新中国流行性出血热防治研究的主要成就
新中国流行性出血热防治研究的主要成就
宋干
关键词：流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever,EHF) 流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever,EHF)是由鼠类携带和传播的一类急性传染病,包括流行性出血热(主要在亚洲)及流行性肾病(nephropathia epidemica,NE)(在欧洲)。在我国每年发病5～10万,占世界总发病数的90%以上。本病1931年首次发现于驻扎在我国东北北部的侵华日军中。1955年起,在我国许多其他地区陆续被发现。1981年证实我国存在家鼠型出血热流行后,疫区进一步扩大到华北和华南地区。经1984～1986年全国29个省(区,市)以县为单位的地理流行病学研究,及1984年起全国42个监测点连续性的疫情(人群和鼠类中)监测,掌握了全国疫情的动态分布、疫区的地理分布及分型、不同省份的流行强度、可能宿主动物的范围与主要宿主动物。与此同时,对EHF的传播机制进行了长期的现场调查和实验研究,除肯定了主要通过接触宿主动物排泄物经破伤、气溶胶、饮食物传播外,首次证实本病病毒存在有螨类媒介传播及存在于患病孕妇及受感染宿主孕鼠中的垂直传播。在预防方面,成功研制出3种EHF灭活疫苗，为有效预防和控制本病提供了重要手段。
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一、明确了全国EHF疫情的演变和发展趋势
我国EHF的疫情演变经历了一个“发现,认识,再发现,再认识”不断发展的过程,迄今这一过程仍未终止,新的疫区、疫点仍在不断出现。长期以来仅知我国东北三省有本病,主要来自日本侵华军队中的疫情报告。直至1955年秋冬季,在内蒙古大兴安岭林区及陕西秦岭北坡山区首次暴发本病流行后,开始引起党和政府的高度重视。1956年将本病规定为法定报告传染病。1957年在安徽淮河水利工地上的暴发流行,进一步引起重视和研究,从而在我国广大农业地区不断发现有此病的广泛分布及流行。1981年在我国首次成功分离到本病病毒,这一病原学研究上的重大突破,促进了本病防治研究的全面发展。当年就用新建立的病原学和血清学方法证实在河南和山西沿黄河地区暴发的轻型疑似出血热为家鼠型EHF,扩大了对EHF防治研究的领域。而本病发病地区及发病数亦因此急剧增加,形成80年代全国EHF流行大高峰，1986年发病高达11万多。当年国务院召开了全国灭鼠防病会议,会后在全国大力开展灭鼠防病,使本病疫情高速增长的趋势得到一定控制,发病率从1986年的11.08/10万降到1989～1990年的3.66/10万。但由于我国落后的经济基础,特别在广大农村疫区,经济落后,卫生条件极差,和以手工作业为主的落后的生产手段,使90年代本病疫情持续保持在一个相对较高的水平。从1970年起本病疫情的演变大致可看出经一定时期有一流行高峰的周期性，即1970～1973年发病率分别为0.40/10万、0.86/10万、1.40/10万和2.01/10万，呈现持续升高；1974～1979年发病率分别为1.67/10万、2.02/10万、1.67/10万、1.79/10万、1.57/10万及2.19/10万，各年间发病率波动不大；1980年发病率为3.12/10万，稍有升高；1981～1984年发病率分别为5.21/10万、6.09/10万、8.39/10万及8.87/10万，发病率急剧升高；1985、1986年发病率(10.02/10万、11.08/10万)达高峰；1987～1989年发病率分别为6.14/10万、4.78/10万及3.66/10万，呈逐年降低；1990～1997年发病率分别为3.66/10万、4.31/10万、4.03/10万、3.94/10万、5.10/10万、5.30/10万、3.65/10万及3.70/10万，除1994年及1995年升高外，各年间发病率波动不大。
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二、查清了我国EHF流行病学分布特征
1.地理分布:
(1)地理分布及其动态变化:1955年在内蒙古大兴安岭林区和陕西秦岭山区首次发现EHF暴发流行后,EHF疫区很快在东北以外广大农业地区被发现。首先证实沿陕西渭河和安徽淮河流域广大地区为EHF的高发疫区;60年代在长江中下游流域有发病或流行;70年代,此病进一步从长江中下游向外扩展。1981年证实我国存在有家鼠型出血热流行后,全国EHF的发病数骤增,疫区迅速扩大,1986年达到顶峰,发病数超过11万,发病地区波及25省1 257个县,其中一半是1980～1986年新发现的疫区。此外,还证实111个县为潜在疫区(仅发现有带病毒鼠或/和查见人群中有本病的隐性感染)。
(2)自然疫源地和疫区结构特征：陈化新等研究发现,我国EHF的自然疫源地和疫区在地形学、水文学、气候、土壤、植被及动物种类方面的特征为:①主要分布在海拔500 m以下的平原与丘陵地区;②属东经100度以东的多水带及过渡带;③在东部季风气候区域的温带和亚热带;④在富含矽土壤和矽铝土壤地区;⑤在我国东部潮湿及森林地区(农业地区及东北林区);⑥在亚洲东部喜湿动物地理区,适于EHF宿主动物和媒介节肢动物的繁殖、栖息及病原体在自然界的传播。
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(3)地区疫源性的类型:经现场和实验室研究确定,我国EHF的疫区分姬鼠型(汉滩型)、家鼠型(汉城型)及混合型(两型并存)3种类型。它们可根据EHF发病季节性表现型粗略确定,但准确定型则需根据血清学和/或分子生物学方法分型调查结果。不同的疫区类型决定了所需采取的预防和控制策略及措施。
2.季节分布:姬鼠型EHF发病高峰季节在秋冬之间(10月～次年1月),家鼠型EHF则在春夏之间(3～6月),3种类型疫区EHF发病高峰期亦因之表现有明显不同,混合型疫区的流行季节具有两型EHF 的特点,两型EHF中占优势一型的季节表现亦较明显。由于本病全年不同时期均可有散发病例出现,而我国南北地区气候有明显差别(从寒温带到亚热带),在南北不同地区同型EHF的发病季节分布上亦有所不同。80年代以前,尚不知有家鼠型EHF在我国存在,历年EHF发病季节全是姬鼠型的秋冬季高峰。1981年在黄河中下游地区暴发家鼠型EHF流行后,加强了对此型EHF的调查研究,出现80年代我国EHF扩大流行的高潮,全国EHF发病季节分布随之发生明显改变;1986年春夏季和秋冬季两个高峰季节发病数量/比率基本持平,进入90年代两型EHF发病数基本持平。全国发病季节分布曲线亦保持了双峰型特征。EHF发病的明显季节性决定于其两种主要宿主鼠种的繁殖及活动的明显季节性,及其生活习性的明显不同;自然因素(如洪涝灾害等)及社会因素(如战争、兴修水利等)对宿主动物数量、活动及人群经济生活的影响而影响EHF发病数量,亦会造成EHF发病季节的波动。
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3.人群分布:本病隐性感染率很低,不同性别、年龄、职业人群对EHF病毒具有较普遍的易感性,在姬鼠型疫区尤其如此。而由于接触机会不同,形成发病人群性别、年龄和职业上的差异，表现在男性青壮年农民发病最多,男性约占2/3左右;16～60岁年龄组人群占发病数的90%左右。农民发病占80%左右。姬鼠型和家鼠型EHF发病人群分布有明显不同:家鼠型EHF发病性别、年龄及职业别的差别较小,这与不同人群在居民区及其周围与主要宿主褐家鼠接触机会和与主要在野外活动的黑线姬鼠不同有关。人群隐性感染率分布的调查结果证明了人群与主要宿主动物接触机会是决定不同人群发病率不同的原因。人群隐性感染率较显性感染(发病)率一般大几十到几百倍以上。家鼠型疫区人群隐性感染率(8%～20%)明显大于姬鼠型疫区(1%～5%)。混合型疫区介乎两者之间(视两型所占比率不同又有所不同)。姬鼠型和混合型疫区人群男性隐性感染率高于女性,家鼠型疫区则女性可高于男性;姬鼠型疫区16～45岁组最高,而家鼠型疫区则以36岁以上最高,0～15岁亦有较多的感染。农民隐性感染率最高,其次为中小学生。感染率高低主要由于不同人群活动场所、范围及与鼠类传染源接触机会不同有关。
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三、明确了我国家鼠型与姬鼠型EHF流行特征不同
尽管在亚洲多数国家都曾报道家鼠型EHF的散发病例,暴发流行则仅见于我国。在华北沿黄河流域一些省份有过多次大的暴发流行,但在华南亦均为散发。家鼠型EHF的流行表现与姬鼠型EHF明显不同:主要表现在发病高峰在春夏间；暴发见于干旱农业区的城镇，在居民区与褐家鼠接触感染；患者年龄、性别差别较小；隐性感染率较高。
四、查清了我国EHF宿主动物范围和主要宿主鼠种
国内外的研究均提出,汉坦病毒(HV)具有多宿主性,同时每一血清型HV又各有其特有的单一主要(或原始)宿主鼠种。通过全国出血热地理流行病学研究(1984～1986年)及全国42个出血热监测点持续10余年(1984年～)的监测研究,明确了我国HV的宿主动物范围及其主要宿主动物和传染源。迄今全世界已发现173种陆栖脊椎动物自然感染HV,其中在我国发现的有67种。在我国经研究确证的主要(原始)宿主鼠种为野栖的黑线姬鼠(占79.75%)和以家栖为主的褐家鼠(占70.10%)。从疫区野外和居民区的鼠种组成可以明确这两个鼠种也是人群感染EHF的主要传染源鼠种。
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此外,林区的大林姬鼠(Apodemus peninsulae)和实验用大白鼠(Rattus norvegicus albinus)在特定条件下,也可成为本病的主要传染源。其它数量较多、带病毒率较高的如以家栖为主的小家鼠(Mus musculus)、黄胸鼠(Rattus flavipectus)和野栖的黄毛鼠(Rattus losea)、大仓鼠(Cricetulus triton)和黑线仓鼠(Cricetulus arabensis)等,对它们在HV传播上的作用尚待进一步研究确定。现场研究发现,起初,疫区内可仅见原始宿主鼠种自然携带HV病毒,经一定时间后,其它常见鼠种及某些食虫目动物亦查见携带HV病毒。宿主动物通常表现为长期无症状感染及在一较长时间内从其排泄物排出病毒,而人感染HV后,不论发病与否,仅能于7～10 d的短暂时间在其体内查见病毒。罕见人-人间传播现象,这可能与患者排泄物中含病毒量少有关。朱智勇等发现,长爪沙鼠和家兔人工感染后产生一种短暂的、自限性的不显性感染,与人的感染/疾病相似。这表明,不同宿主动物的HV感染型可能不同。一些短暂的自限性感染可能与人的感染相似,属于终端感染而不起传播作用。家猫和家猪在EHF高发区可有高感染率和带病毒率,并且可从其排泄物排毒。流行病学研究表明,养猫户及养猪户EHF感染率和发病率明显较高,提示这两种家畜可能成为传病给人的扩大宿主。
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五、明确了EHF传播途径的多样性,并证实存在有螨媒传播
研究表明,EHF具有多途径传播的特征,包括动物源性传播、螨媒传播及垂直传播3类,动物源性传播又分经伤口、经呼吸道及经消化道3种,螨媒传播又分经革螨叮咬和经恙螨叮咬两种,而垂直传播又分宿主鼠类中经胎盘及螨类媒介中的经卵传递两种。
由于早期的人体实验发现革螨可能携带本病病原及朝鲜战争中Traub等的研究提示，恙螨为本病的可能媒介及贮存宿主,因此，在本病病原体被成功分离前,在我国一些单位曾较多地研究螨类在本病传播中的作用;1981年韩国李镐汪等发现黑线姬鼠从其排泄物排出汉滩病毒,3种可能的动物源性传播途径(伤口,呼吸道,消化道)开始引起重视和研究。我国的研究发现,吸入带病毒鼠排泄物形成的气溶胶,可形成室内(实验动物型)或场院(收获季节)感染的重要途径,但本病高度散发的特征难以用经气溶胶传播来解释。而此时农忙紧张劳动中较多发生的皮肤破伤被认为可能是病毒侵入人体的主要途径。吃了被鼠类偷吃及其活动污染而未经消毒的剩饭剩菜引起的集体暴发病例,又提示经消化道传播的可能。我国学者的研究发现，伤口感染只需1 μl带毒鼠血或0.5TCID50/ml病毒,从成功感染所需病毒量上比气溶胶及消化道感染明显为小。据此认为，农民可能主要经此途径受感染。但同时也有诸多证据表明,经呼吸道及消化道也都是可能的传播途径。研究证明,感染了汉坦病毒的黑线姬鼠、褐家鼠(刘江秋等)及大白鼠(赵之信等)孕鼠都可能将病毒传给胎鼠,而患了EHF的孕妇亦可将病毒传给胎儿(杨为松等)。这种垂直传播,尤其宿主动物中的垂直传播对汉坦病毒在自然界中的持续存在可能具有一定意义。其次,经长期而深入的现场和实验室结合的研究,我国学者证实了汉坦病毒存在有螨媒传播,亦即具有虫媒病毒的特征。我国在这一问题上的突破,在理论上和实践上都具有重大意义。
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1.革螨传播:早期日本人和前苏联学者的人体实验观察到寄生于黑线姬鼠等宿主动物巢穴的耶氏厉螨(Laelaps jettmari)、巢搜血革螨(Haemogamasus nidi)、格氏血厉螨(Haemolaelaps glas-gowi)、淡黄赫刺螨(Hirstionyssus isabellinus)自然带毒,可能传播EHF。汉坦病毒属布尼亚病毒科，而该科其他4个属病毒都是虫媒病毒,但迄今国外的有限研究未查出螨类自然携带HV病毒,从而认为EHF无虫媒传播。我国南京军事医学研究所及苏州医学院等多个单位的研究证明,多种革螨自然带HV,从疫区最多见的格氏血厉螨、厩真厉螨(Laelaps stabularis)等反复分离到病毒,能通过人的完整皮肤叮刺吸血,人工试验中能通过叮刺将HV传给正常试鼠,又能经卵传递。从同巢穴鼠螨分离的HV抗原性一致，提示鼠螨之间已构成相互传播关系。格氏血厉螨和厩真厉螨为黑线姬鼠体外及巢穴的优势螨种,为兼性吸血螨,在鼠间传播HV及保持疫源地方面可能起重要作用;但由于其与人接触少及叮刺能力不强,在鼠、人之间传播意义不大。苏州医学院的研究证实,柏氏禽刺螨可能是家鼠型EHF的重要媒介。该螨主要在家鼠及家禽巢穴和体外寄生,属专性吸血螨。研究表明,该螨有自然带毒,实验感染后可经叮刺感染小白鼠乳鼠及经卵传递病毒,而近年又在其消化道及生殖器细胞查见特异性荧光颗粒(表1)，表明它可能在鼠间和在鼠、人间传播HV,并兼有贮存宿主的作用。
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2.恙螨传播:陕西省卫生防疫站和南京军区军事医学研究所的研究证实，小盾纤恙螨(Leptotrombidium scutellare)是陕西省EHF的重要传播媒介。该螨自然携带HV,能在小白鼠乳鼠间经叮刺传播。近年采用新建病毒学和分子生物学方法研究，进一步确证其媒介作用(表1)：从黑线姬鼠体搜集的14批恙螨幼虫分离到6株HV,用放在疫源地草地上的黑线姬鼠诱集的游离恙螨幼虫分离到3株病毒,用小黑板在疫区草地上诱集的恙螨幼虫分离到2株病毒；从卵孵化的若虫分离到1株病毒,从这些幼虫叮咬的小白鼠乳鼠分离到3株病毒。近年用从自然疫源地搜集的小盾纤恙螨幼虫进行的HV感染的动态测定,以幼虫100只为一批,若虫5～7只为一批,从螨搜集后20～110 d,每20 d检测 一批,结果除60 d检测的3批全阴性外,每批幼虫及2/3批若虫都查出病毒滴度,且随时间延长,病毒滴度亦增高,2批若虫滴度高达5 LogTCID50/ml,表明还有经发育期传播。用PCR及套式PCR从此螨幼虫食道和卵细胞查见HV-RNA。在陕西疫区黑线姬鼠体外有大量小盾纤恙螨寄生,其季节消长与人群发病一致。从其存在经卵传递,表明该螨不仅可为传播媒介,而且是HV的贮存宿主,在自然疫源地及疫区保持上可能有重要作用。
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六、成功研制出3种安全有效的EHF灭活疫苗
长期来,EHF在我国广大农业地区持续流行,而预防上控制和消灭宿主鼠类难度很大,迫切需要一种安全有效的特异性预防手段。1981年起我国先后进行了灭活疫苗、减毒活疫苗和基因工程疫苗的研究,现已成功研制出3种灭活疫苗(地鼠肾细胞疫苗、沙鼠肾细胞疫苗及纯化乳鼠脑疫苗)。减毒活疫苗及基因工程疫苗研究也取得了一定进展,但都处在临床前研究阶段。
1981年我国首次成功分离到EHF的病原体后,几个单位即开始研制EHF灭活疫苗。首先从正常动物细胞培养筛选出多种对HV敏感的原代细胞培养,如大白鼠肺细胞(杭长寿等)、金黄地鼠肾细胞(黄永成等)、长爪沙鼠肾细胞(朱智勇等)和鸡胚成纤维细胞(严玉辰等)。随后中国预防医学科学院病毒学研究所与卫生部长春生物制品研究所合作选用地鼠肾细胞,浙江省卫生防疫站与卫生部上海生物制品研究所等合作选用沙鼠肾细胞为培养病毒的基质细胞,卫生部兰州生物制品研究所选用小白鼠乳鼠脑为培养基质;各家所用的出血热病毒毒种,地鼠肾细胞疫苗为汉城型(Ⅱ型)病毒L99株(分离自黄毛鼠肺),沙鼠肾细胞疫苗为汉滩型(Ⅰ型)Z10株(分离自EHF病人血),乳鼠脑疫苗为汉滩型(Ⅰ型)病毒LR1株(分离自黑线姬鼠肺)。经过十余年的研究,3种EHF单价灭活疫苗初步研制成功,分别获卫生部试生产文号，又经“八五”和“九五”期间列为国家攻关课题,进一步完善其生产工艺,确定其安全性、血清学效果和防病效果,以及确定其在大量人群预防接种中,没有抗体依赖性感染增强的副反应,较好地完成3种灭活疫苗的研制(表2)。3种疫苗中,2种细胞灭活疫苗为我国首创,国外没有,而且其血清学效果及流行病学保护效果优于国外的纯化乳鼠脑疫苗；我国的纯化乳鼠脑疫苗血清学及防病效果亦优于国外的同类疫苗，达国际先进水平。与国外鼠脑疫苗相比,我国的疫苗有多项创新:采用正常动物原代细胞培养,地鼠肾细胞疫苗采用细胞培养适应达高滴度的毒种及用较小浓度的甲醛灭活病毒减少了对保护性抗原的破坏；沙鼠肾细胞疫苗及纯化乳鼠脑疫苗采用了β-丙内酯灭活,基本不破坏保护性抗原。这些改进措施保证了我国研制的3种灭活疫苗优于国外的灭活疫苗。
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表1 汉坦病毒(HV)在宿主鼠体外寄生螨体内增殖的证据
螨种
自然感染及感染实验
经发育期传递
经卵传递
病毒在螨体内增殖的证据
格氏血厉螨
厩真厉螨
原位杂交证实实验感染及传播
柏氏禽刺螨
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PCR及套式PCR证实实验感染
小盾纤恙螨
HV滴定动态观察证实自然感染及体内增殖，PCR法检出HV-RNA
七、对控制我国EHF的展望及需进一步研究的问题
1.展望:进入90年代以来,EHF在我国的发病率仍保持在较高水平,因此,迫切需要加强其预防和控制措施。首先要加强对疫区人群及主要宿主鼠群中HV感染情况的监测,特别要着重对疫区分型、人群及鼠群感染的病原型别及其演变动态以及流行因素的监测,为及时和有针对性地采取预防措施提供科学依据。40余年的防治实践和研究经验使我们认识到,贫困和经济落后所导致的卫生、生活水平低下是EHF在我国高发和持续流行的根本原因。随着我国国民经济,特别是农村经济的飞速发展,农民富裕了,开始有了良好防鼠条件的住房,农业生产实现了机械化和自动化,加上农田水利改造和环境整治,将使宿主鼠类的孳生、隐蔽及活动条件发生根本改变,人群与疫源地宿主鼠类及其排泄物接触，以及与鼠类体外寄生螨类接触问题也会得到较好解决。这样,就有可能从根本上解决本病的有效控制。 当然, 疫苗的推广应用也会起到一定的决定性作用。
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2. 防制上需进一步研究解决的问题:(1)了解疫区流行HV的型别及其抗原性关系，可结合疫情监测,采用新建或改进的诊断技术研究解决。(2)查清新的血清型汉坦病毒及已知血清型汉坦病毒变异株的存在及其对本病流行的影响以及新HV感染临床型的存在。应结合监测,有计划地从不同种类带病毒动物分离病毒,进行血清学和基因分型检测,并结合临床和流行病学调查进行研究。(3)查清与人群关系密切的家畜、家禽感染和带病毒情况,所带HV的型别、毒力及其排毒情况,藉以确定其在疾病传播上的作用。可结合监测进行专题研究。(4)建立及推广适合在基层单位使用的简便、快速、敏感、特异的早期分型诊断及监测的方法,例如斑点ELISA、HI、RPHI及RT-PCR等的改进及推广应用。(5)研究改进现有灭活疫苗,包括双价疫苗和纯化浓缩疫苗的研制,提高其免疫效力和稳定性,降低其不良反应性,减少接种针次及完善其免疫策略。同时应加强研制减毒活疫苗及基因工程疫苗, 为疫苗的更新换代做准备。免疫机制,特别是细胞免疫机制应进一步研究阐明,为疫苗研制及免疫预防提供理论基础。(6)查清各不同疫区、不同环境条件下的主要传播途径。应建立条件,对各种可能的传播途径作综合性研究及进行多元性统计分析。有条件的科研单位及大专院校可组织专业组,与基层监测单位合作进行此项研究,包括螨类媒介对人类传播作用的研究。
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表2 我国研制的3种EHF灭活疫苗
疫 苗
型 别
中和抗体阳转率(%)
3年内保 护率(%)
地鼠肾细胞(GHKC)
单价(Ⅱ) SEOV，L99株
78.36
97.80
沙鼠肾细胞(MGKC)
单价(Ⅰ型) HTNV，Z10株
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93.39
乳鼠脑(PSMB)
单价(Ⅰ型) HTNV，LR1株
51.09
90.93
中国预防医学科学院病毒学研究所研究员，卫生部自然疫源性疾病专家咨询委员会主任委员，国际流行性出血热会议执委会成员，中华医学会传染病和寄生虫病学会出血热学组成员。《中华实验和临床病毒学杂志》、《疾病监测》及《国外医学病毒学分册》编委。50年代对北京市及全国流行性乙型脑炎的系统研究，首次较全面阐明该病在我国的广泛存在、流行分布和规律，获1978年全国科学大会奖；经协作研究在国内首次成功分离到两型流行性出血热病毒，并采用新建病原和血清学方法最早证实家鼠型出血热在我国的存在、暴发流行和宿主动物，先后获1983年卫生部两个甲级成果奖，1987年国家自然科学奖三等奖；通过协作成功研制出地鼠肾细胞灭活出血热疫苗，先后获1996年卫生部科技进步一等奖及1997年国家科技进步一等奖；另获1998年中国工程科技奖及伊利达科技奖。组编《流行性乙型脑炎(预防与治疗)》(1953)，主编《流行性出血热防治手册》(1987)及其第2版(1998)，与于丹萍合著《流行性出血热》(1983)。发表学术论文200余篇。
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作者单位：宋干(100052 北京，中国预防医学科学院病毒学研究所出血热虫媒研究室)参考文献
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一、明确了全国EHF疫情的演变和发展趋势
我国EHF的疫情演变经历了一个“发现,认识,再发现,再认识”不断发展的过程,迄今这一过程仍未终止,新的疫区、疫点仍在不断出现。长期以来仅知我国东北三省有本病,主要来自日本侵华军队中的疫情报告。直至1955年秋冬季,在内蒙古大兴安岭林区及陕西秦岭北坡山区首次暴发本病流行后,开始引起党和政府的高度重视。1956年将本病规定为法定报告传染病。1957年在安徽淮河水利工地上的暴发流行,进一步引起重视和研究,从而在我国广大农业地区不断发现有此病的广泛分布及流行。1981年在我国首次成功分离到本病病毒,这一病原学研究上的重大突破,促进了本病防治研究的全面发展。当年就用新建立的病原学和血清学方法证实在河南和山西沿黄河地区暴发的轻型疑似出血热为家鼠型EHF,扩大了对EHF防治研究的领域。而本病发病地区及发病数亦因此急剧增加,形成80年代全国EHF流行大高峰，1986年发病高达11万多。当年国务院召开了全国灭鼠防病会议,会后在全国大力开展灭鼠防病,使本病疫情高速增长的趋势得到一定控制,发病率从1986年的11.08/10万降到1989～1990年的3.66/10万。但由于我国落后的经济基础,特别在广大农村疫区,经济落后,卫生条件极差,和以手工作业为主的落后的生产手段,使90年代本病疫情持续保持在一个相对较高的水平。从1970年起本病疫情的演变大致可看出经一定时期有一流行高峰的周期性，即1970～1973年发病率分别为0.40/10万、0.86/10万、1.40/10万和2.01/10万，呈现持续升高；1974～1979年发病率分别为1.67/10万、2.02/10万、1.67/10万、1.79/10万、1.57/10万及2.19/10万，各年间发病率波动不大；1980年发病率为3.12/10万，稍有升高；1981～1984年发病率分别为5.21/10万、6.09/10万、8.39/10万及8.87/10万，发病率急剧升高；1985、1986年发病率(10.02/10万、11.08/10万)达高峰；1987～1989年发病率分别为6.14/10万、4.78/10万及3.66/10万，呈逐年降低；1990～1997年发病率分别为3.66/10万、4.31/10万、4.03/10万、3.94/10万、5.10/10万、5.30/10万、3.65/10万及3.70/10万，除1994年及1995年升高外，各年间发病率波动不大。
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二、查清了我国EHF流行病学分布特征
1.地理分布:
(1)地理分布及其动态变化:1955年在内蒙古大兴安岭林区和陕西秦岭山区首次发现EHF暴发流行后,EHF疫区很快在东北以外广大农业地区被发现。首先证实沿陕西渭河和安徽淮河流域广大地区为EHF的高发疫区;60年代在长江中下游流域有发病或流行;70年代,此病进一步从长江中下游向外扩展。1981年证实我国存在有家鼠型出血热流行后,全国EHF的发病数骤增,疫区迅速扩大,1986年达到顶峰,发病数超过11万,发病地区波及25省1 257个县,其中一半是1980～1986年新发现的疫区。此外,还证实111个县为潜在疫区(仅发现有带病毒鼠或/和查见人群中有本病的隐性感染)。
(2)自然疫源地和疫区结构特征：陈化新等研究发现,我国EHF的自然疫源地和疫区在地形学、水文学、气候、土壤、植被及动物种类方面的特征为:①主要分布在海拔500 m以下的平原与丘陵地区;②属东经100度以东的多水带及过渡带;③在东部季风气候区域的温带和亚热带;④在富含矽土壤和矽铝土壤地区;⑤在我国东部潮湿及森林地区(农业地区及东北林区);⑥在亚洲东部喜湿动物地理区,适于EHF宿主动物和媒介节肢动物的繁殖、栖息及病原体在自然界的传播。
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(3)地区疫源性的类型:经现场和实验室研究确定,我国EHF的疫区分姬鼠型(汉滩型)、家鼠型(汉城型)及混合型(两型并存)3种类型。它们可根据EHF发病季节性表现型粗略确定,但准确定型则需根据血清学和/或分子生物学方法分型调查结果。不同的疫区类型决定了所需采取的预防和控制策略及措施。
2.季节分布:姬鼠型EHF发病高峰季节在秋冬之间(10月～次年1月),家鼠型EHF则在春夏之间(3～6月),3种类型疫区EHF发病高峰期亦因之表现有明显不同,混合型疫区的流行季节具有两型EHF 的特点,两型EHF中占优势一型的季节表现亦较明显。由于本病全年不同时期均可有散发病例出现,而我国南北地区气候有明显差别(从寒温带到亚热带),在南北不同地区同型EHF的发病季节分布上亦有所不同。80年代以前,尚不知有家鼠型EHF在我国存在,历年EHF发病季节全是姬鼠型的秋冬季高峰。1981年在黄河中下游地区暴发家鼠型EHF流行后,加强了对此型EHF的调查研究,出现80年代我国EHF扩大流行的高潮,全国EHF发病季节分布随之发生明显改变;1986年春夏季和秋冬季两个高峰季节发病数量/比率基本持平,进入90年代两型EHF发病数基本持平。全国发病季节分布曲线亦保持了双峰型特征。EHF发病的明显季节性决定于其两种主要宿主鼠种的繁殖及活动的明显季节性,及其生活习性的明显不同;自然因素(如洪涝灾害等)及社会因素(如战争、兴修水利等)对宿主动物数量、活动及人群经济生活的影响而影响EHF发病数量,亦会造成EHF发病季节的波动。
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3.人群分布:本病隐性感染率很低,不同性别、年龄、职业人群对EHF病毒具有较普遍的易感性,在姬鼠型疫区尤其如此。而由于接触机会不同,形成发病人群性别、年龄和职业上的差异，表现在男性青壮年农民发病最多,男性约占2/3左右;16～60岁年龄组人群占发病数的90%左右。农民发病占80%左右。姬鼠型和家鼠型EHF发病人群分布有明显不同:家鼠型EHF发病性别、年龄及职业别的差别较小,这与不同人群在居民区及其周围与主要宿主褐家鼠接触机会和与主要在野外活动的黑线姬鼠不同有关。人群隐性感染率分布的调查结果证明了人群与主要宿主动物接触机会是决定不同人群发病率不同的原因。人群隐性感染率较显性感染(发病)率一般大几十到几百倍以上。家鼠型疫区人群隐性感染率(8%～20%)明显大于姬鼠型疫区(1%～5%)。混合型疫区介乎两者之间(视两型所占比率不同又有所不同)。姬鼠型和混合型疫区人群男性隐性感染率高于女性,家鼠型疫区则女性可高于男性;姬鼠型疫区16～45岁组最高,而家鼠型疫区则以36岁以上最高,0～15岁亦有较多的感染。农民隐性感染率最高,其次为中小学生。感染率高低主要由于不同人群活动场所、范围及与鼠类传染源接触机会不同有关。
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三、明确了我国家鼠型与姬鼠型EHF流行特征不同
尽管在亚洲多数国家都曾报道家鼠型EHF的散发病例,暴发流行则仅见于我国。在华北沿黄河流域一些省份有过多次大的暴发流行,但在华南亦均为散发。家鼠型EHF的流行表现与姬鼠型EHF明显不同:主要表现在发病高峰在春夏间；暴发见于干旱农业区的城镇，在居民区与褐家鼠接触感染；患者年龄、性别差别较小；隐性感染率较高。
四、查清了我国EHF宿主动物范围和主要宿主鼠种
国内外的研究均提出,汉坦病毒(HV)具有多宿主性,同时每一血清型HV又各有其特有的单一主要(或原始)宿主鼠种。通过全国出血热地理流行病学研究(1984～1986年)及全国42个出血热监测点持续10余年(1984年～)的监测研究,明确了我国HV的宿主动物范围及其主要宿主动物和传染源。迄今全世界已发现173种陆栖脊椎动物自然感染HV,其中在我国发现的有67种。在我国经研究确证的主要(原始)宿主鼠种为野栖的黑线姬鼠(占79.75%)和以家栖为主的褐家鼠(占70.10%)。从疫区野外和居民区的鼠种组成可以明确这两个鼠种也是人群感染EHF的主要传染源鼠种。
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此外,林区的大林姬鼠(Apodemus peninsulae)和实验用大白鼠(Rattus norvegicus albinus)在特定条件下,也可成为本病的主要传染源。其它数量较多、带病毒率较高的如以家栖为主的小家鼠(Mus musculus)、黄胸鼠(Rattus flavipectus)和野栖的黄毛鼠(Rattus losea)、大仓鼠(Cricetulus triton)和黑线仓鼠(Cricetulus arabensis)等,对它们在HV传播上的作用尚待进一步研究确定。现场研究发现,起初,疫区内可仅见原始宿主鼠种自然携带HV病毒,经一定时间后,其它常见鼠种及某些食虫目动物亦查见携带HV病毒。宿主动物通常表现为长期无症状感染及在一较长时间内从其排泄物排出病毒,而人感染HV后,不论发病与否,仅能于7～10 d的短暂时间在其体内查见病毒。罕见人-人间传播现象,这可能与患者排泄物中含病毒量少有关。朱智勇等发现,长爪沙鼠和家兔人工感染后产生一种短暂的、自限性的不显性感染,与人的感染/疾病相似。这表明,不同宿主动物的HV感染型可能不同。一些短暂的自限性感染可能与人的感染相似,属于终端感染而不起传播作用。家猫和家猪在EHF高发区可有高感染率和带病毒率,并且可从其排泄物排毒。流行病学研究表明,养猫户及养猪户EHF感染率和发病率明显较高,提示这两种家畜可能成为传病给人的扩大宿主。
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五、明确了EHF传播途径的多样性,并证实存在有螨媒传播
研究表明,EHF具有多途径传播的特征,包括动物源性传播、螨媒传播及垂直传播3类,动物源性传播又分经伤口、经呼吸道及经消化道3种,螨媒传播又分经革螨叮咬和经恙螨叮咬两种,而垂直传播又分宿主鼠类中经胎盘及螨类媒介中的经卵传递两种。
由于早期的人体实验发现革螨可能携带本病病原及朝鲜战争中Traub等的研究提示，恙螨为本病的可能媒介及贮存宿主,因此，在本病病原体被成功分离前,在我国一些单位曾较多地研究螨类在本病传播中的作用;1981年韩国李镐汪等发现黑线姬鼠从其排泄物排出汉滩病毒,3种可能的动物源性传播途径(伤口,呼吸道,消化道)开始引起重视和研究。我国的研究发现,吸入带病毒鼠排泄物形成的气溶胶,可形成室内(实验动物型)或场院(收获季节)感染的重要途径,但本病高度散发的特征难以用经气溶胶传播来解释。而此时农忙紧张劳动中较多发生的皮肤破伤被认为可能是病毒侵入人体的主要途径。吃了被鼠类偷吃及其活动污染而未经消毒的剩饭剩菜引起的集体暴发病例,又提示经消化道传播的可能。我国学者的研究发现，伤口感染只需1 μl带毒鼠血或0.5TCID50/ml病毒,从成功感染所需病毒量上比气溶胶及消化道感染明显为小。据此认为，农民可能主要经此途径受感染。但同时也有诸多证据表明,经呼吸道及消化道也都是可能的传播途径。研究证明,感染了汉坦病毒的黑线姬鼠、褐家鼠(刘江秋等)及大白鼠(赵之信等)孕鼠都可能将病毒传给胎鼠,而患了EHF的孕妇亦可将病毒传给胎儿(杨为松等)。这种垂直传播,尤其宿主动物中的垂直传播对汉坦病毒在自然界中的持续存在可能具有一定意义。其次,经长期而深入的现场和实验室结合的研究,我国学者证实了汉坦病毒存在有螨媒传播,亦即具有虫媒病毒的特征。我国在这一问题上的突破,在理论上和实践上都具有重大意义。
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1.革螨传播:早期日本人和前苏联学者的人体实验观察到寄生于黑线姬鼠等宿主动物巢穴的耶氏厉螨(Laelaps jettmari)、巢搜血革螨(Haemogamasus nidi)、格氏血厉螨(Haemolaelaps glas-gowi)、淡黄赫刺螨(Hirstionyssus isabellinus)自然带毒,可能传播EHF。汉坦病毒属布尼亚病毒科，而该科其他4个属病毒都是虫媒病毒,但迄今国外的有限研究未查出螨类自然携带HV病毒,从而认为EHF无虫媒传播。我国南京军事医学研究所及苏州医学院等多个单位的研究证明,多种革螨自然带HV,从疫区最多见的格氏血厉螨、厩真厉螨(Laelaps stabularis)等反复分离到病毒,能通过人的完整皮肤叮刺吸血,人工试验中能通过叮刺将HV传给正常试鼠,又能经卵传递。从同巢穴鼠螨分离的HV抗原性一致，提示鼠螨之间已构成相互传播关系。格氏血厉螨和厩真厉螨为黑线姬鼠体外及巢穴的优势螨种,为兼性吸血螨,在鼠间传播HV及保持疫源地方面可能起重要作用;但由于其与人接触少及叮刺能力不强,在鼠、人之间传播意义不大。苏州医学院的研究证实,柏氏禽刺螨可能是家鼠型EHF的重要媒介。该螨主要在家鼠及家禽巢穴和体外寄生,属专性吸血螨。研究表明,该螨有自然带毒,实验感染后可经叮刺感染小白鼠乳鼠及经卵传递病毒,而近年又在其消化道及生殖器细胞查见特异性荧光颗粒(表1)，表明它可能在鼠间和在鼠、人间传播HV,并兼有贮存宿主的作用。
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2.恙螨传播:陕西省卫生防疫站和南京军区军事医学研究所的研究证实，小盾纤恙螨(Leptotrombidium scutellare)是陕西省EHF的重要传播媒介。该螨自然携带HV,能在小白鼠乳鼠间经叮刺传播。近年采用新建病毒学和分子生物学方法研究，进一步确证其媒介作用(表1)：从黑线姬鼠体搜集的14批恙螨幼虫分离到6株HV,用放在疫源地草地上的黑线姬鼠诱集的游离恙螨幼虫分离到3株病毒,用小黑板在疫区草地上诱集的恙螨幼虫分离到2株病毒；从卵孵化的若虫分离到1株病毒,从这些幼虫叮咬的小白鼠乳鼠分离到3株病毒。近年用从自然疫源地搜集的小盾纤恙螨幼虫进行的HV感染的动态测定,以幼虫100只为一批,若虫5～7只为一批,从螨搜集后20～110 d,每20 d检测 一批,结果除60 d检测的3批全阴性外,每批幼虫及2/3批若虫都查出病毒滴度,且随时间延长,病毒滴度亦增高,2批若虫滴度高达5 LogTCID50/ml,表明还有经发育期传播。用PCR及套式PCR从此螨幼虫食道和卵细胞查见HV-RNA。在陕西疫区黑线姬鼠体外有大量小盾纤恙螨寄生,其季节消长与人群发病一致。从其存在经卵传递,表明该螨不仅可为传播媒介,而且是HV的贮存宿主,在自然疫源地及疫区保持上可能有重要作用。
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六、成功研制出3种安全有效的EHF灭活疫苗
长期来,EHF在我国广大农业地区持续流行,而预防上控制和消灭宿主鼠类难度很大,迫切需要一种安全有效的特异性预防手段。1981年起我国先后进行了灭活疫苗、减毒活疫苗和基因工程疫苗的研究,现已成功研制出3种灭活疫苗(地鼠肾细胞疫苗、沙鼠肾细胞疫苗及纯化乳鼠脑疫苗)。减毒活疫苗及基因工程疫苗研究也取得了一定进展,但都处在临床前研究阶段。
1981年我国首次成功分离到EHF的病原体后,几个单位即开始研制EHF灭活疫苗。首先从正常动物细胞培养筛选出多种对HV敏感的原代细胞培养,如大白鼠肺细胞(杭长寿等)、金黄地鼠肾细胞(黄永成等)、长爪沙鼠肾细胞(朱智勇等)和鸡胚成纤维细胞(严玉辰等)。随后中国预防医学科学院病毒学研究所与卫生部长春生物制品研究所合作选用地鼠肾细胞,浙江省卫生防疫站与卫生部上海生物制品研究所等合作选用沙鼠肾细胞为培养病毒的基质细胞,卫生部兰州生物制品研究所选用小白鼠乳鼠脑为培养基质;各家所用的出血热病毒毒种,地鼠肾细胞疫苗为汉城型(Ⅱ型)病毒L99株(分离自黄毛鼠肺),沙鼠肾细胞疫苗为汉滩型(Ⅰ型)Z10株(分离自EHF病人血),乳鼠脑疫苗为汉滩型(Ⅰ型)病毒LR1株(分离自黑线姬鼠肺)。经过十余年的研究,3种EHF单价灭活疫苗初步研制成功,分别获卫生部试生产文号，又经“八五”和“九五”期间列为国家攻关课题,进一步完善其生产工艺,确定其安全性、血清学效果和防病效果,以及确定其在大量人群预防接种中,没有抗体依赖性感染增强的副反应,较好地完成3种灭活疫苗的研制(表2)。3种疫苗中,2种细胞灭活疫苗为我国首创,国外没有,而且其血清学效果及流行病学保护效果优于国外的纯化乳鼠脑疫苗；我国的纯化乳鼠脑疫苗血清学及防病效果亦优于国外的同类疫苗，达国际先进水平。与国外鼠脑疫苗相比,我国的疫苗有多项创新:采用正常动物原代细胞培养,地鼠肾细胞疫苗采用细胞培养适应达高滴度的毒种及用较小浓度的甲醛灭活病毒减少了对保护性抗原的破坏；沙鼠肾细胞疫苗及纯化乳鼠脑疫苗采用了β-丙内酯灭活,基本不破坏保护性抗原。这些改进措施保证了我国研制的3种灭活疫苗优于国外的灭活疫苗。
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表1 汉坦病毒(HV)在宿主鼠体外寄生螨体内增殖的证据
螨种
自然感染及感染实验
经发育期传递
经卵传递
病毒在螨体内增殖的证据
格氏血厉螨
厩真厉螨
原位杂交证实实验感染及传播
柏氏禽刺螨
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PCR及套式PCR证实实验感染
小盾纤恙螨
HV滴定动态观察证实自然感染及体内增殖，PCR法检出HV-RNA
七、对控制我国EHF的展望及需进一步研究的问题
1.展望:进入90年代以来,EHF在我国的发病率仍保持在较高水平,因此,迫切需要加强其预防和控制措施。首先要加强对疫区人群及主要宿主鼠群中HV感染情况的监测,特别要着重对疫区分型、人群及鼠群感染的病原型别及其演变动态以及流行因素的监测,为及时和有针对性地采取预防措施提供科学依据。40余年的防治实践和研究经验使我们认识到,贫困和经济落后所导致的卫生、生活水平低下是EHF在我国高发和持续流行的根本原因。随着我国国民经济,特别是农村经济的飞速发展,农民富裕了,开始有了良好防鼠条件的住房,农业生产实现了机械化和自动化,加上农田水利改造和环境整治,将使宿主鼠类的孳生、隐蔽及活动条件发生根本改变,人群与疫源地宿主鼠类及其排泄物接触，以及与鼠类体外寄生螨类接触问题也会得到较好解决。这样,就有可能从根本上解决本病的有效控制。 当然, 疫苗的推广应用也会起到一定的决定性作用。
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2. 防制上需进一步研究解决的问题:(1)了解疫区流行HV的型别及其抗原性关系，可结合疫情监测,采用新建或改进的诊断技术研究解决。(2)查清新的血清型汉坦病毒及已知血清型汉坦病毒变异株的存在及其对本病流行的影响以及新HV感染临床型的存在。应结合监测,有计划地从不同种类带病毒动物分离病毒,进行血清学和基因分型检测,并结合临床和流行病学调查进行研究。(3)查清与人群关系密切的家畜、家禽感染和带病毒情况,所带HV的型别、毒力及其排毒情况,藉以确定其在疾病传播上的作用。可结合监测进行专题研究。(4)建立及推广适合在基层单位使用的简便、快速、敏感、特异的早期分型诊断及监测的方法,例如斑点ELISA、HI、RPHI及RT-PCR等的改进及推广应用。(5)研究改进现有灭活疫苗,包括双价疫苗和纯化浓缩疫苗的研制,提高其免疫效力和稳定性,降低其不良反应性,减少接种针次及完善其免疫策略。同时应加强研制减毒活疫苗及基因工程疫苗, 为疫苗的更新换代做准备。免疫机制,特别是细胞免疫机制应进一步研究阐明,为疫苗研制及免疫预防提供理论基础。(6)查清各不同疫区、不同环境条件下的主要传播途径。应建立条件,对各种可能的传播途径作综合性研究及进行多元性统计分析。有条件的科研单位及大专院校可组织专业组,与基层监测单位合作进行此项研究,包括螨类媒介对人类传播作用的研究。
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表2 我国研制的3种EHF灭活疫苗
疫 苗
型 别
中和抗体阳转率(%)
3年内保 护率(%)
地鼠肾细胞(GHKC)
单价(Ⅱ) SEOV，L99株
78.36
97.80
沙鼠肾细胞(MGKC)
单价(Ⅰ型) HTNV，Z10株
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93.39
乳鼠脑(PSMB)
单价(Ⅰ型) HTNV，LR1株
51.09
90.93
中国预防医学科学院病毒学研究所研究员，卫生部自然疫源性疾病专家咨询委员会主任委员，国际流行性出血热会议执委会成员，中华医学会传染病和寄生虫病学会出血热学组成员。《中华实验和临床病毒学杂志》、《疾病监测》及《国外医学病毒学分册》编委。50年代对北京市及全国流行性乙型脑炎的系统研究，首次较全面阐明该病在我国的广泛存在、流行分布和规律，获1978年全国科学大会奖；经协作研究在国内首次成功分离到两型流行性出血热病毒，并采用新建病原和血清学方法最早证实家鼠型出血热在我国的存在、暴发流行和宿主动物，先后获1983年卫生部两个甲级成果奖，1987年国家自然科学奖三等奖；通过协作成功研制出地鼠肾细胞灭活出血热疫苗，先后获1996年卫生部科技进步一等奖及1997年国家科技进步一等奖；另获1998年中国工程科技奖及伊利达科技奖。组编《流行性乙型脑炎(预防与治疗)》(1953)，主编《流行性出血热防治手册》(1987)及其第2版(1998)，与于丹萍合著《流行性出血热》(1983)。发表学术论文200余篇。
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作者单位：宋干(100052 北京，中国预防医学科学院病毒学研究所出血热虫媒研究室)参考文献
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