热化疗药物腹腔灌注联合体外加热治疗腹腔转移肿瘤
热化疗药物腹腔灌注联合体外加热治疗腹腔转移肿瘤
闫辉 章岳山 祁超 陈培端
摘 要 目的 观察腹腔转移性肿瘤应用热化疗腹腔灌注联合体外加热治疗的临床效果。方法应用DDP、MMC热化疗灌注同时联合体外超声或微波加热治疗腹腔转移性肿瘤20例。结果 治疗后症状缓解率为19/20，有效率为18/20，1年生存率10/18，毒副作用为胃肠反应(7/20)，白细胞降低(5/20)，血小板降低(9/20)，治疗后兔疫功能有所提高(P<0.05)。结论 热化疗腹腔灌注联合体外加热治疗腹腔转移肿瘤，副作用小，疗效好，能明显缓解患者症状，提高其免疫功能。
关键词：超声疗法；微波；灌注，局部；腹腔肿瘤；治疗结果
, 百拇医药
许多恶性肿瘤被发现时往往已属晚期，多伴有腹膜及腹腔其他脏器及淋巴结转移，由于病变的范围广，常失去手术及放疗的机会，应用常规静脉化疗效果较差。随着肿瘤热疗学的发展，热疗已在肿瘤治疗中占有重要的地位，其应用逐渐成熟，与化疗相结合能明显提高治疗效果。我科1997年1～10月收治20例腹腔转移性恶性肿瘤患者，应用热化疗腹腔内灌注联合体外加热治疗取得较好的疗效，报告如下。
资料和方法
腹腔转移性恶性肿瘤患者20例，均经病理组织学诊断，男9例，女11例；年龄24～69岁，平均47岁；Karnovsky 评分60～90分；原发于胃肠8例，卵巢、肝各4例，胰腺、胆管、乳腺、宫颈各1例，伴腹腔淋巴结转移9例，腹腔内巨大包块3例，腹水3例，肝脏多发转移2例。
体外加热有超声热疗和微波热疗两种方法：超声热疗12例，采用SONOTHERM-1000超声热疗治癌系统(Labthermics Thchnologics,Inc.)选择15 cm×15 cm的辐射器，共有16个独立的超声换能器，每个超声换能器可以分别控制能量输出，最大功率为130 W，超声频率1 MHz，有效加热深度为8～10 cm，治疗时将辐射器通过耦合剂与主要病变部位或脐部皮肤接触加热，加热时间为45～60 min，使用光纤测温，通过腹腔穿刺点放置于腹腔内两侧，保持测温光纤在腹腔内3 cm,一根测温光纤位于超声辐射范围内，另一根位于超声辐射范围外，光纤与主机的数字测温仪相连结，可以动态显示整个治疗过程中的温度变化。微波加热8例，采用湖南产UHR-915 MHz微波热疗机，辐射器直径15 cm，距皮肤25 cm，有效加热面积为16 cm×16 cm，输出功率700～900 W，加热深度不大于4 cm，用热电耦测温，热电耦放置及加热部位同超声热疗，每3 min 停机2 s测温。
, 百拇医药
患者于治疗前排空小便后取仰卧位，腹腔穿刺成功后用40℃生理盐水150 ml灌注，确保进入腹腔后，以顺铂100～140 mg、丝裂霉素10～12 mg加入43～50℃生理盐水1 500～2 000 ml中，经引流管注入腹腔，通过穿刺点放置一测温探头与腹腔相通，同时在对侧行腹穿，放置另一测温探头，采用超声或微波于腹外加热，使腹腔温度保持在40.5～42.0℃约45～60 min。每2周治疗1次，共治疗3次，治疗前后1周行血常规检查，治疗中每周行肝肾功能检查，治疗前及治疗结束后4个月螺旋CT检查。
疗效标准 完全缓解(CR)：腹腔内转移灶影像学上完全消失；部分缓解(PR)：腹腔内转移灶影像学上消失50%以上；无变化(N)：病灶无明显变化或症状加重。
毒副作用：按WHO毒副作用评价标准[1]，0：无；Ⅰ：轻；Ⅱ：中；Ⅲ：重；Ⅳ：极重。
统计学处理：应用t检验及χ2检验。
, 百拇医药
结果和讨论
本组治疗结束症状缓解率为19/20，完全缓解率3/20，部分缓解率15/20，无变化1/20，总有效率18/20，其中18例随访1年，1年生存率为10/18，其中3例伴腹水者治疗后腹水完全消失。
毒副作用：1例于第二次治疗后出现转氨酶升高，2例BUN升高，均为一过性(表1)。
免疫功能治疗前后变化情况见表2。热化疗腹腔灌注联合体外超声加热与微波加热疗效比较见表3(χ2＝0.208，P>0.05)。
表1 腹腔转移瘤患者治疗的毒副作用(例数)
毒副作用
0
Ⅰ
, http://www.100md.com
Ⅱ
Ⅲ
胃肠反应
13
5
2
0
白细胞降低
15
4
0
1
血小板降低
11
, 百拇医药
5
3
1
表2 热化疗腹腔灌注联合体外加热治疗前后免疫功能变化(X±s，%)
项 目
治疗前
治疗后
t值
P值
CD3
51.94±4.13
59.65±3.94
, 百拇医药 5.87
<0.01
CD4
32.36±3.28
36.47±2.94
3.69
<0.01
CD8
27.63±2.38
28.14±1.87
2.25
<0.05
, 百拇医药 CD4/CD8
1.18±0.13
1.29±0.21
2.73
<0.05
表3 热化疗腹腔灌注联合体外加热的治疗效果
组 别
例数
CR
PR
N
CR+PR
超声热疗组
, 百拇医药
12
2
8
2
10
微波热疗组
8
1
7
0
8
许多的恶性肿瘤发展到晚期会出现腹腔内脏器、腹膜、腹腔淋巴结多发性转移和恶性腹腔积液，严重影响患者的生存质量，传统的放射治疗只能对小范围的病变进行治疗，静注化疗药物由于腹腔内药物浓度低，疗效较差，腹腔灌注化疗药物能长时间与肿瘤接触，腹腔内药物浓度高于血浆浓度20～500倍，毒性反应比静脉给药轻[2]，此外腹腔给药后药物经门静脉吸收在肝脏产生高药物浓度，从而对门静脉系肝内癌细胞也有抗癌作用，经门静脉吸收的血浆内药物浓度亦可达到静脉给药水平，同样具有较好的全身疗效[3]。
, 百拇医药
肿瘤热疗学认为，加热对肿瘤细胞有显著杀伤作用，由于肿瘤组织营养不良、低氧和低pH环境，热疗有利于扩大这种效应。热疗与化疗联合可以抑制肿瘤细胞损伤的修复，促进抗肿瘤药物的吸收，相互加强作用，提高免疫功能，而且能够明显抑制肿瘤细胞多药耐热基因的表达，已有学者研究证实了此点[4-6]。
Koga[7]对持续热化疗腹腔灌注的有效性和安全性进行研究并得到证实，但是腹腔温度不均衡，而且由于灌注液体量大，风险大，患者耐受性差。而采用一定量加热的液体腹腔灌注后，腹腔内血流丰富散热较快，使腹腔内温度不能长时间保持，影响治疗效果。超声热疗在1 MHz频率最大，加热深度可达8～10 cm，超声热疗机具有多个聚焦换能器，每个换能器可以分别控制能量输出，改善加温范围，使用15 cm×15 cm的辐射器对腹腔内液体加热，热疗使腹腔内液体分子产生摩擦，把动能转化为热能[8]，可有效地保持腹腔内液体温度。健康成人小肠内含气量小，即使含有气体，由于超声辐射器直接经耦合剂与腹壁接触而且有一定的压力，可以使含气小肠分布在超声辐射器边缘，因此不会引起超声明显的衰减。UHR-915 MHz微波热疗机对腹腔液体加热的机理与超声不同，其有效加热深度不超过4 cm，但有效加热面积大而均匀，腹腔内液体能够吸收微波转化为热能。故我们采用超声热疗机或微波热疗机于体外对腹部加热，经腹腔两侧放置的测温光纤和热电耦显示腹腔温度在45～60 min内保持在40.5～42.0℃。这样就能有效地对肿瘤细胞杀伤起作用，我们观察到位于辐射器加热范围内的测温光纤和热电耦在治疗开始时显示的温度要高于加热范围外的温度，但不久温度差距逐渐缩小，可能与腹腔内液体温度传导有关。本组20例腹腔转移性肿瘤患者取得较好的疗效，总有效率为18/20，3例伴腹腔积液者治疗结束后腹水均消失。1年生存率达到10/18，毒副反应较小，患者均能耐受，且其对免疫功能均有一定提高，使患者的生存质量有明显改善，热化疗灌注联合体外加热治疗，可能成为治疗恶性肿瘤腹腔多发转移的有效方法。
, 百拇医药
闫辉(471031 洛阳，解放军第一五中心医院)
章岳山(471031 洛阳，解放军第一五中心医院)
祁超(471031 洛阳，解放军第一五中心医院)
陈培端(471031 洛阳，解放军第一五中心医院)
参考文献
1，孙燕.临床肿瘤内科手册.第2版.北京：人民卫生出版社.1991.23.
2，汤钊猷.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社.1993.964.
3，Sugarbaker PH.Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer pharmacokinetic studies.Cancer Res,1990,50:5790-5794.
, http://www.100md.com
4，杨耀琴，杨虎川.肿瘤温热疗法的生物学基础，肿瘤.1992，12：141-143.
5，毛祖彝，王升志，金守基，等.热疗对荷瘤小鼠NK细胞活性的影响.中华放射肿瘤学杂志.1994，3：260-262.
6，宋爽爽，刘洪隐，王立梅，等.加热能明显抑制细胞多药耐药基因的表达.中国肿瘤杂志，1996，23：375.
7，张刚庆.持续腹腔热灌注化疗.国外医学肿瘤分册，1997，24：49-51.
8，李鼎九，胡自省.肿瘤热疗学.河南：河南医科大学出版社.1995.122-124., http://www.100md.com
闫辉 章岳山 祁超 陈培端
摘 要 目的 观察腹腔转移性肿瘤应用热化疗腹腔灌注联合体外加热治疗的临床效果。方法应用DDP、MMC热化疗灌注同时联合体外超声或微波加热治疗腹腔转移性肿瘤20例。结果 治疗后症状缓解率为19/20，有效率为18/20，1年生存率10/18，毒副作用为胃肠反应(7/20)，白细胞降低(5/20)，血小板降低(9/20)，治疗后兔疫功能有所提高(P<0.05)。结论 热化疗腹腔灌注联合体外加热治疗腹腔转移肿瘤，副作用小，疗效好，能明显缓解患者症状，提高其免疫功能。
关键词：超声疗法；微波；灌注，局部；腹腔肿瘤；治疗结果
, 百拇医药
许多恶性肿瘤被发现时往往已属晚期，多伴有腹膜及腹腔其他脏器及淋巴结转移，由于病变的范围广，常失去手术及放疗的机会，应用常规静脉化疗效果较差。随着肿瘤热疗学的发展，热疗已在肿瘤治疗中占有重要的地位，其应用逐渐成熟，与化疗相结合能明显提高治疗效果。我科1997年1～10月收治20例腹腔转移性恶性肿瘤患者，应用热化疗腹腔内灌注联合体外加热治疗取得较好的疗效，报告如下。
资料和方法
腹腔转移性恶性肿瘤患者20例，均经病理组织学诊断，男9例，女11例；年龄24～69岁，平均47岁；Karnovsky 评分60～90分；原发于胃肠8例，卵巢、肝各4例，胰腺、胆管、乳腺、宫颈各1例，伴腹腔淋巴结转移9例，腹腔内巨大包块3例，腹水3例，肝脏多发转移2例。
体外加热有超声热疗和微波热疗两种方法：超声热疗12例，采用SONOTHERM-1000超声热疗治癌系统(Labthermics Thchnologics,Inc.)选择15 cm×15 cm的辐射器，共有16个独立的超声换能器，每个超声换能器可以分别控制能量输出，最大功率为130 W，超声频率1 MHz，有效加热深度为8～10 cm，治疗时将辐射器通过耦合剂与主要病变部位或脐部皮肤接触加热，加热时间为45～60 min，使用光纤测温，通过腹腔穿刺点放置于腹腔内两侧，保持测温光纤在腹腔内3 cm,一根测温光纤位于超声辐射范围内，另一根位于超声辐射范围外，光纤与主机的数字测温仪相连结，可以动态显示整个治疗过程中的温度变化。微波加热8例，采用湖南产UHR-915 MHz微波热疗机，辐射器直径15 cm，距皮肤25 cm，有效加热面积为16 cm×16 cm，输出功率700～900 W，加热深度不大于4 cm，用热电耦测温，热电耦放置及加热部位同超声热疗，每3 min 停机2 s测温。
, 百拇医药
患者于治疗前排空小便后取仰卧位，腹腔穿刺成功后用40℃生理盐水150 ml灌注，确保进入腹腔后，以顺铂100～140 mg、丝裂霉素10～12 mg加入43～50℃生理盐水1 500～2 000 ml中，经引流管注入腹腔，通过穿刺点放置一测温探头与腹腔相通，同时在对侧行腹穿，放置另一测温探头，采用超声或微波于腹外加热，使腹腔温度保持在40.5～42.0℃约45～60 min。每2周治疗1次，共治疗3次，治疗前后1周行血常规检查，治疗中每周行肝肾功能检查，治疗前及治疗结束后4个月螺旋CT检查。
疗效标准 完全缓解(CR)：腹腔内转移灶影像学上完全消失；部分缓解(PR)：腹腔内转移灶影像学上消失50%以上；无变化(N)：病灶无明显变化或症状加重。
毒副作用：按WHO毒副作用评价标准[1]，0：无；Ⅰ：轻；Ⅱ：中；Ⅲ：重；Ⅳ：极重。
统计学处理：应用t检验及χ2检验。
, 百拇医药
结果和讨论
本组治疗结束症状缓解率为19/20，完全缓解率3/20，部分缓解率15/20，无变化1/20，总有效率18/20，其中18例随访1年，1年生存率为10/18，其中3例伴腹水者治疗后腹水完全消失。
毒副作用：1例于第二次治疗后出现转氨酶升高，2例BUN升高，均为一过性(表1)。
免疫功能治疗前后变化情况见表2。热化疗腹腔灌注联合体外超声加热与微波加热疗效比较见表3(χ2＝0.208，P>0.05)。
表1 腹腔转移瘤患者治疗的毒副作用(例数)
毒副作用
0
Ⅰ
, http://www.100md.com
Ⅱ
Ⅲ
胃肠反应
13
5
2
0
白细胞降低
15
4
0
1
血小板降低
11
, 百拇医药
5
3
1
表2 热化疗腹腔灌注联合体外加热治疗前后免疫功能变化(X±s，%)
项 目
治疗前
治疗后
t值
P值
CD3
51.94±4.13
59.65±3.94
, 百拇医药 5.87
<0.01
CD4
32.36±3.28
36.47±2.94
3.69
<0.01
CD8
27.63±2.38
28.14±1.87
2.25
<0.05
, 百拇医药 CD4/CD8
1.18±0.13
1.29±0.21
2.73
<0.05
表3 热化疗腹腔灌注联合体外加热的治疗效果
组 别
例数
CR
PR
N
CR+PR
超声热疗组
, 百拇医药
12
2
8
2
10
微波热疗组
8
1
7
0
8
许多的恶性肿瘤发展到晚期会出现腹腔内脏器、腹膜、腹腔淋巴结多发性转移和恶性腹腔积液，严重影响患者的生存质量，传统的放射治疗只能对小范围的病变进行治疗，静注化疗药物由于腹腔内药物浓度低，疗效较差，腹腔灌注化疗药物能长时间与肿瘤接触，腹腔内药物浓度高于血浆浓度20～500倍，毒性反应比静脉给药轻[2]，此外腹腔给药后药物经门静脉吸收在肝脏产生高药物浓度，从而对门静脉系肝内癌细胞也有抗癌作用，经门静脉吸收的血浆内药物浓度亦可达到静脉给药水平，同样具有较好的全身疗效[3]。
, 百拇医药
肿瘤热疗学认为，加热对肿瘤细胞有显著杀伤作用，由于肿瘤组织营养不良、低氧和低pH环境，热疗有利于扩大这种效应。热疗与化疗联合可以抑制肿瘤细胞损伤的修复，促进抗肿瘤药物的吸收，相互加强作用，提高免疫功能，而且能够明显抑制肿瘤细胞多药耐热基因的表达，已有学者研究证实了此点[4-6]。
Koga[7]对持续热化疗腹腔灌注的有效性和安全性进行研究并得到证实，但是腹腔温度不均衡，而且由于灌注液体量大，风险大，患者耐受性差。而采用一定量加热的液体腹腔灌注后，腹腔内血流丰富散热较快，使腹腔内温度不能长时间保持，影响治疗效果。超声热疗在1 MHz频率最大，加热深度可达8～10 cm，超声热疗机具有多个聚焦换能器，每个换能器可以分别控制能量输出，改善加温范围，使用15 cm×15 cm的辐射器对腹腔内液体加热，热疗使腹腔内液体分子产生摩擦，把动能转化为热能[8]，可有效地保持腹腔内液体温度。健康成人小肠内含气量小，即使含有气体，由于超声辐射器直接经耦合剂与腹壁接触而且有一定的压力，可以使含气小肠分布在超声辐射器边缘，因此不会引起超声明显的衰减。UHR-915 MHz微波热疗机对腹腔液体加热的机理与超声不同，其有效加热深度不超过4 cm，但有效加热面积大而均匀，腹腔内液体能够吸收微波转化为热能。故我们采用超声热疗机或微波热疗机于体外对腹部加热，经腹腔两侧放置的测温光纤和热电耦显示腹腔温度在45～60 min内保持在40.5～42.0℃。这样就能有效地对肿瘤细胞杀伤起作用，我们观察到位于辐射器加热范围内的测温光纤和热电耦在治疗开始时显示的温度要高于加热范围外的温度，但不久温度差距逐渐缩小，可能与腹腔内液体温度传导有关。本组20例腹腔转移性肿瘤患者取得较好的疗效，总有效率为18/20，3例伴腹腔积液者治疗结束后腹水均消失。1年生存率达到10/18，毒副反应较小，患者均能耐受，且其对免疫功能均有一定提高，使患者的生存质量有明显改善，热化疗灌注联合体外加热治疗，可能成为治疗恶性肿瘤腹腔多发转移的有效方法。
, 百拇医药
闫辉(471031 洛阳，解放军第一五中心医院)
章岳山(471031 洛阳，解放军第一五中心医院)
祁超(471031 洛阳，解放军第一五中心医院)
陈培端(471031 洛阳，解放军第一五中心医院)
参考文献
1，孙燕.临床肿瘤内科手册.第2版.北京：人民卫生出版社.1991.23.
2，汤钊猷.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社.1993.964.
3，Sugarbaker PH.Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer pharmacokinetic studies.Cancer Res,1990,50:5790-5794.
, http://www.100md.com
4，杨耀琴，杨虎川.肿瘤温热疗法的生物学基础，肿瘤.1992，12：141-143.
5，毛祖彝，王升志，金守基，等.热疗对荷瘤小鼠NK细胞活性的影响.中华放射肿瘤学杂志.1994，3：260-262.
6，宋爽爽，刘洪隐，王立梅，等.加热能明显抑制细胞多药耐药基因的表达.中国肿瘤杂志，1996，23：375.
7，张刚庆.持续腹腔热灌注化疗.国外医学肿瘤分册，1997，24：49-51.
8，李鼎九，胡自省.肿瘤热疗学.河南：河南医科大学出版社.1995.122-124., http://www.100md.com