关节软骨的结构和代谢与年龄相关的变化
关节软骨的结构和代谢与年龄相关的变化
解志杰 许建中
关键词：骨关节炎(Osteoarthritis,OA)；关节软骨 骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是活动关节的一种慢性退行性疾病。以关节软骨胶原纤维断裂、蛋白多糖进行性耗损为特征。一般认为与衰老、创伤、炎症、肥胖、代谢障碍和遗传因素有关。增龄是原发性OA最重要的危险因素。本病患病率随年龄增长明显增高，70～80岁达到高峰〔1〕。深入了解与年龄相关的关节软骨结构和代谢的变化，有助于了解OA的病因及发病机制，为预防治疗OA提供参考。
一、关节软骨的结构及其与年龄相关的变化
关节软骨是一种特殊形式的结缔组织，主要由软骨细胞和细胞外基质(extracellular matr ix，ECM)组成。胶原排列组成网架结构，赋予软骨一定的形状和硬度，蛋白多糖(proteoglycans, PGs)和水使得软骨富有弹性。ECM含有水、胶原、蛋白多糖、结构糖蛋白、少量脂肪和无机盐类。
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在OA的发病机制中，胶原网架机械特性的衰退被认为起重要作用。Kempson〔2〕发现浅层关节软骨抗张强度随年龄增长而增高，30～40岁时达到最高，此后随年龄增长显著下降 ，而深层关节软骨抗张强度随年龄增长持续下降，并认为软骨抗张特性的改变与胶原纤维网 架和胶原交联的变化有关。Bank等〔1〕研究表明，随着年龄增长，胶原分子通过非 酶性糖基化反应(Maillard反应)胶原交联增加。非酶性糖基化产物随年龄增长呈线性增加 ，同时软骨细胞合成PGs的能力下降，两者呈明显负相关〔3〕。生物力学试验证实软 骨瞬时变形能力与非酶性糖基化产物水平呈负相关，提示非酶性糖基化产物导致胶原纤维变 僵硬、脆性增加、易于疲劳〔1，4〕。基质中胶原纤维直径随年龄增长而增大，较大 直径的胶原纤维缺乏柔韧性，硬度增高，加之软骨水含量的下降，导致大分子支架对负荷反复变形能力下降，也干扰了更新降解分子时基质的转化。
在关节软骨ECM中，PGs主要以两种形式存在。一种是聚合素(aggrecan)形式。聚合素由核心蛋白及糖胺多糖组成PG单体，再与透明质酸非共价结合，是软骨的主要结构成分之一。另一种形式为非聚合的PGs，是3种富含亮氨酸的小分子PGs——双糖素(biglycan)、修饰素(decorin)和纤维调节素(fibromodulin)。
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随着年龄增长，决定组织抗压性及弹性的聚合素分子发生明显改变。聚合素中PG单体数量减少，体积变小，形成大分子聚合体的比例下降。PG单体成分也发生改变，硫酸角质素含量增高，硫酸软骨素含量下降。基质中降解的
分子片段随年龄增长而堆积，蛋白酶往往选择性切断C-末端的结构如G3区，而倾向于保留N-末端的结构。随着年龄增长，C-端区含量相 对于G1区明显下降。从新生儿到65岁，C-端区含量下降达92%。释放的含有硫酸软骨素链的 C-端区很快在组织中丢失，小的保留有透明质酸结合能力的G1区片段随年龄增长而堆积，这些降 解片段占据空间，结合透明质酸，抑制有功能分子的聚合。决定聚合素稳定性的连接蛋白(linkprotein)合成随年龄增长下降，连接蛋白合成与聚合素合成的比率从未成熟软骨时的1∶1下降到成熟软骨时的0.2∶1〔5〕。而且连接蛋白随年龄增长水解增加，尽管改变的连接蛋白仍能结合透明质酸和PG，但稳定聚合素的能力下降。随年龄增长，透明质酸长度变短，浓度增高。透明质酸浓度增高是由于合成增加，还是降解分子的堆积仍不清楚。随着年龄增长，软骨素的硫酸化模式发生改变，6-硫酸软骨素含量升高，伴有4-硫酸软骨素含量下降〔6〕。
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双糖素和修饰素往往同时存在于成人软骨中，随着年龄增长，双糖素含量保持相对稳定，而修饰素浓度增高，从出生时仅为双糖素的一半，增加到成年时为双糖素的2倍。增高的修饰素通过与Ⅱ型胶原相互作用，利于关节软骨适应增加的负荷，但同时增高的修饰素影响基质的转化，抑制修复。纤维调节素在各年龄段关节软骨中均存在。在青少年时期，纤维调节素以PG形式存在，具有硫酸角质素链，含量丰富。随年龄增长，硫酸角质素链长度缩短。在成年软骨，纤维调节素不具有硫酸角质素链，含量稀疏，分子量变小〔7〕。
结构糖蛋白为非胶原非PGs类的糖蛋白，主要的两种结构糖蛋白为纤维粘连蛋白(fibronectin,FN)和层粘连蛋白(laminin,LN)。FN为大分子粘附蛋白，聚集在软骨细胞附近的基质中，调节软骨细胞的粘附、迁移、增生和分化。LN主要分布在基底膜，是细胞表面结合受体的组成部分。在退化的软骨中，FN含量增高与PG退化部位相一致。
软骨细胞在细胞因子和生长因子调节下，精确调节蛋白酶及其抑制因子的含量，诱导ECM组分的正常转化。随着年龄增长，软骨细胞密度急剧下降，而且需氧代谢活性亦下降〔8〕。Vignon等〔9〕尸解研究发现，老年人股骨髁细胞密度下降近一半，从20～90岁股骨头细胞数量下降约40%。软骨细胞的丢失可能是由于软骨细胞死亡或细胞失去有效复制的结果。Evans等〔10〕发现体外培养的关节软骨细胞增殖能力随年龄增长而下降，表现为融合时细胞数量下降，体积增加，细胞周期延长，从17.5 h增加到27.0 h，主要是由于G1期延长所致。体内外 实验均证实软骨细胞存在凋亡。Adams等〔11〕发现在C57小鼠和Wistar大鼠关节软骨组织中均可检测出凋亡细胞，且凋亡细胞百分率随年龄增长显著增高。凋亡在成熟关节软骨的维持、重建或转化方面起重要作用，而且与衰老有关凋亡的增高增加了软骨退变的危险性。关节软骨细胞凋亡的调节机制目前仍不清楚。Feng等〔12〕研究发现,无血清培养和视黄酸均可诱导人原代培养的关节软骨细胞和鼠软骨细胞株凋亡，且伴随bcl-2基因表达下降。过量表达bcl-2基因的软骨细胞可抵抗凋亡，表明bcl-2基因在维持关节软骨细胞存活中起重要作用。随着年龄增长，软骨细胞形态及合成功能也发生改变。胞质内微丝堆积，其内质网减少，改变了合成的 模式，产生了异常的PG。此类PGs分子上结合的硫酸软骨素链数量少、长度短。这些改变使软骨细胞不能有效地更新基质中降解的大分子和修复受损的基质。
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二、生长因子和细胞因子对不同年龄关节软骨代谢的调节
生长因子和细胞因子是可溶性的多肽，能调节细胞生长、分化和代谢。细胞因子诱导蛋白酶的合成，增加ECM的降解，导致PG丢失。生长因子通过增加ECM成分和组织金属蛋白酶抑制剂，可拮抗细胞因子的效应。
在软骨代谢中产生合成效应的生长因子主要有胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)、转化生 长因子-β(TGF-β)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。IGF-Ⅰ可促进软骨基质合成，增强有丝分裂，抑制软骨基质的降解。在移植培养的小牛和成年牛关节软骨中，外源性IGF-Ⅰ以剂量依赖方式刺激PG合成，最大刺激未成熟软骨PG合成所需IGF-Ⅰ的浓度低于成熟软骨所需的浓度。IGF-Ⅰ也以剂量依赖方式刺激小牛和成年牛软骨胶原合成，但IGF-Ⅰ对成年牛软骨的刺激作用显著大于小牛软骨。这些结果表明，尽管随年龄增长软骨对IGF-Ⅰ的敏感性下降，但成年关节软骨仍保留对IGF-Ⅰ有效的反应能力〔13〕。IGF-Ⅰ对体外移植培养软骨的基质分解代谢作用与组织的衰老程度相关。IGF-Ⅰ以剂量依赖方式显著减慢成年牛软骨放射性标记的PG释放率，而对小牛软骨PG释放率改变无明显作用。与此相反，IGF-Ⅰ不改变小牛或成年牛软骨新合成胶原的释放率〔13〕。以前研究表明，血清IGF-Ⅰ水平和关节软骨对血清的反应随年龄增加均降低。Martin等〔14〕利用不同年龄鼠关节软骨细胞藻酸盐培养发现，随年龄增长，软骨细胞IGF-Ⅰ结合蛋白(IGFBPs)表达增高，认为软骨细胞对IGF-Ⅰ的合成反应能力随年龄下降至少部分是由于IGFBPs表达增高的结果。内源性IGFBPs在培养的软骨细胞中 作为负反馈机制的一部分发挥作用，减少IGF-Ⅰ的生物活性〔15〕。TGF-β是对多种细胞具有刺激或抑制作用的多功能生长因子，可调节软骨细胞的分化和增殖。TGF-β1(1ng/ml)可显著增加不同年龄鼠关节软骨蛋白质、胶原和糖氨多糖的合成。TGF-β对关节软骨细胞PG的合成调节也存在年龄上的差异。Howard等〔16〕研究发现，小牛软骨细胞可自发合成较大流体力学体积的PG，但成年软骨细胞加入TGF-β后才合成较大体积的PG。bFGF是促有丝分裂的小蛋白质分子，可促进细胞分裂、增殖，刺激基质成分的合成，包括PG和胶原，但是软骨细胞对bFGF的反应至少部分依赖于组织供体的年龄。低剂量bFGF促进移出培养的小牛软骨的合成过程，高剂量刺激分解过程。而在成年软骨中，低剂量bFGF加速PG的分解，增加生长因子的浓度，倾向于恢复PG、蛋白质和胶原的合成。bFGF可调节小牛软骨细胞分裂，但对成年牛软骨细胞无作用〔13〕。
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白介素-1(IL-1)是作用于软骨细胞分解代谢反应的典型诱导物。IL-1刺激软骨细胞蛋白酶的表达、抑制Ⅱ型胶原和PG的合成，诱导前列腺素E2和一氧化氮合成。在活体内注射IL-1，未成熟动物软骨PG丢失较轻微，而且PG合成恢复快，很快达到对照组PG合成水平。成熟动物软骨PG丢失严重，PG合成恢复也变慢，表明成年软骨对PG丢失的易感性增高。进一步研究发现，TGF-β可拮抗IL-1抑制关节软骨PG的合成，但存在着年龄上的差异〔17〕。在老年鼠，TGF-β不能对抗IL-1诱导抑制PG的合成，而且IL-1抑制老年鼠PG合成作用更强、更持久，表明同等程度的炎症，老年人软骨受损严重。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制软骨PG合成，促进软骨基质降解，但作用弱于IL-1。在人关节软骨移出培养中，TNF-α以剂量依赖方式可逆抑制PG合成。年轻软骨对TNF-α比老年人软骨更敏感。TNF-α可诱导IL-6产生，并与年 龄相关，阻断IL-6不能逆转TNF-α对PG合成的抑制作用。TNF-α和IL-1可协同抑制PG的合成〔18〕。随年龄增加，关节软骨细胞对生长因子的反应能力下降，而细胞因子对衰老软骨细胞的抑制作用增强，引起细胞因子和生长因子之间比例关系失调，破坏软骨基质合成和降解之间的稳态平衡，导致关节软骨退变。
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总之，随着年龄增长，软骨基质中胶原和PGs等分子质和量均发生变化，影响了软骨的生物学稳定性和对生物力学的适应性，加之软骨细胞重建机制的失调，造成软骨的进行性退变。但软骨组织的年龄相关变化与软骨组织退变的关系仍需进一步了解，包括：分化成熟软骨细胞增殖和合成能力下降的机制及生长因子和细胞因子对其调节作用；基质中降解大分子的堆积和蛋白质翻译后加工修饰的改变对软骨代谢的影响等。OA随年龄增长发病率增高，深入了解与年龄相关的关节软骨结构和代谢变化特点，有助于揭示OA的发生、发展规律，对寻求防治OA有重要的指导意义。
作者单位：解志杰(400038 重庆市，第三军医大学西南医院骨科)
许建中(400038 重庆市，第三军医大学西南医院骨科)
参考文献
1，Bank RA，Bayliss MT，Lafeber FP，et al.Ageing and zonal variation in post-tran s lational modification of collagen in normal human articular cartilage.The age- r elated increase in non-enzymatic glycation affects biomechanical properties of cartilage.Biochem J，1998，330：345-351.
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2，Kempson GE.Relationship between the tensile properties of ar ticular c artilage from the human knee and age.Ann Rheum Dis，1982，41：508-511.
3，DeGroot J，Verzijl N，Bank RA，et al.Age-related decrease i n proteoglycan synt hesis of human articular chondrocytes：the role of nonenzymatic glycation.Arthr itis Rheum，1999，42：1003-1009.
4，Brama PA，TeKoppele JM，Bank RA，et al.Influence of site and age on biochemica l characteristics of the collagen network of equine articular cartilage.Am J Ve t Res， 1999，60：341-345.
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6，Brown MP，West LA，Merritt KA，et al.Changes in sulfation pa tterns of chondroi tin sulfate in equine articular cartilage and synovial fluid in response to agin g and osteoarthritis.Am J Vet Res，1998，59：786-791.
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解志杰 许建中
关键词：骨关节炎(Osteoarthritis,OA)；关节软骨 骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是活动关节的一种慢性退行性疾病。以关节软骨胶原纤维断裂、蛋白多糖进行性耗损为特征。一般认为与衰老、创伤、炎症、肥胖、代谢障碍和遗传因素有关。增龄是原发性OA最重要的危险因素。本病患病率随年龄增长明显增高，70～80岁达到高峰〔1〕。深入了解与年龄相关的关节软骨结构和代谢的变化，有助于了解OA的病因及发病机制，为预防治疗OA提供参考。
一、关节软骨的结构及其与年龄相关的变化
关节软骨是一种特殊形式的结缔组织，主要由软骨细胞和细胞外基质(extracellular matr ix，ECM)组成。胶原排列组成网架结构，赋予软骨一定的形状和硬度，蛋白多糖(proteoglycans, PGs)和水使得软骨富有弹性。ECM含有水、胶原、蛋白多糖、结构糖蛋白、少量脂肪和无机盐类。
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在OA的发病机制中，胶原网架机械特性的衰退被认为起重要作用。Kempson〔2〕发现浅层关节软骨抗张强度随年龄增长而增高，30～40岁时达到最高，此后随年龄增长显著下降 ，而深层关节软骨抗张强度随年龄增长持续下降，并认为软骨抗张特性的改变与胶原纤维网 架和胶原交联的变化有关。Bank等〔1〕研究表明，随着年龄增长，胶原分子通过非 酶性糖基化反应(Maillard反应)胶原交联增加。非酶性糖基化产物随年龄增长呈线性增加 ，同时软骨细胞合成PGs的能力下降，两者呈明显负相关〔3〕。生物力学试验证实软 骨瞬时变形能力与非酶性糖基化产物水平呈负相关，提示非酶性糖基化产物导致胶原纤维变 僵硬、脆性增加、易于疲劳〔1，4〕。基质中胶原纤维直径随年龄增长而增大，较大 直径的胶原纤维缺乏柔韧性，硬度增高，加之软骨水含量的下降，导致大分子支架对负荷反复变形能力下降，也干扰了更新降解分子时基质的转化。
在关节软骨ECM中，PGs主要以两种形式存在。一种是聚合素(aggrecan)形式。聚合素由核心蛋白及糖胺多糖组成PG单体，再与透明质酸非共价结合，是软骨的主要结构成分之一。另一种形式为非聚合的PGs，是3种富含亮氨酸的小分子PGs——双糖素(biglycan)、修饰素(decorin)和纤维调节素(fibromodulin)。
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随着年龄增长，决定组织抗压性及弹性的聚合素分子发生明显改变。聚合素中PG单体数量减少，体积变小，形成大分子聚合体的比例下降。PG单体成分也发生改变，硫酸角质素含量增高，硫酸软骨素含量下降。基质中降解的
分子片段随年龄增长而堆积，蛋白酶往往选择性切断C-末端的结构如G3区，而倾向于保留N-末端的结构。随着年龄增长，C-端区含量相 对于G1区明显下降。从新生儿到65岁，C-端区含量下降达92%。释放的含有硫酸软骨素链的 C-端区很快在组织中丢失，小的保留有透明质酸结合能力的G1区片段随年龄增长而堆积，这些降 解片段占据空间，结合透明质酸，抑制有功能分子的聚合。决定聚合素稳定性的连接蛋白(linkprotein)合成随年龄增长下降，连接蛋白合成与聚合素合成的比率从未成熟软骨时的1∶1下降到成熟软骨时的0.2∶1〔5〕。而且连接蛋白随年龄增长水解增加，尽管改变的连接蛋白仍能结合透明质酸和PG，但稳定聚合素的能力下降。随年龄增长，透明质酸长度变短，浓度增高。透明质酸浓度增高是由于合成增加，还是降解分子的堆积仍不清楚。随着年龄增长，软骨素的硫酸化模式发生改变，6-硫酸软骨素含量升高，伴有4-硫酸软骨素含量下降〔6〕。
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双糖素和修饰素往往同时存在于成人软骨中，随着年龄增长，双糖素含量保持相对稳定，而修饰素浓度增高，从出生时仅为双糖素的一半，增加到成年时为双糖素的2倍。增高的修饰素通过与Ⅱ型胶原相互作用，利于关节软骨适应增加的负荷，但同时增高的修饰素影响基质的转化，抑制修复。纤维调节素在各年龄段关节软骨中均存在。在青少年时期，纤维调节素以PG形式存在，具有硫酸角质素链，含量丰富。随年龄增长，硫酸角质素链长度缩短。在成年软骨，纤维调节素不具有硫酸角质素链，含量稀疏，分子量变小〔7〕。
结构糖蛋白为非胶原非PGs类的糖蛋白，主要的两种结构糖蛋白为纤维粘连蛋白(fibronectin,FN)和层粘连蛋白(laminin,LN)。FN为大分子粘附蛋白，聚集在软骨细胞附近的基质中，调节软骨细胞的粘附、迁移、增生和分化。LN主要分布在基底膜，是细胞表面结合受体的组成部分。在退化的软骨中，FN含量增高与PG退化部位相一致。
软骨细胞在细胞因子和生长因子调节下，精确调节蛋白酶及其抑制因子的含量，诱导ECM组分的正常转化。随着年龄增长，软骨细胞密度急剧下降，而且需氧代谢活性亦下降〔8〕。Vignon等〔9〕尸解研究发现，老年人股骨髁细胞密度下降近一半，从20～90岁股骨头细胞数量下降约40%。软骨细胞的丢失可能是由于软骨细胞死亡或细胞失去有效复制的结果。Evans等〔10〕发现体外培养的关节软骨细胞增殖能力随年龄增长而下降，表现为融合时细胞数量下降，体积增加，细胞周期延长，从17.5 h增加到27.0 h，主要是由于G1期延长所致。体内外 实验均证实软骨细胞存在凋亡。Adams等〔11〕发现在C57小鼠和Wistar大鼠关节软骨组织中均可检测出凋亡细胞，且凋亡细胞百分率随年龄增长显著增高。凋亡在成熟关节软骨的维持、重建或转化方面起重要作用，而且与衰老有关凋亡的增高增加了软骨退变的危险性。关节软骨细胞凋亡的调节机制目前仍不清楚。Feng等〔12〕研究发现,无血清培养和视黄酸均可诱导人原代培养的关节软骨细胞和鼠软骨细胞株凋亡，且伴随bcl-2基因表达下降。过量表达bcl-2基因的软骨细胞可抵抗凋亡，表明bcl-2基因在维持关节软骨细胞存活中起重要作用。随着年龄增长，软骨细胞形态及合成功能也发生改变。胞质内微丝堆积，其内质网减少，改变了合成的 模式，产生了异常的PG。此类PGs分子上结合的硫酸软骨素链数量少、长度短。这些改变使软骨细胞不能有效地更新基质中降解的大分子和修复受损的基质。
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二、生长因子和细胞因子对不同年龄关节软骨代谢的调节
生长因子和细胞因子是可溶性的多肽，能调节细胞生长、分化和代谢。细胞因子诱导蛋白酶的合成，增加ECM的降解，导致PG丢失。生长因子通过增加ECM成分和组织金属蛋白酶抑制剂，可拮抗细胞因子的效应。
在软骨代谢中产生合成效应的生长因子主要有胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)、转化生 长因子-β(TGF-β)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。IGF-Ⅰ可促进软骨基质合成，增强有丝分裂，抑制软骨基质的降解。在移植培养的小牛和成年牛关节软骨中，外源性IGF-Ⅰ以剂量依赖方式刺激PG合成，最大刺激未成熟软骨PG合成所需IGF-Ⅰ的浓度低于成熟软骨所需的浓度。IGF-Ⅰ也以剂量依赖方式刺激小牛和成年牛软骨胶原合成，但IGF-Ⅰ对成年牛软骨的刺激作用显著大于小牛软骨。这些结果表明，尽管随年龄增长软骨对IGF-Ⅰ的敏感性下降，但成年关节软骨仍保留对IGF-Ⅰ有效的反应能力〔13〕。IGF-Ⅰ对体外移植培养软骨的基质分解代谢作用与组织的衰老程度相关。IGF-Ⅰ以剂量依赖方式显著减慢成年牛软骨放射性标记的PG释放率，而对小牛软骨PG释放率改变无明显作用。与此相反，IGF-Ⅰ不改变小牛或成年牛软骨新合成胶原的释放率〔13〕。以前研究表明，血清IGF-Ⅰ水平和关节软骨对血清的反应随年龄增加均降低。Martin等〔14〕利用不同年龄鼠关节软骨细胞藻酸盐培养发现，随年龄增长，软骨细胞IGF-Ⅰ结合蛋白(IGFBPs)表达增高，认为软骨细胞对IGF-Ⅰ的合成反应能力随年龄下降至少部分是由于IGFBPs表达增高的结果。内源性IGFBPs在培养的软骨细胞中 作为负反馈机制的一部分发挥作用，减少IGF-Ⅰ的生物活性〔15〕。TGF-β是对多种细胞具有刺激或抑制作用的多功能生长因子，可调节软骨细胞的分化和增殖。TGF-β1(1ng/ml)可显著增加不同年龄鼠关节软骨蛋白质、胶原和糖氨多糖的合成。TGF-β对关节软骨细胞PG的合成调节也存在年龄上的差异。Howard等〔16〕研究发现，小牛软骨细胞可自发合成较大流体力学体积的PG，但成年软骨细胞加入TGF-β后才合成较大体积的PG。bFGF是促有丝分裂的小蛋白质分子，可促进细胞分裂、增殖，刺激基质成分的合成，包括PG和胶原，但是软骨细胞对bFGF的反应至少部分依赖于组织供体的年龄。低剂量bFGF促进移出培养的小牛软骨的合成过程，高剂量刺激分解过程。而在成年软骨中，低剂量bFGF加速PG的分解，增加生长因子的浓度，倾向于恢复PG、蛋白质和胶原的合成。bFGF可调节小牛软骨细胞分裂，但对成年牛软骨细胞无作用〔13〕。
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白介素-1(IL-1)是作用于软骨细胞分解代谢反应的典型诱导物。IL-1刺激软骨细胞蛋白酶的表达、抑制Ⅱ型胶原和PG的合成，诱导前列腺素E2和一氧化氮合成。在活体内注射IL-1，未成熟动物软骨PG丢失较轻微，而且PG合成恢复快，很快达到对照组PG合成水平。成熟动物软骨PG丢失严重，PG合成恢复也变慢，表明成年软骨对PG丢失的易感性增高。进一步研究发现，TGF-β可拮抗IL-1抑制关节软骨PG的合成，但存在着年龄上的差异〔17〕。在老年鼠，TGF-β不能对抗IL-1诱导抑制PG的合成，而且IL-1抑制老年鼠PG合成作用更强、更持久，表明同等程度的炎症，老年人软骨受损严重。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制软骨PG合成，促进软骨基质降解，但作用弱于IL-1。在人关节软骨移出培养中，TNF-α以剂量依赖方式可逆抑制PG合成。年轻软骨对TNF-α比老年人软骨更敏感。TNF-α可诱导IL-6产生，并与年 龄相关，阻断IL-6不能逆转TNF-α对PG合成的抑制作用。TNF-α和IL-1可协同抑制PG的合成〔18〕。随年龄增加，关节软骨细胞对生长因子的反应能力下降，而细胞因子对衰老软骨细胞的抑制作用增强，引起细胞因子和生长因子之间比例关系失调，破坏软骨基质合成和降解之间的稳态平衡，导致关节软骨退变。
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总之，随着年龄增长，软骨基质中胶原和PGs等分子质和量均发生变化，影响了软骨的生物学稳定性和对生物力学的适应性，加之软骨细胞重建机制的失调，造成软骨的进行性退变。但软骨组织的年龄相关变化与软骨组织退变的关系仍需进一步了解，包括：分化成熟软骨细胞增殖和合成能力下降的机制及生长因子和细胞因子对其调节作用；基质中降解大分子的堆积和蛋白质翻译后加工修饰的改变对软骨代谢的影响等。OA随年龄增长发病率增高，深入了解与年龄相关的关节软骨结构和代谢变化特点，有助于揭示OA的发生、发展规律，对寻求防治OA有重要的指导意义。
作者单位：解志杰(400038 重庆市，第三军医大学西南医院骨科)
许建中(400038 重庆市，第三军医大学西南医院骨科)
参考文献
1，Bank RA，Bayliss MT，Lafeber FP，et al.Ageing and zonal variation in post-tran s lational modification of collagen in normal human articular cartilage.The age- r elated increase in non-enzymatic glycation affects biomechanical properties of cartilage.Biochem J，1998，330：345-351.
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3，DeGroot J，Verzijl N，Bank RA，et al.Age-related decrease i n proteoglycan synt hesis of human articular chondrocytes：the role of nonenzymatic glycation.Arthr itis Rheum，1999，42：1003-1009.
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