜通透性改变，且无微管丧失，只是排列紊乱。Maxwell等[6]认为轴索内微管丧失与轴索损伤后Ca2+内流有关。轴索内Ca2+浓度升高既可阻止微管组装，又可引起其在形成多聚体前迅速降解。在轴索损伤模型中发现轴浆内Ca2+ 增多[7]，支持创伤后Ca2+内流这一假说。可见微管丧失必然导致轴浆膜性囊泡快速运输障碍，从而加剧特征性轴索肿胀。
, 百拇医药
4. 神经微丝改变：在继发性轴索损伤中神经微丝的变化表明，轻中度创伤后轴索局部神经微丝排列紊乱[6，8]；而中重度创伤有致密区出现，也就是相邻神经微丝之间空间缩小，从而导致轴浆内神经微丝密度增加[9]。当前越来越多实验结果都证实这一变化，且这种致密化程度不一[9]。这可能因为不同大小轴索，对不同牵拉反应方式不同，也可能因为神经微丝之间具体生化联系不同或在不同大小轴索内神经微丝数目不同。神经微丝致密化发生在伤后5 min内，可持续6 h[10]。然而目前尚未观察到继发性轴索损伤中神经微丝致密化与临床预后的关系。这种神经微丝致密可能与轴膜典型内陷、髓鞘脱离、轴周围间隙形成也有一定关系。伤后6～24 h后可检测出已降解的神经微丝[11]。
有关神经微丝空间改变的机制目前仅仅是推测。在荷兰猪视神经牵拉伤实验中发现轴膜Ca2+-ATP酶活性改变和Ca2+内流，并认为神经微丝致密化位置与轴膜障碍密切相关。轴浆Ca2+升高可以激活钙依赖蛋白酶(calpain，包括μm calpain and mm calpain)[12],μm calpain激活可以导致145 kb神经微丝蛋白翻译减少，因此，μm calpain只涉及到轴索内神经微丝网状轮廓形成，而不涉及神经微丝降解；另一方面，mm calpain激活需要至少0.2 mmol/L 的[Ca2+][13]，在这种情况下神经微丝降解和丧失才可观察到。伤后应用calpain抑制剂明显减轻低分子量神经微丝的(HF-L)丧失[14]，可见钙离子内稳态失衡可引起神经微丝侧臂丢失和神经微丝致密化的形成。Povlishock等[4]应用Ca2+清除剂BAPTA-AM，没有证明其对神经微丝改变起任何明显作用,可见Ca2+浓度升高并不是神经微丝致密化形成的惟一机制。正常轴索内神经微丝侧臂是由磷酸化的中分子量神经微丝(NF-M)和高分子量神经微丝(NF-H)的分子末端形成的[15]，并处于磷酸酶(phosphatase)和蛋白激酶相互作用的动态平衡中。当去磷酸化时导致神经微丝塌陷[16]。因此，可以推测：(1)创伤后神经微丝致密化是由于蛋白激酶和磷酸酶相互作用，从而引起去磷酸化。机械性损伤导致神经微丝侧臂塌陷的学说尚未证实。(2)轴索内Ca2+水平升高，从而使μm calpain激活导致神经微丝侧臂降解。(3)当轴索内Ca2+升高激活mm calpain 时，神经微丝整体蛋白分解, 而这很可能是轴膜完整性丧失所致。
, 百拇医药
5. 轴索断裂：无论人类还是动物脑创伤模型均有确凿的证据支持继发性轴索损伤在其长轴局部发生轴索断裂这一观点。有关轴索断裂快速过程的解释也只取决于显微照像资料的收集[3，8，17]。轴索损伤后局部管径调节功能丧失，轴索渐进性膨大，在肿胀部分内收缩，并形成小分叶状膨胀(lobulated swelling)，从而导致近侧端肿胀形成并与远侧端分离，最终形成收缩球。目前任何轴索损伤动物模型中还没有提供详细的解释来说明在分叶状膨胀中何时形成轴索狭窄和断裂。很显然，这个过程不是轴索迅速破裂和再愈合，就是轴膜的一小部分融合，从而导致轴索肿胀的两部分机械性分离，形成轴索球。在脊椎动物轴索损伤研究中证实，在牵断轴索5～40 min之间轴膜可再愈合，而这种轴膜再愈合有温度依赖性，不受细胞骨架的影响[18]。特异性地Ca2+进入轴浆内，导致磷脂酶A2(PLA2)的激活，对轴膜再愈合起关键性作用。这种再愈合的局部活动并不依赖于胞体，因此，轴膜再愈合很可能通过断裂的轴膜脂质双分子层融合而形成。
, http://www.100md.com
综上所述，目前认为：①除GCS低分者外，许多轴索断裂也可发生在脑创伤受损神经纤维。②脑挫裂伤存在轴索受损及创伤早期轴索断裂。③所有受伤轴索形成肿胀在伤后4～24 h内。④轴索断裂反应是由于离子内稳态失调所激发，或轴膜通透性改变所引起。轴索内Ca2+水平升高是造成离子内稳态失调的主要因素，Ca2+升高是轴膜的Ca2+-ATP酶活性改变的结果[19]。因此，笔者认为轴索断裂的关键启动因素是轴膜及细胞骨架完整性破坏，从而使其功能改变。⑤整个轴索细胞骨架创伤后迅速分解这一假说是错误的。轴浆微管迅速丢失及神经微丝侧臂的丢失，破坏了正常相邻神经微丝之间的关系，而神经微丝直到伤后6 h仍保持其纤维状结构。⑥人类创伤性轴索损伤中，轻度创伤能诱导继发性轴索损伤，导致延迟性轴索断裂，但没有轴膜通透性改变，只表现为神经微丝排列紊乱，这种排列紊乱可能与轴浆运输障碍有关。中重度创伤轴膜通透性改变，同时微管丧失，神经微丝致密形成。⑦继发性轴索损伤病理过程需数小时，这样为我们治疗提供了时间窗。一旦我们更好地了解了创伤性轴索损伤的机制，就可减轻其病理损害，改善预后。
, 百拇医药
作者单位：张相彤(150001 哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科)
隋立森(150001 哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科)
参考文献
1，Zemlan FP, Rosenberg WS, Luebbe PA,et al.Quantification of axonal damage in traumatic brain injury: affinity purification and characterization of cerebrospinal fluid tau protein. J Neurochem, 1999， 72:741-750.
2，Hisanaga S, Gonada Y, Inagaki M， et al. Effect of phosphorylation of the neurofilament protein on filamentous structures. Cell Reg, 1990，1:237-248.
, 百拇医药
3，Maxwell WL,Povlishock JT,Graham DL， et al. A mechanical analysis of nondisruptive axonal injury. J Neurotrauma, 1997， 14:419-440.
4，Povlishock JT,Marmarou A, Mcintosh T， et al. Impact acceleration injury in the rat: evidence for focal axolemma change and related sidearm alteration. J Neuropathol Exp Neurol, 1997，56:347-359.
5，Fitzpatrick MO,Maxwell WL, Graham DI， et al. The role of the axolemma in the initiation of traumatically induced axonal injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998，64:285-7.
, http://www.100md.com
6，Maxwell W， Graham DI. Loss of axonal microtubules and neurofilaments after stretch-injury to guinea pig optic nerve fibers. J Neurotrauma, 1997， 14:603-614.
7，Imaizumi T, Kocsis JD, Waxman SG， et al. The role of voltage-gated Ca2+ channels in axonal injury of spinal cord whiter matter. Brain Res, 1999, 817:84-92.
8，Jafari SS, Nielson M, Graham DI, et al. Axonal cytoskeletal changes after nondisruptive axonal injury. Ⅱ.Intermediate-sized axons. J Neurotrauma, 1998, 15:955-66.
, 百拇医药
9，Okonkwo DO,Pettus EH, Moroi J, et al.Alteration of the neurofilament sidearm and its relation to neurofilament compaction occurring with traumatic axonal injury. Brain Res,1998, 784:1-6.
10，Pettus EH, Povlishock JT.Characterization of a distinct set of intra-axonal ultrastructural changes associated with traumatically induced alteration in axolemma permeability. Brain Res, 1996, 722:1-11.
11，Kanayama G, Takeda M, Morihara T， et al. Temporal and regional profiles of cytoskeletal protein accumulation in the rat brain following traumatic brain injury. Psychiatry Clin Neurosci, 1997, 51:157-65.
, 百拇医药
12，Ziv NE， Spira ME. Induction of growth cone formation by transient and localized increases of intracellular proteolytic activity. J Cell Biol, 1998, 140:223-232.
13，Glass JD, Schryer BL, Griffin JW, et al. Calcium-mediated degeneration of the axonal cytoskeleton in the ola mouse. J Neurochem, 1994, 62:2472-2475.
14，Posmantur R, Kampfl A, Siman R, et al. A calpain inhibitor attenuates cortical protein loss after experimental traumatic brain injury in the rat. Neurosci, 1997, 77:875-88.
, http://www.100md.com
15，Povlishock JT, Pettus EH.Traumatically induced axonal damage: evidence for enduring changes in axolemma permeability with associated cytoskeletal change. Acta Neurochir, 1996, 66Suppl:81-86.
16，Hall GF, Kosik KS. Axotomy-induced neurofilament phosphorylation is inhibited in situ by microinjection of PKA and PKC inhibitor into identified lamprey neurons. Neuron, 1993,10:613-625.
17，Jafari SS,Maxwell WL,Neilson M， et al.Axonal cytoskeletal changes after non-disruptive axonal injury. J Neurocytol, 1997, 26:207-221.
, http://www.100md.com
18，Eddleman CS, Ballinger ML, Smyers ME, et al.Endocytotic formation of vesicle and other membranous structures induced by Ca2+ and axolemma injury. J Neurosci, 1998,18:4029-4041.
19，Maxwell WL, Mcrwath BJ. Cytochemical evidence for redistribution of membrane pump calcium-ATPase and ecto- Ca2+ ATP activity and calcium influx in myelinated nerve fibres of the optic nerve after stretch injury. J Neurocytol, 1995,24:925-942., 百拇医药
张相彤 隋立森
关键词：创伤性轴索损伤；病理
轴索损伤是创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI) 基本病理过程之一[1]。传统观念认为脑创伤同时轴索撕裂，轴索收缩或排出轴浆形成反应性轴索肿胀，称为收缩球(retraction ball)。而最近的研究表明在大多数轴索损伤中，轴索断裂不是立即发生，而是一个延迟过程，大约伤后4～24 h之间发生。这个过程被称为继发性轴索断裂(secondary axotomy)，是轴索损伤的主要形式。目前对这一过程病理机制尚不清楚。有人认为局部轴膜功能障碍是导致离子内流，从而激发轴浆细胞骨架降解是关键所在；也有人认为创伤直接引起轴索内细胞骨架损伤，从而使轴浆运输障碍。因此笔者着重介绍目前轴膜(axolemma)、微管(microtubule)、神经微丝(neurofilament,NF)与轴索损伤关系的研究进展，同时对继发性轴索断裂的可能机制作一概述。
, 百拇医药
1. 轴索的结构：轴索形态决定轴索功能，轴索形态大小直接取决于其细胞骨架系统。轴索的细胞骨架是由微管、神经微丝及连同轴索质膜下的带状微丝网一起构成。微管为轴内运输提供通道；微丝主要协助膜蛋白定位；神经微丝决定轴索直径和强度。轴浆运输是由膜性囊泡(membranous vesicle)来完成，沿着有极性的微管进行。可见这一骨架网络与轴索形态的维持和轴浆运输有密切关系[2]。
2. 轴膜改变：Maxwell等[3]研究表明，重度脑创伤能直接撕裂轴膜，这种轴膜完整性的丧失可能与轴索内细胞骨架迅速降解密切相关。而在相同实验模型中，在创伤1 h后并没有发现破裂的轴膜，因此，破裂的轴膜是在创伤后1 h内重新愈合。这一结果报道后，Povlishock等[4]做了一系列实验来证实这一观点，其结果表明，创伤程度决定轴膜和细胞骨架的变化，中度创伤后轴膜障碍反映在其通透性的改变,轴浆内可检测出胞浆外的大分子物质,这可能与局部神经微丝致密化(neurofilament compaction)有关，表现为神经微丝之间距离缩小。而轻度创伤后没有轴膜通透性的改变，只发现细胞骨架的异常排列和轴索肿胀。重度创伤同样显示出与轴浆运输障碍相应的轴膜变化，随后的研究也显示这些轴膜和细胞骨架的变化既没有模型差异也没有物种间差异。在证实创伤所致轴膜通透性改变后，进一步研究表明[5]，细胞骨架变化涉及到Ca2+。Ca2+引起神经微丝塌陷，这些神经微丝侧臂(neurofilament sidearm)被Ca2+介导的酶所清除，或通过蛋白激酶(protein kinase,PK)的去磷酸化导致神经微丝三维空间的改变。
, 百拇医药
总之，有关轴膜在创伤性轴索损伤中病理生理作用的争论在一定程度上得到解决。目前公认轴膜破裂是某种创伤形式的启动因素，然而在多种创伤形式中证实的细胞骨架变化，使继发性轴索断裂的机械基础变得更为复杂。
3. 微管改变：最近人们获得创伤性轴索损伤后轴索内微管丧失的形态学依据，同时发现在正常对照组微管数量超过神经微丝，其比例为3∶1[3]。在猫的轴索损伤模型中，微管丧失可延至伤后6 h。而在荷兰猪视神经损伤模型中，Ranvier处微管丧失最显著，并可延至伤后24 h[6]。若损伤程度较轻，示踪剂并没有显示轴膜通透性改变，且无微管丧失，只是排列紊乱。Maxwell等[6]认为轴索内微管丧失与轴索损伤后Ca2+内流有关。轴索内Ca2+浓度升高既可阻止微管组装，又可引起其在形成多聚体前迅速降解。在轴索损伤模型中发现轴浆内Ca2+ 增多[7]，支持创伤后Ca2+内流这一假说。可见微管丧失必然导致轴浆膜性囊泡快速运输障碍，从而加剧特征性轴索肿胀。
, 百拇医药
4. 神经微丝改变：在继发性轴索损伤中神经微丝的变化表明，轻中度创伤后轴索局部神经微丝排列紊乱[6，8]；而中重度创伤有致密区出现，也就是相邻神经微丝之间空间缩小，从而导致轴浆内神经微丝密度增加[9]。当前越来越多实验结果都证实这一变化，且这种致密化程度不一[9]。这可能因为不同大小轴索，对不同牵拉反应方式不同，也可能因为神经微丝之间具体生化联系不同或在不同大小轴索内神经微丝数目不同。神经微丝致密化发生在伤后5 min内，可持续6 h[10]。然而目前尚未观察到继发性轴索损伤中神经微丝致密化与临床预后的关系。这种神经微丝致密可能与轴膜典型内陷、髓鞘脱离、轴周围间隙形成也有一定关系。伤后6～24 h后可检测出已降解的神经微丝[11]。
有关神经微丝空间改变的机制目前仅仅是推测。在荷兰猪视神经牵拉伤实验中发现轴膜Ca2+-ATP酶活性改变和Ca2+内流，并认为神经微丝致密化位置与轴膜障碍密切相关。轴浆Ca2+升高可以激活钙依赖蛋白酶(calpain，包括μm calpain and mm calpain)[12],μm calpain激活可以导致145 kb神经微丝蛋白翻译减少，因此，μm calpain只涉及到轴索内神经微丝网状轮廓形成，而不涉及神经微丝降解；另一方面，mm calpain激活需要至少0.2 mmol/L 的[Ca2+][13]，在这种情况下神经微丝降解和丧失才可观察到。伤后应用calpain抑制剂明显减轻低分子量神经微丝的(HF-L)丧失[14]，可见钙离子内稳态失衡可引起神经微丝侧臂丢失和神经微丝致密化的形成。Povlishock等[4]应用Ca2+清除剂BAPTA-AM，没有证明其对神经微丝改变起任何明显作用,可见Ca2+浓度升高并不是神经微丝致密化形成的惟一机制。正常轴索内神经微丝侧臂是由磷酸化的中分子量神经微丝(NF-M)和高分子量神经微丝(NF-H)的分子末端形成的[15]，并处于磷酸酶(phosphatase)和蛋白激酶相互作用的动态平衡中。当去磷酸化时导致神经微丝塌陷[16]。因此，可以推测：(1)创伤后神经微丝致密化是由于蛋白激酶和磷酸酶相互作用，从而引起去磷酸化。机械性损伤导致神经微丝侧臂塌陷的学说尚未证实。(2)轴索内Ca2+水平升高，从而使μm calpain激活导致神经微丝侧臂降解。(3)当轴索内Ca2+升高激活mm calpain 时，神经微丝整体蛋白分解, 而这很可能是轴膜完整性丧失所致。
, 百拇医药
5. 轴索断裂：无论人类还是动物脑创伤模型均有确凿的证据支持继发性轴索损伤在其长轴局部发生轴索断裂这一观点。有关轴索断裂快速过程的解释也只取决于显微照像资料的收集[3，8，17]。轴索损伤后局部管径调节功能丧失，轴索渐进性膨大，在肿胀部分内收缩，并形成小分叶状膨胀(lobulated swelling)，从而导致近侧端肿胀形成并与远侧端分离，最终形成收缩球。目前任何轴索损伤动物模型中还没有提供详细的解释来说明在分叶状膨胀中何时形成轴索狭窄和断裂。很显然，这个过程不是轴索迅速破裂和再愈合，就是轴膜的一小部分融合，从而导致轴索肿胀的两部分机械性分离，形成轴索球。在脊椎动物轴索损伤研究中证实，在牵断轴索5～40 min之间轴膜可再愈合，而这种轴膜再愈合有温度依赖性，不受细胞骨架的影响[18]。特异性地Ca2+进入轴浆内，导致磷脂酶A2(PLA2)的激活，对轴膜再愈合起关键性作用。这种再愈合的局部活动并不依赖于胞体，因此，轴膜再愈合很可能通过断裂的轴膜脂质双分子层融合而形成。
, http://www.100md.com
综上所述，目前认为：①除GCS低分者外，许多轴索断裂也可发生在脑创伤受损神经纤维。②脑挫裂伤存在轴索受损及创伤早期轴索断裂。③所有受伤轴索形成肿胀在伤后4～24 h内。④轴索断裂反应是由于离子内稳态失调所激发，或轴膜通透性改变所引起。轴索内Ca2+水平升高是造成离子内稳态失调的主要因素，Ca2+升高是轴膜的Ca2+-ATP酶活性改变的结果[19]。因此，笔者认为轴索断裂的关键启动因素是轴膜及细胞骨架完整性破坏，从而使其功能改变。⑤整个轴索细胞骨架创伤后迅速分解这一假说是错误的。轴浆微管迅速丢失及神经微丝侧臂的丢失，破坏了正常相邻神经微丝之间的关系，而神经微丝直到伤后6 h仍保持其纤维状结构。⑥人类创伤性轴索损伤中，轻度创伤能诱导继发性轴索损伤，导致延迟性轴索断裂，但没有轴膜通透性改变，只表现为神经微丝排列紊乱，这种排列紊乱可能与轴浆运输障碍有关。中重度创伤轴膜通透性改变，同时微管丧失，神经微丝致密形成。⑦继发性轴索损伤病理过程需数小时，这样为我们治疗提供了时间窗。一旦我们更好地了解了创伤性轴索损伤的机制，就可减轻其病理损害，改善预后。
, 百拇医药
作者单位：张相彤(150001 哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科)
隋立森(150001 哈尔滨医科大学第一临床医学院神经外科)
参考文献
1，Zemlan FP, Rosenberg WS, Luebbe PA,et al.Quantification of axonal damage in traumatic brain injury: affinity purification and characterization of cerebrospinal fluid tau protein. J Neurochem, 1999， 72:741-750.
2，Hisanaga S, Gonada Y, Inagaki M， et al. Effect of phosphorylation of the neurofilament protein on filamentous structures. Cell Reg, 1990，1:237-248.
, 百拇医药
3，Maxwell WL,Povlishock JT,Graham DL， et al. A mechanical analysis of nondisruptive axonal injury. J Neurotrauma, 1997， 14:419-440.
4，Povlishock JT,Marmarou A, Mcintosh T， et al. Impact acceleration injury in the rat: evidence for focal axolemma change and related sidearm alteration. J Neuropathol Exp Neurol, 1997，56:347-359.
5，Fitzpatrick MO,Maxwell WL, Graham DI， et al. The role of the axolemma in the initiation of traumatically induced axonal injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998，64:285-7.
, http://www.100md.com
6，Maxwell W， Graham DI. Loss of axonal microtubules and neurofilaments after stretch-injury to guinea pig optic nerve fibers. J Neurotrauma, 1997， 14:603-614.
7，Imaizumi T, Kocsis JD, Waxman SG， et al. The role of voltage-gated Ca2+ channels in axonal injury of spinal cord whiter matter. Brain Res, 1999, 817:84-92.
8，Jafari SS, Nielson M, Graham DI, et al. Axonal cytoskeletal changes after nondisruptive axonal injury. Ⅱ.Intermediate-sized axons. J Neurotrauma, 1998, 15:955-66.
, 百拇医药
9，Okonkwo DO,Pettus EH, Moroi J, et al.Alteration of the neurofilament sidearm and its relation to neurofilament compaction occurring with traumatic axonal injury. Brain Res,1998, 784:1-6.
10，Pettus EH, Povlishock JT.Characterization of a distinct set of intra-axonal ultrastructural changes associated with traumatically induced alteration in axolemma permeability. Brain Res, 1996, 722:1-11.
11，Kanayama G, Takeda M, Morihara T， et al. Temporal and regional profiles of cytoskeletal protein accumulation in the rat brain following traumatic brain injury. Psychiatry Clin Neurosci, 1997, 51:157-65.
, 百拇医药
12，Ziv NE， Spira ME. Induction of growth cone formation by transient and localized increases of intracellular proteolytic activity. J Cell Biol, 1998, 140:223-232.
13，Glass JD, Schryer BL, Griffin JW, et al. Calcium-mediated degeneration of the axonal cytoskeleton in the ola mouse. J Neurochem, 1994, 62:2472-2475.
14，Posmantur R, Kampfl A, Siman R, et al. A calpain inhibitor attenuates cortical protein loss after experimental traumatic brain injury in the rat. Neurosci, 1997, 77:875-88.
, http://www.100md.com
15，Povlishock JT, Pettus EH.Traumatically induced axonal damage: evidence for enduring changes in axolemma permeability with associated cytoskeletal change. Acta Neurochir, 1996, 66Suppl:81-86.
16，Hall GF, Kosik KS. Axotomy-induced neurofilament phosphorylation is inhibited in situ by microinjection of PKA and PKC inhibitor into identified lamprey neurons. Neuron, 1993,10:613-625.
17，Jafari SS,Maxwell WL,Neilson M， et al.Axonal cytoskeletal changes after non-disruptive axonal injury. J Neurocytol, 1997, 26:207-221.
, http://www.100md.com
18，Eddleman CS, Ballinger ML, Smyers ME, et al.Endocytotic formation of vesicle and other membranous structures induced by Ca2+ and axolemma injury. J Neurosci, 1998,18:4029-4041.
19，Maxwell WL, Mcrwath BJ. Cytochemical evidence for redistribution of membrane pump calcium-ATPase and ecto- Ca2+ ATP activity and calcium influx in myelinated nerve fibres of the optic nerve after stretch injury. J Neurocytol, 1995,24:925-942., 百拇医药