轻度和中度阿尔茨海默病海马萎缩的磁共振成像研究
轻度和中度阿尔茨海默病海马萎缩的磁共振成像研究
况伟宏 黄明生 孙学礼 伍定平
摘 要 目的 探讨轻、中度阿尔茨海默病(AD)患者海马萎缩特征及其早期诊断的价值。 方法对34例轻、中度AD患者(AD组)和30名正常对照者(对照组)的磁共振成像(MRI)反映的海马结构体积变化进行比较，应用受试者特征曲线(ROC)方法计算海马结构体积，作为轻、中度AD临床诊断指标的阈值并评价其价值。 结果 AD组的海马结构体积[(2.1±0.5)cm3]较对照组[(3.2±0.4) cm3]减少(P<0.01)。AD组海马结构体积与对照组的重叠率为12%，轻度AD患者的该重叠率为17%；以对照组海马结构体积均值和标准差为参照，轻度AD患者减少了1.8个标准差，中度AD患者减少了3.2个标准差。对照组和AD组的海马结构体积均存在增龄减少的现象，但AD组的这种特征更为明显(P<0.05)。以海马结构体积2.7 cm3作为诊断阈值最佳，敏感度为88%，特异度为93%。 结论 MRI的海马萎缩体积测定可作为诊断(尤其在早期)AD的一个有价值的辅助指标。
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关键词：Alzheimer disease；海马；磁共振成像
阿尔茨海默病(AD)的早期临床诊断十分困难，寻找AD的生物学标志是解决这个问题的途径之一，海马结构即是一个有探讨价值的指标。近年来的研究显示，AD患者的海马存在广泛的组织病理学改变，其出现时间早、严重程度与以记忆损害为主的症状变化有明显的联系，故有人将AD称为海马痴呆[1]。我们拟通过磁共振成像(MRI)观察AD海马结构体积的变化，定量分析比较轻、中度AD患者与正常对照的海马结构体积的差异，旨在探讨MRI反映的海马结构体积能否有效地区别认知功能正常的健康老年人与早期AD患者及其在早期诊断中的意义。
对象和方法
一、对象
1. AD组：共34例，均为本所1997年11月至1999年9月的门诊及住院患者，均符合美国国立神经病学、语言机能障碍和中风研究所-老年期痴呆及相关疾病学会的可能AD的诊断标准[2]，简易智力状态检查(MMSE)评分10～24分，总体衰退量表(GDS)评分3～5分(3分为轻度痴呆， 4，5分为中度痴呆)[3]，Hachinski缺血指数<4分，MRI排除血管性痴呆和其他可导致痴呆的神经系统疾病，无严重躯体疾病和烟酒等物质滥用情况， 排除抑郁症 (17项版本汉密尔顿抑郁量表<17分)。34例中男10例，女24例；平均年龄为(68±19)岁；病程平均为(3.2±1.7)年；平均受教育年限为(7±5)年。
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2. 对照组：共30名，均为与患者生活在相同社区、同一时段的健康志愿者，MMSE评分≥28分，GDS评分1～2分，躯体检查和实验室检查结果均正常，排除神经、精神疾病，无严重烟、酒等物质滥用情况。30名中男10名，女20名；平均年龄为(65±8)岁；平均受教育年限为(7±5)年。
两组间的年龄、性别、教育程度等方面的差异无显著性(P>0.05)。
二、方法
1.MRI测定：所有对象均进行MRI检查。采用GE公司Vectra II 0.5 Telsa超导MRI成像系统。自旋回波序列，T1 WI矢状位扫描定位，平行于脑干长轴行倾斜冠状位T1 WI扫描(TR/TE=400/15 ms，层厚=5 mm， Gap为0，矩阵256×256)，体积测量时WM/ML=220/275。扫描前界为胼胝体膝部，后界为其压部。扫描范围包括了海马(Ammon角)、齿状回和下托等结构。海马结构的定界方法结合Watson和Jack等[4,5]的方法作适当改进，固定1名神经影像学医师在不知道诊断的情况下行体积测定。为消除颅腔容积的影响，根据如下公式行标准化处理：Vs=Vp×C/Cn(Vs为海马结构体积，Vp为原始海马结构体积，C为全体受试对象平均颅腔体积，Cn为个体颅腔体积)。全部对象均系右利手，利手对海马体积的影响得到较好控制。取左侧体积进行分析。
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2.统计方法：采用t检验或配对t检验。
结果
一、海马萎缩的MRI影像学特征
MRI成像方法可较好地显示海马结构。从MRI影像可见，与对照组比较AD患者海马结构出现明显的萎缩，正常的卵圆外形消失，变成扁平状，邻近的侧脑室颞角扩大，环池脑积液体积增加。
二、海马结构体积的增龄性变化
海马结构体积的增龄化变化分析发现：随年龄增加，无论是AD组还是对照组均存在体积减少的趋势，但前者这种趋势变化更快；两者间差异有显著性(P<0.05)，即AD组海马结构体积随年龄增加而萎缩得更快(图1)。
图1 海马结构体积的增龄变化
, 百拇医药 三、海马萎缩特点比较
对AD组和对照组海马结构体积进行比较分析，结果显示AD组平均体积[(2.1±0.5)cm3]明显减少于对照组[(3.2±0.4)cm3]， P<0.01。随病情加重，海马结构体积的差异更为明显。以对照组海马结构体积的均值和标准差为参数，轻度AD组平均体积较对照组减少了1.8个标准差，而中度AD组减少了3.2个标准差。AD组(总体)、轻度AD组和中度AD组与对照组海马结构体积的重叠较少，重叠率分别为12%、17%和6%。
四、AD海马萎缩的诊断性试验分析
应用受试者特征曲线(ROC)方法，行海马结构体积指标区分对照与轻、中度AD患者的诊断性阈值点计算。遵照敏感性和特异性兼顾、假阳性和假阴性之和最小的原则[6]，将对照组和AD组海马结构体积资料输入计算机，经Logistic回归、自动作图分析发现， 2.7 cm3海马结构体积为最佳阈值点；此时该诊断阈值敏感度为88%，特异度为93%。
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讨论
海马结构萎缩被认为是AD发生的一个有临床价值的预警点，亦是AD的一个疾病状态指标。无创伤、高分辨率的中枢MRI影像技术能多方位成像，减少了骨质和光学伪像的影响，使准确地选择性量化分析海马结构成为可能。
MRI成像方法充分暴露了海马及其相关结构。本结果显示，与对照组比较，AD组的海马结构平扁、侧脑室颞角增宽、环池脑积液空间扩大。轻度AD组海马结构体积与对照组的重叠率为17%，而AD组(总体)与对照组的重叠率为12%，该MRI技术对海马结构的量化测定，可有效地区分健康老年人和轻、中度AD患者，与Jack 等[7]报道的轻、中度AD患者与正常对照者的重叠率为15%(3/20)近似。我们认为，MRI量化的海马结构萎缩有助于临床上轻、中度AD与正常健康老人的鉴别。
关于海马结构体积的增龄性改变，国内外研究资料存在差异。有文献报道正常海马结构的增龄性萎缩不明显[8]，亦有报道近1/3的正常老人有萎缩现象[9]，许多CT和病理研究结果与之近似。本结果支持后者的观点，显示对照组海马结构体积亦存在随年龄增长而减少的特点(斜率=-0.029)，但AD组的这种海马结构萎缩现象更为明显、萎缩速度更快(斜率=-0.041, P<0.05)。明显的海马结构体萎缩是AD的特征之一。
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Covit 等[10]认为，即使轻微认知功能损害者亦存在海马结构体积的减少。Jack 等报道，内侧颞叶(主要结构为海马)体积随疾病严重程度的增加而减小，如果以正常对照内侧颞叶体积均值为参照，非常轻AD的平均内侧颞叶体积减少了1.75个标准差，轻度AD减少了1.99个标准差，中度AD减少了2.22个标准差[11]。本结果显示，轻度AD平均海马结构体积较对照减少了1.8个标准差，中度AD减少了3.2个标准差。这说明海马结构体积与AD临床严重程度有较好的一致性，可作为AD疾病的一个客观的状态指标用于AD临床状况评估、抗痴呆药药理作用机理的验证中。
相关研究提示，MRI成像反映的AD相关脑结构萎缩特点与正常对照有明显的差异，尤以海马结构最为明显，但作为一个诊断指标、进行阈值确定和评价的资料不多。Jobst 等[12]利用CT值计算内侧颞叶宽度指数(MoM)作为AD(含大量重度AD患者)的诊断指标进行研究，结果显示MoM的最佳诊断阈值为0.79，其敏感度为92%、特异性为95%。我们利用ROC曲线行AD(轻、中度)诊断试验阈值确定，结果海马结构体积最佳阈值为2.7 cm3，其敏感性为88%、特异性为93%。本指标阈值的敏感性不及MoM，但考虑到纳入AD样本均为轻、中度患者这一特点，我们认为它应用于早期诊断是可取的，并可在结合临床特点的同时应用于轻、中度AD与正常老年人的鉴别。同时，海马结构萎缩的MRI体积定量亦是一个具有预警作用的AD状态指标。
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作者单位：况伟宏(610041 成都，华西医科大学附属第一医院心理卫生研究所)
黄明生(610041 成都，华西医科大学附属第一医院心理卫生研究所)
孙学礼(610041 成都，华西医科大学附属第一医院心理卫生研究所)
伍定平(磁共振室)
参考文献
1，Ball MJ, Fishman M, Hachinski V, et al. A new definition of Alzheimer′s disease: a hippocampal dementia. Lancet, 1985, 7: 14-16.
2，Mckhann G, Drachman D, Fostein M, et al. Clinical diagnosis of Alzheimer′s disease: report of the NINCDS-ADRDA work groups under the auspices of the department of Human and Healh Services Task force on Alzheimer′s disease. Neurology, 1984, 34: 939-944.
, http://www.100md.com
3，Reisberg B, Ferris S, De Leon MJ, et al. The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J psychiatry, 1982, 139: 1136-1139.
4，Watson C, Andermann F, Gloor P, et al. Anatomic basis of amygdaloid and hippocampal volume measurement by magnetic resonance imaging. Neurology, 1992, 42: 1743-1750.
5，Jack CR Jr, Twomey CK, Zinsmeister AR, et al. Anterior temporal lobes and hippocampal formations: normative volumetric measurements from MRI in young adults. Radiology, 1989, 172: 549-554.
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6，Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under the receiver operating characteristic curve. Radiology, 1982, 143: 29-36.
7，Jack CR, Petersen RC, O′Brien PC, et al. MR-based hippocampal volumetry in the diagnosis of Alzheimer′s disease. Neurology, 1992, 42: 183-188.
8，Trillo L, Gonzalo LM. Ageing of the human entorhinal cortex and subicular complex. Histol Histopathol, 1992, 7: 17-22.
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9，Golomb J, De Leon M, Kluger A, et al. Hippocampal atrophy in normal aging. Arch Neurology, 1993, 50: 967-973.
10，Covit A, Deleon MJ, Tarshith C, et al. Specific hippocampal volume reduction in individuals at risk for AD. Neurobiol of Aging,1997, 18: 131-138.
11，Jack CR, Petersen RC, Xu YC, et al. Medial temporal atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer′s disease. Neurology, 1997, 49: 786-794.
12，Jobst KA, Smith AD, Szatmari M, et al. Detection in life of confirmed Alzheimer′s disease using a simple measurement of medial temporal lobe atrophy by CT. Lancet, 1992，14: 1179-1182., 百拇医药
况伟宏 黄明生 孙学礼 伍定平
摘 要 目的 探讨轻、中度阿尔茨海默病(AD)患者海马萎缩特征及其早期诊断的价值。 方法对34例轻、中度AD患者(AD组)和30名正常对照者(对照组)的磁共振成像(MRI)反映的海马结构体积变化进行比较，应用受试者特征曲线(ROC)方法计算海马结构体积，作为轻、中度AD临床诊断指标的阈值并评价其价值。 结果 AD组的海马结构体积[(2.1±0.5)cm3]较对照组[(3.2±0.4) cm3]减少(P<0.01)。AD组海马结构体积与对照组的重叠率为12%，轻度AD患者的该重叠率为17%；以对照组海马结构体积均值和标准差为参照，轻度AD患者减少了1.8个标准差，中度AD患者减少了3.2个标准差。对照组和AD组的海马结构体积均存在增龄减少的现象，但AD组的这种特征更为明显(P<0.05)。以海马结构体积2.7 cm3作为诊断阈值最佳，敏感度为88%，特异度为93%。 结论 MRI的海马萎缩体积测定可作为诊断(尤其在早期)AD的一个有价值的辅助指标。
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关键词：Alzheimer disease；海马；磁共振成像
阿尔茨海默病(AD)的早期临床诊断十分困难，寻找AD的生物学标志是解决这个问题的途径之一，海马结构即是一个有探讨价值的指标。近年来的研究显示，AD患者的海马存在广泛的组织病理学改变，其出现时间早、严重程度与以记忆损害为主的症状变化有明显的联系，故有人将AD称为海马痴呆[1]。我们拟通过磁共振成像(MRI)观察AD海马结构体积的变化，定量分析比较轻、中度AD患者与正常对照的海马结构体积的差异，旨在探讨MRI反映的海马结构体积能否有效地区别认知功能正常的健康老年人与早期AD患者及其在早期诊断中的意义。
对象和方法
一、对象
1. AD组：共34例，均为本所1997年11月至1999年9月的门诊及住院患者，均符合美国国立神经病学、语言机能障碍和中风研究所-老年期痴呆及相关疾病学会的可能AD的诊断标准[2]，简易智力状态检查(MMSE)评分10～24分，总体衰退量表(GDS)评分3～5分(3分为轻度痴呆， 4，5分为中度痴呆)[3]，Hachinski缺血指数<4分，MRI排除血管性痴呆和其他可导致痴呆的神经系统疾病，无严重躯体疾病和烟酒等物质滥用情况， 排除抑郁症 (17项版本汉密尔顿抑郁量表<17分)。34例中男10例，女24例；平均年龄为(68±19)岁；病程平均为(3.2±1.7)年；平均受教育年限为(7±5)年。
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2. 对照组：共30名，均为与患者生活在相同社区、同一时段的健康志愿者，MMSE评分≥28分，GDS评分1～2分，躯体检查和实验室检查结果均正常，排除神经、精神疾病，无严重烟、酒等物质滥用情况。30名中男10名，女20名；平均年龄为(65±8)岁；平均受教育年限为(7±5)年。
两组间的年龄、性别、教育程度等方面的差异无显著性(P>0.05)。
二、方法
1.MRI测定：所有对象均进行MRI检查。采用GE公司Vectra II 0.5 Telsa超导MRI成像系统。自旋回波序列，T1 WI矢状位扫描定位，平行于脑干长轴行倾斜冠状位T1 WI扫描(TR/TE=400/15 ms，层厚=5 mm， Gap为0，矩阵256×256)，体积测量时WM/ML=220/275。扫描前界为胼胝体膝部，后界为其压部。扫描范围包括了海马(Ammon角)、齿状回和下托等结构。海马结构的定界方法结合Watson和Jack等[4,5]的方法作适当改进，固定1名神经影像学医师在不知道诊断的情况下行体积测定。为消除颅腔容积的影响，根据如下公式行标准化处理：Vs=Vp×C/Cn(Vs为海马结构体积，Vp为原始海马结构体积，C为全体受试对象平均颅腔体积，Cn为个体颅腔体积)。全部对象均系右利手，利手对海马体积的影响得到较好控制。取左侧体积进行分析。
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2.统计方法：采用t检验或配对t检验。
结果
一、海马萎缩的MRI影像学特征
MRI成像方法可较好地显示海马结构。从MRI影像可见，与对照组比较AD患者海马结构出现明显的萎缩，正常的卵圆外形消失，变成扁平状，邻近的侧脑室颞角扩大，环池脑积液体积增加。
二、海马结构体积的增龄性变化
海马结构体积的增龄化变化分析发现：随年龄增加，无论是AD组还是对照组均存在体积减少的趋势，但前者这种趋势变化更快；两者间差异有显著性(P<0.05)，即AD组海马结构体积随年龄增加而萎缩得更快(图1)。
图1 海马结构体积的增龄变化
, 百拇医药 三、海马萎缩特点比较
对AD组和对照组海马结构体积进行比较分析，结果显示AD组平均体积[(2.1±0.5)cm3]明显减少于对照组[(3.2±0.4)cm3]， P<0.01。随病情加重，海马结构体积的差异更为明显。以对照组海马结构体积的均值和标准差为参数，轻度AD组平均体积较对照组减少了1.8个标准差，而中度AD组减少了3.2个标准差。AD组(总体)、轻度AD组和中度AD组与对照组海马结构体积的重叠较少，重叠率分别为12%、17%和6%。
四、AD海马萎缩的诊断性试验分析
应用受试者特征曲线(ROC)方法，行海马结构体积指标区分对照与轻、中度AD患者的诊断性阈值点计算。遵照敏感性和特异性兼顾、假阳性和假阴性之和最小的原则[6]，将对照组和AD组海马结构体积资料输入计算机，经Logistic回归、自动作图分析发现， 2.7 cm3海马结构体积为最佳阈值点；此时该诊断阈值敏感度为88%，特异度为93%。
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讨论
海马结构萎缩被认为是AD发生的一个有临床价值的预警点，亦是AD的一个疾病状态指标。无创伤、高分辨率的中枢MRI影像技术能多方位成像，减少了骨质和光学伪像的影响，使准确地选择性量化分析海马结构成为可能。
MRI成像方法充分暴露了海马及其相关结构。本结果显示，与对照组比较，AD组的海马结构平扁、侧脑室颞角增宽、环池脑积液空间扩大。轻度AD组海马结构体积与对照组的重叠率为17%，而AD组(总体)与对照组的重叠率为12%，该MRI技术对海马结构的量化测定，可有效地区分健康老年人和轻、中度AD患者，与Jack 等[7]报道的轻、中度AD患者与正常对照者的重叠率为15%(3/20)近似。我们认为，MRI量化的海马结构萎缩有助于临床上轻、中度AD与正常健康老人的鉴别。
关于海马结构体积的增龄性改变，国内外研究资料存在差异。有文献报道正常海马结构的增龄性萎缩不明显[8]，亦有报道近1/3的正常老人有萎缩现象[9]，许多CT和病理研究结果与之近似。本结果支持后者的观点，显示对照组海马结构体积亦存在随年龄增长而减少的特点(斜率=-0.029)，但AD组的这种海马结构萎缩现象更为明显、萎缩速度更快(斜率=-0.041, P<0.05)。明显的海马结构体萎缩是AD的特征之一。
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Covit 等[10]认为，即使轻微认知功能损害者亦存在海马结构体积的减少。Jack 等报道，内侧颞叶(主要结构为海马)体积随疾病严重程度的增加而减小，如果以正常对照内侧颞叶体积均值为参照，非常轻AD的平均内侧颞叶体积减少了1.75个标准差，轻度AD减少了1.99个标准差，中度AD减少了2.22个标准差[11]。本结果显示，轻度AD平均海马结构体积较对照减少了1.8个标准差，中度AD减少了3.2个标准差。这说明海马结构体积与AD临床严重程度有较好的一致性，可作为AD疾病的一个客观的状态指标用于AD临床状况评估、抗痴呆药药理作用机理的验证中。
相关研究提示，MRI成像反映的AD相关脑结构萎缩特点与正常对照有明显的差异，尤以海马结构最为明显，但作为一个诊断指标、进行阈值确定和评价的资料不多。Jobst 等[12]利用CT值计算内侧颞叶宽度指数(MoM)作为AD(含大量重度AD患者)的诊断指标进行研究，结果显示MoM的最佳诊断阈值为0.79，其敏感度为92%、特异性为95%。我们利用ROC曲线行AD(轻、中度)诊断试验阈值确定，结果海马结构体积最佳阈值为2.7 cm3，其敏感性为88%、特异性为93%。本指标阈值的敏感性不及MoM，但考虑到纳入AD样本均为轻、中度患者这一特点，我们认为它应用于早期诊断是可取的，并可在结合临床特点的同时应用于轻、中度AD与正常老年人的鉴别。同时，海马结构萎缩的MRI体积定量亦是一个具有预警作用的AD状态指标。
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作者单位：况伟宏(610041 成都，华西医科大学附属第一医院心理卫生研究所)
黄明生(610041 成都，华西医科大学附属第一医院心理卫生研究所)
孙学礼(610041 成都，华西医科大学附属第一医院心理卫生研究所)
伍定平(磁共振室)
参考文献
1，Ball MJ, Fishman M, Hachinski V, et al. A new definition of Alzheimer′s disease: a hippocampal dementia. Lancet, 1985, 7: 14-16.
2，Mckhann G, Drachman D, Fostein M, et al. Clinical diagnosis of Alzheimer′s disease: report of the NINCDS-ADRDA work groups under the auspices of the department of Human and Healh Services Task force on Alzheimer′s disease. Neurology, 1984, 34: 939-944.
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3，Reisberg B, Ferris S, De Leon MJ, et al. The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J psychiatry, 1982, 139: 1136-1139.
4，Watson C, Andermann F, Gloor P, et al. Anatomic basis of amygdaloid and hippocampal volume measurement by magnetic resonance imaging. Neurology, 1992, 42: 1743-1750.
5，Jack CR Jr, Twomey CK, Zinsmeister AR, et al. Anterior temporal lobes and hippocampal formations: normative volumetric measurements from MRI in young adults. Radiology, 1989, 172: 549-554.
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6，Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under the receiver operating characteristic curve. Radiology, 1982, 143: 29-36.
7，Jack CR, Petersen RC, O′Brien PC, et al. MR-based hippocampal volumetry in the diagnosis of Alzheimer′s disease. Neurology, 1992, 42: 183-188.
8，Trillo L, Gonzalo LM. Ageing of the human entorhinal cortex and subicular complex. Histol Histopathol, 1992, 7: 17-22.
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9，Golomb J, De Leon M, Kluger A, et al. Hippocampal atrophy in normal aging. Arch Neurology, 1993, 50: 967-973.
10，Covit A, Deleon MJ, Tarshith C, et al. Specific hippocampal volume reduction in individuals at risk for AD. Neurobiol of Aging,1997, 18: 131-138.
11，Jack CR, Petersen RC, Xu YC, et al. Medial temporal atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer′s disease. Neurology, 1997, 49: 786-794.
12，Jobst KA, Smith AD, Szatmari M, et al. Detection in life of confirmed Alzheimer′s disease using a simple measurement of medial temporal lobe atrophy by CT. Lancet, 1992，14: 1179-1182., 百拇医药