慢性阻塞性肺疾病患者痰液白细胞介素8，6和肿瘤坏死因子测定及其意义
慢性阻塞性肺疾病患者痰液白细胞介素8，6和肿瘤坏死因子测定及其意义
王胜 徐凤珍 陈余清
摘 要 目的 探讨3种细胞因子和炎症细胞在慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病机制中的作用。方法 收集20例稳定期COPD患者、10名健康吸烟者(HS)和10名健康不吸烟者(HNS)的痰液。对痰液进行炎症细胞计数与分类检查，并用放射免疫法测定痰液中白细胞介素8(IL-8)、白细胞介素6(IL-6)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。结果 COPD组痰液IL-8、TNF-α水平及中性粒细胞分类(PMN)明显高于HS组和HNS组(P<0.01)。HS组痰液IL-8水平及PMN明显高于HNS组(P<0.05)。痰液IL-6水平在3组之间差异无显著性(P>0.05)。COPD组痰液IL-8水平与TNF-α水平及PNM呈显著正相关(r′s=0.599 9、0.673 7)，HS组痰液IL-8水平与PMN也呈显著正相关(rs=0.842 4)。在COPD组，痰液IL-8、TNF-α水平及PMN与一秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV1占预计值%)、一秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)呈显著负相关(r′s=-0.645 3、-0.734 1、-0.734 1、-0.762 4、-0.526 2、-0.735 3)。结论 IL-8、TNF-α和中性粒细胞共同参与了COPD气道炎症反应并导致气流阻塞的形成。
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关键词：肺疾病，阻塞性；白细胞介素8；肿瘤坏死因子α；白细胞介素6
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性炎症性疾病，气道炎症是其主要病变特征。但到目前为止，关于COPD气道炎症尤其是对细胞因子在气道炎症中的作用的研究还比较少。我们的实验对受试者痰液进行炎症细胞计数与分类检查，并检测痰液白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6水平，探讨导致COPD气道炎症的主要炎症细胞和细胞因子，以期提高对COPD气道炎症特点的认识。
对象与方法
一、对象
经病史、体检及X线胸片等证实，符合COPD诊治规范标准(草案)[1]，处于稳定期的COPD患者20例，男19例，女1例，年龄41～75岁，平均(64.6±8.4)岁，吸烟指数均>10年包，平均(42±21)年包。其一秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV1占预计值%)均<75%，平均(45±18)%；一秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)均<70%，平均(53±8)%。各患者无呼吸系变态反应病史，皮肤过敏原试验阴性，且无癌症、胶原血管疾病、心衰、水肿等严重疾患。试验前8周内没有服用或吸入皮质类固醇，且吸入200 μg沙丁胺醇后FEV1占预计值%的可逆性<10%；健康吸烟者(HS)10名，全为男性，年龄50～70岁，平均(60.8±7.0)岁，吸烟指数均>10年包，平均(26±22)年包。其FEV1占预计值%均>85%，平均(97±8)%，FEV1/FVC平均为(83±5)%；健康不吸烟者(HNS)10名，男9名，女1名，年龄48～69岁，平均(59.6±7.1)岁，从不抽烟。其FEV1占预计值%均>85%，平均(105±16)%，FEV1/FVC平均为(85±4)%，HS和HNS组均无慢性呼吸系疾病史。3组年龄、性别构成比差异无显著性(P>0.05)。
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二、方法
1.痰液诱导和处理：参照文献[2]的方法。受试者于肺功能测试后用凉开水漱口，在室温下雾化吸入3.5%高渗盐水，5 min后深咳痰液，此后每3 min深咳1次，共20～30 min，要求收集的痰液量至少>1 ml。COPD组、HS组、HNS组收集的痰液量分别为(3.2±1.2)、(2.4±1.2)、(2.4±1.0)ml。即刻取1 ml或0.5 ml无唾液成份的痰液放入离心试管中，加磷酸盐缓冲液3～5倍稀释，用力振荡2～3 min，再涡旋振荡1～2 min，使其均匀，4℃下3 500 r/min离心20～30 min，留取上清液于-70℃冻存待测。另取1 ml或0.5 ml痰液，用含1%二硫苏糖醇(DTT)的2 ml罕氏平衡盐溶液(HBSS)稀释，在室温下轻轻振荡，当均匀时，再用HBSS稀释，轻轻振荡，然后1 000 r/min离心10 min，弃上清液，用HBSS冲洗细胞沉淀物成细胞悬液，倍比稀释后在血细胞计数器上行总细胞计数，再取少量细胞悬液制成涂片，吉姆萨染色，行细胞分类检查。每一低倍视野内鳞状上皮细胞数少于10个为合格痰标本。
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2.痰液IL-8、TNF-α、IL-6水平测定：均采用放射免疫法，试剂盒购自北京东亚生物技术研究所，按试剂盒操作说明书进行测定。其检测浓度范围分别为0.1～3.2 μg/L、0.3～24.3 μg/L、50～4 000 ng/L。
3.统计学处理：采用秩和检验、方差分析及Spearman等级相关分析。
结果
一、痰液细胞计数与分类及IL-8、TNF-α与IL-6水平比较
COPD组痰液细胞总数、中性粒细胞分类(PMN)、IL-8及TNF-α水平明显高于HS组和HNS组(P均<0.01)，HS组痰液细胞总数、PMN及IL-8水平明显高于HNS组(P均<0.05)，见表1。
二、各检测指标间的相关分析
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COPD组痰液IL-8水平与PMN、TNF-α水平呈显著正相关(r′s＝0.673 7、0.599 9，P均<0.01)，但TNF-α水平与PMN无相关性(r′s＝0.408 7，P>0.05)。HS组痰液IL-8水平与PMN也呈显著正相关(rs＝0.842 4，P<0.005)。HNS组痰液IL-8水平与PMN无相关性(r′s＝0.463 6，P>0.10)。
三、各检测指标与肺功能的关系
在COPD组，痰液IL-8、TNF-α水平及PMN与FEV1占预计值%呈显著负相关(r′s＝-0.645 3、-0.734 1、-0.734 1，P均<0.01)，与FEV1/FVC也呈显著负相关(r′s＝-0.762 4、-0.526 2、-0.735 3，P<0.01、0.05、0.01)。在HS组与HNS组，各检测指标与FEV1占预计值%、FEV1/FVC无显著相关性。
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表1 各组痰液细胞计数与分类及IL-8、TNF-α与IL-6水平比较(X±s)
组别
例数
细胞总数
(107/L)
细胞分类
IL-8
(μg/L)
TNF-α
(μg/L)
IL-6
(ng/L)
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nN
PMN
COPD组
20
269±83**△△
0.27±0.14
0.74±0.14**△△
14.9±8.2**△△
3.1±1.0**△△
278±159
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HS组
10
118±49△△
0.55±0.12
0.45±0.12△
6.8±2.6△△
2.0±1.1
280±110
HNS组
10
62±38
0.70±0.11
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0.30±0.11
3.1±2.2
1.2±0.7
184±146
注：与HS组比较，**P<0.01；与HNS组比较，△ P<0.05，△△ P<0.01；nN：非中性粒细胞，包括巨噬细胞和少量的淋巴细胞与嗜酸细胞，PMN：中性粒细胞；TNF-α的样本例数：COPD组为20例，HS组为9例，HNS组为8例；IL-6的样本例数：COPD组为16例，HS组为5例，HNS组为7例讨论
我们发现COPD患者痰液细胞总数及PMN显著升高，且PMN与FEV1占预计值%、FEV1/FVC显著负相关，说明中性粒细胞在COPD气道腔内聚集增加，并通过释放蛋白酶、氧自由基等引起组织损伤，参与COPD气流阻塞的形成。
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Schleimer等[3]认为肺泡巨噬细胞在吞噬香烟烟雾中的颗粒物质后能产生IL-8等趋化介质。气道内IL-8水平的增高可趋化并激活中性粒细胞。而中性粒细胞弹性蛋白酶的释放又能诱导气道上皮细胞IL-8基因的表达[4]，引起IL-8的进一步分泌，如此恶性循环，增强了炎症反应，导致气道慢性炎症和持续损伤。本组实验结果显示，COPD患者痰液IL-8水平显著升高，并与PMN及气流阻塞程度呈显著正相关，表明IL-8与COPD气道炎症密切相关，且参与了气流阻塞的形成。
在COPD气道炎症中，TNF-α能诱导血管内皮细胞表达粘附分子[5]，并能诱导气道上皮细胞和中性粒细胞生成IL-8。此外，TNF-α尚能增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用，并能促进炎症反应，血管生成和组织纤维化。本组结果表明，COPD患者痰液TNF-α水平显著增高，并与痰液IL-8水平及气流阻塞程度显著正相关，表明TNF-α与IL-8共同参与了COPD气道炎症反应及气道结构的重塑。
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Ulich等[6]认为IL-6在肺里可发挥抗炎作用。Hasday等[7]认为IL-6水平下降可增加吸烟者对气道炎症的易感性。Schols等[8]发现IL-6参与了COPD患者的全身性炎症反应。但本组实验结果显示，它在3组之间差异无显著性，可能与所选样本例数较少，不足以全面反映气道炎症的改变情况有关，具体原因有待进一步研究。
HS组痰液IL-8水平和PMN明显高于HNS组，并且在HS组两者呈显著正相关，提示IL-8和中性粒细胞可能参与了COPD病程早期的气道炎症反应，也说明吸烟可导致气道内IL-8水平的增高，从而趋化中性粒细胞向气道内聚集。尽管痰液TNF-α水平在COPD组显著升高，但HS组与HNS组之间差异无显著性，说明TNF-α在COPD病程早期可能不起主要作用。
总之，本实验结果表明：IL-8、TNF-α和中性粒细胞是构成COPD气道炎症的复杂的炎症细胞、细胞因子网络的重要组成成份，能相互促进，加速局部炎症的发生发展，最终导致气道结构的重塑和气流阻塞的形成，在COPD发病中起着十分重要的作用。
, 百拇医药
作者单位：王胜(230031 合肥，安徽中医学院第一附属医院呼吸内科)
徐凤珍(蚌埠医学院附属医院呼吸内科)
陈余清(蚌埠医学院附属医院呼吸内科)
参考文献
[1]中华医学会呼吸病学分会.慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案).中华结核和呼吸杂志，1997，20：199-203.
[2]Keatings VM， Collins PD， Scott DM， et al. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Cirt Care Med， 1996，153:530-534.
, 百拇医药
[3]Schleimer RP， Benenati SV， Friedman B， et al. Do cytokines play a role in leukocyte recruitment and activation in the lungs? Am Rev Respir Dis， 1991，143:1169-1174.
[4]Nakamura H， Yoshimura K， McElvaney NG， et al. Neutrophil elastase in respiratory epithelial lining fluid of individuals with cystic fibrosis induces interleukin-8 gene expression in a human bronchial epithelial cell line. J Clin Invest， 1992，89:1478-1484.
[5]Griffths CEM, Voor hees JJ, Nickoloff BJ. Characterization of intercellular adhesion molecular-1 and HLA-DR expression in normal and inflamed skin: modulation by recombinant interferon and tumor necrosis factor. J Am Acad Dermatol， 1989，20:617-622.
, 百拇医药
[6]Ulich TR， Yin S， Guo K， et al. Intratracheal injection of endotoxin and cytokine: interleukin-6 and transforming growth factor beta inhibit acute inflammation. Am J Pathol， 1991，138:1097-1101.
[7]Hasday JD， McCrea KA， Meltzer SS， et al. Dysregulation of airway cytokine expression in chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Am J Respir Crit Care Med， 1994，150 supple:s54-s58.
[8]Schols AM， Buurman WA， Staal-van den Brekel AJ， et al. Evidence for a relation between metabolic derangements and increased levels of inflammatory mediators in a subgroup of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax， 1996，51:819-824., 百拇医药
王胜 徐凤珍 陈余清
摘 要 目的 探讨3种细胞因子和炎症细胞在慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病机制中的作用。方法 收集20例稳定期COPD患者、10名健康吸烟者(HS)和10名健康不吸烟者(HNS)的痰液。对痰液进行炎症细胞计数与分类检查，并用放射免疫法测定痰液中白细胞介素8(IL-8)、白细胞介素6(IL-6)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。结果 COPD组痰液IL-8、TNF-α水平及中性粒细胞分类(PMN)明显高于HS组和HNS组(P<0.01)。HS组痰液IL-8水平及PMN明显高于HNS组(P<0.05)。痰液IL-6水平在3组之间差异无显著性(P>0.05)。COPD组痰液IL-8水平与TNF-α水平及PNM呈显著正相关(r′s=0.599 9、0.673 7)，HS组痰液IL-8水平与PMN也呈显著正相关(rs=0.842 4)。在COPD组，痰液IL-8、TNF-α水平及PMN与一秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV1占预计值%)、一秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)呈显著负相关(r′s=-0.645 3、-0.734 1、-0.734 1、-0.762 4、-0.526 2、-0.735 3)。结论 IL-8、TNF-α和中性粒细胞共同参与了COPD气道炎症反应并导致气流阻塞的形成。
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关键词：肺疾病，阻塞性；白细胞介素8；肿瘤坏死因子α；白细胞介素6
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性炎症性疾病，气道炎症是其主要病变特征。但到目前为止，关于COPD气道炎症尤其是对细胞因子在气道炎症中的作用的研究还比较少。我们的实验对受试者痰液进行炎症细胞计数与分类检查，并检测痰液白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6水平，探讨导致COPD气道炎症的主要炎症细胞和细胞因子，以期提高对COPD气道炎症特点的认识。
对象与方法
一、对象
经病史、体检及X线胸片等证实，符合COPD诊治规范标准(草案)[1]，处于稳定期的COPD患者20例，男19例，女1例，年龄41～75岁，平均(64.6±8.4)岁，吸烟指数均>10年包，平均(42±21)年包。其一秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV1占预计值%)均<75%，平均(45±18)%；一秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)均<70%，平均(53±8)%。各患者无呼吸系变态反应病史，皮肤过敏原试验阴性，且无癌症、胶原血管疾病、心衰、水肿等严重疾患。试验前8周内没有服用或吸入皮质类固醇，且吸入200 μg沙丁胺醇后FEV1占预计值%的可逆性<10%；健康吸烟者(HS)10名，全为男性，年龄50～70岁，平均(60.8±7.0)岁，吸烟指数均>10年包，平均(26±22)年包。其FEV1占预计值%均>85%，平均(97±8)%，FEV1/FVC平均为(83±5)%；健康不吸烟者(HNS)10名，男9名，女1名，年龄48～69岁，平均(59.6±7.1)岁，从不抽烟。其FEV1占预计值%均>85%，平均(105±16)%，FEV1/FVC平均为(85±4)%，HS和HNS组均无慢性呼吸系疾病史。3组年龄、性别构成比差异无显著性(P>0.05)。
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二、方法
1.痰液诱导和处理：参照文献[2]的方法。受试者于肺功能测试后用凉开水漱口，在室温下雾化吸入3.5%高渗盐水，5 min后深咳痰液，此后每3 min深咳1次，共20～30 min，要求收集的痰液量至少>1 ml。COPD组、HS组、HNS组收集的痰液量分别为(3.2±1.2)、(2.4±1.2)、(2.4±1.0)ml。即刻取1 ml或0.5 ml无唾液成份的痰液放入离心试管中，加磷酸盐缓冲液3～5倍稀释，用力振荡2～3 min，再涡旋振荡1～2 min，使其均匀，4℃下3 500 r/min离心20～30 min，留取上清液于-70℃冻存待测。另取1 ml或0.5 ml痰液，用含1%二硫苏糖醇(DTT)的2 ml罕氏平衡盐溶液(HBSS)稀释，在室温下轻轻振荡，当均匀时，再用HBSS稀释，轻轻振荡，然后1 000 r/min离心10 min，弃上清液，用HBSS冲洗细胞沉淀物成细胞悬液，倍比稀释后在血细胞计数器上行总细胞计数，再取少量细胞悬液制成涂片，吉姆萨染色，行细胞分类检查。每一低倍视野内鳞状上皮细胞数少于10个为合格痰标本。
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2.痰液IL-8、TNF-α、IL-6水平测定：均采用放射免疫法，试剂盒购自北京东亚生物技术研究所，按试剂盒操作说明书进行测定。其检测浓度范围分别为0.1～3.2 μg/L、0.3～24.3 μg/L、50～4 000 ng/L。
3.统计学处理：采用秩和检验、方差分析及Spearman等级相关分析。
结果
一、痰液细胞计数与分类及IL-8、TNF-α与IL-6水平比较
COPD组痰液细胞总数、中性粒细胞分类(PMN)、IL-8及TNF-α水平明显高于HS组和HNS组(P均<0.01)，HS组痰液细胞总数、PMN及IL-8水平明显高于HNS组(P均<0.05)，见表1。
二、各检测指标间的相关分析
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COPD组痰液IL-8水平与PMN、TNF-α水平呈显著正相关(r′s＝0.673 7、0.599 9，P均<0.01)，但TNF-α水平与PMN无相关性(r′s＝0.408 7，P>0.05)。HS组痰液IL-8水平与PMN也呈显著正相关(rs＝0.842 4，P<0.005)。HNS组痰液IL-8水平与PMN无相关性(r′s＝0.463 6，P>0.10)。
三、各检测指标与肺功能的关系
在COPD组，痰液IL-8、TNF-α水平及PMN与FEV1占预计值%呈显著负相关(r′s＝-0.645 3、-0.734 1、-0.734 1，P均<0.01)，与FEV1/FVC也呈显著负相关(r′s＝-0.762 4、-0.526 2、-0.735 3，P<0.01、0.05、0.01)。在HS组与HNS组，各检测指标与FEV1占预计值%、FEV1/FVC无显著相关性。
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表1 各组痰液细胞计数与分类及IL-8、TNF-α与IL-6水平比较(X±s)
组别
例数
细胞总数
(107/L)
细胞分类
IL-8
(μg/L)
TNF-α
(μg/L)
IL-6
(ng/L)
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nN
PMN
COPD组
20
269±83**△△
0.27±0.14
0.74±0.14**△△
14.9±8.2**△△
3.1±1.0**△△
278±159
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HS组
10
118±49△△
0.55±0.12
0.45±0.12△
6.8±2.6△△
2.0±1.1
280±110
HNS组
10
62±38
0.70±0.11
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0.30±0.11
3.1±2.2
1.2±0.7
184±146
注：与HS组比较，**P<0.01；与HNS组比较，△ P<0.05，△△ P<0.01；nN：非中性粒细胞，包括巨噬细胞和少量的淋巴细胞与嗜酸细胞，PMN：中性粒细胞；TNF-α的样本例数：COPD组为20例，HS组为9例，HNS组为8例；IL-6的样本例数：COPD组为16例，HS组为5例，HNS组为7例讨论
我们发现COPD患者痰液细胞总数及PMN显著升高，且PMN与FEV1占预计值%、FEV1/FVC显著负相关，说明中性粒细胞在COPD气道腔内聚集增加，并通过释放蛋白酶、氧自由基等引起组织损伤，参与COPD气流阻塞的形成。
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Schleimer等[3]认为肺泡巨噬细胞在吞噬香烟烟雾中的颗粒物质后能产生IL-8等趋化介质。气道内IL-8水平的增高可趋化并激活中性粒细胞。而中性粒细胞弹性蛋白酶的释放又能诱导气道上皮细胞IL-8基因的表达[4]，引起IL-8的进一步分泌，如此恶性循环，增强了炎症反应，导致气道慢性炎症和持续损伤。本组实验结果显示，COPD患者痰液IL-8水平显著升高，并与PMN及气流阻塞程度呈显著正相关，表明IL-8与COPD气道炎症密切相关，且参与了气流阻塞的形成。
在COPD气道炎症中，TNF-α能诱导血管内皮细胞表达粘附分子[5]，并能诱导气道上皮细胞和中性粒细胞生成IL-8。此外，TNF-α尚能增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用，并能促进炎症反应，血管生成和组织纤维化。本组结果表明，COPD患者痰液TNF-α水平显著增高，并与痰液IL-8水平及气流阻塞程度显著正相关，表明TNF-α与IL-8共同参与了COPD气道炎症反应及气道结构的重塑。
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Ulich等[6]认为IL-6在肺里可发挥抗炎作用。Hasday等[7]认为IL-6水平下降可增加吸烟者对气道炎症的易感性。Schols等[8]发现IL-6参与了COPD患者的全身性炎症反应。但本组实验结果显示，它在3组之间差异无显著性，可能与所选样本例数较少，不足以全面反映气道炎症的改变情况有关，具体原因有待进一步研究。
HS组痰液IL-8水平和PMN明显高于HNS组，并且在HS组两者呈显著正相关，提示IL-8和中性粒细胞可能参与了COPD病程早期的气道炎症反应，也说明吸烟可导致气道内IL-8水平的增高，从而趋化中性粒细胞向气道内聚集。尽管痰液TNF-α水平在COPD组显著升高，但HS组与HNS组之间差异无显著性，说明TNF-α在COPD病程早期可能不起主要作用。
总之，本实验结果表明：IL-8、TNF-α和中性粒细胞是构成COPD气道炎症的复杂的炎症细胞、细胞因子网络的重要组成成份，能相互促进，加速局部炎症的发生发展，最终导致气道结构的重塑和气流阻塞的形成，在COPD发病中起着十分重要的作用。
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作者单位：王胜(230031 合肥，安徽中医学院第一附属医院呼吸内科)
徐凤珍(蚌埠医学院附属医院呼吸内科)
陈余清(蚌埠医学院附属医院呼吸内科)
参考文献
[1]中华医学会呼吸病学分会.慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案).中华结核和呼吸杂志，1997，20：199-203.
[2]Keatings VM， Collins PD， Scott DM， et al. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Cirt Care Med， 1996，153:530-534.
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[3]Schleimer RP， Benenati SV， Friedman B， et al. Do cytokines play a role in leukocyte recruitment and activation in the lungs? Am Rev Respir Dis， 1991，143:1169-1174.
[4]Nakamura H， Yoshimura K， McElvaney NG， et al. Neutrophil elastase in respiratory epithelial lining fluid of individuals with cystic fibrosis induces interleukin-8 gene expression in a human bronchial epithelial cell line. J Clin Invest， 1992，89:1478-1484.
[5]Griffths CEM, Voor hees JJ, Nickoloff BJ. Characterization of intercellular adhesion molecular-1 and HLA-DR expression in normal and inflamed skin: modulation by recombinant interferon and tumor necrosis factor. J Am Acad Dermatol， 1989，20:617-622.
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[6]Ulich TR， Yin S， Guo K， et al. Intratracheal injection of endotoxin and cytokine: interleukin-6 and transforming growth factor beta inhibit acute inflammation. Am J Pathol， 1991，138:1097-1101.
[7]Hasday JD， McCrea KA， Meltzer SS， et al. Dysregulation of airway cytokine expression in chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Am J Respir Crit Care Med， 1994，150 supple:s54-s58.
[8]Schols AM， Buurman WA， Staal-van den Brekel AJ， et al. Evidence for a relation between metabolic derangements and increased levels of inflammatory mediators in a subgroup of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax， 1996，51:819-824., 百拇医药