细胞增殖调控在消化系肿瘤发生中的意义
细胞增殖调控在消化系肿瘤发生中的意义
江西省人民医院病理科(330006) 刘 勇 路名芝 审校 潘伯荣
关键词：消化系肿瘤；细胞增殖；基因表达；细胞因子；肛肠病
肿瘤发生最突出的特征是细胞异常增殖，细胞增殖调近代与肿瘤发生的密切关系已为人们所认识，但由于肿瘤发生是一个长期的、多因素、多步骤的过程，因此细胞增殖的调近代因子在肿瘤发生、演进中的作用及机制尚未完全阐明。本文就生长因子及期受体、细胞周期分子调近代癌基因和抑癌基因三个方面的研究进展，综述细胞增殖异常在消化系肿瘤发生中的意义。
1 生长因子及其受体
1.1 生长因子(growth factor) 是一类微量生物活性物质，本质是多肽或蛋白质，能促进细胞增殖与分化。第一个生长因子——神经生长因子(NGF)发现于4年前，它可特异地刺激神经元生长。随后又发现了表皮生长因子(EGF)，它可提前使新生小鼠眼睑张开和出牙。目前生长因子已发现50多种，大多数的基因定位、结构、表达及功能都已测定，不同 生长因子对细胞的生理作用各不相同，见表1[1～3]。生长因子既是一种促进细胞生长的正常营养因子，又在期异常表达与功能失调时，有诱发细胞癌变的潜能。
, 百拇医药
表1 主要生长因子及其生理作用
’类别
生理作用
表皮生长因子(EGF)
刺激表皮及非表皮间质细胞等增殖
神经生长因子(NGF)
特异促进神经细胞生长及存活
成纤维细胞生长因子(FCF)
刺激内皮间质成纤维细胞等增殖
转化生长因子(TGF)
促进或抑制一些细胞生长分化
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胰岛素样生长因子(IGF)
与其他生长固子协同使一些细胞分裂存活
集落刺激因子(CSF)
刺激粒细胞及单核巨噬细胞等增殖
血小板源生长因子(PDGF)
刺激表皮、成纤维及神经胶质等细胞增殖
促红细胞生成素(EPO)
特异促进前红细胞分裂成熟及存活
1.2 生长因子受体(growth factor receptor) 是一类跨膜糖蛋白，具有酷氨酸蛋白激酶活性。当受体与生长因子配体结合后，可促进二受体蛋白分子形成二聚体，此受体二聚体化可使细胞内酷氨酸残基磷酸化激活，从而将信号传入细胞内，经及联式放大瀑布效应调控细胞的生命活动。一旦生长因子或其受体的分子结构、表达量及功能出现异常，则其持续的激活将导致细胞增殖失控，促进肿瘤的发生[4]。研究证实，在胃癌、大肠癌及肝癌等多种消化系肿瘤组织中存在生长因子或其受体表达的异常。有作者报道胃中存在生长因子或其受体表达的异常。有作者报道胃癌中EGF阳性表达62%，TGFα阳性表达64% ，EGFR阳性表达52%。值得注意的是，同时表达EGF/TGFα和EGFR(表皮生长因子受体)的患者发生胃壁肿瘤浸润和淋巴结转移者均明显高于无ECF及/或EGFR表达者，5年生存率也较后者低。另有研究发现早期胃癌分泌EGF和TGFα较少，而晚期胃癌分泌较多。胃癌的癌前病变肠上皮化生中也有EGF/EGFR或TGFα/EGFR的共同表达[1，2]。
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1.3 生长因子的作用机制 主要为生长因子与靶细胞受体结合，通过细胞内信号传导而产生效应。最近，一条以原癌基因ras为中心，起始于酪氨酸激酶受体的细胞信号传导途径被挽救；细胞表面酪氨酸激酶受体—接头蛋白—鸟苷酸释放因子—p21ras—GTPase激活蛋白一下游靶酶。这是目前所知较完整的一条重要信号传导途径，许多酪氨酸激酶受体、生长因子、G蛋白偶联受体都通过此通路。ras是目前所知最保守的一族癌基因，对细胞生长、增殖、分化调控以及细胞恶性转化具有重要作用，其蛋白产物是一大族鸟苷酸结合蛋白，以两种状态存在：结合GTP分子的活性态和结合GDP分子的失活态[5]。原癌基因ras与消化系肿瘤关系密切，在结肠癌、食管癌、肝癌及胃癌等多种种瘤组织及其癌前病变中都检测到ras基因的突变及高表达[6，7]。
2 细胞周期分子调控
细胞周期调近代的分子机制涉及细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)以及CDKs抑制蛋白3种分子的相互作用，其核心是CDKs的活性表达及调控。目前已发现cyclin有A、B、C、D、E五大类和若干亚类，分别在细胞周期的不同时期合成和降解，显示时相特异性。在不同时相中，cyclin与相应CDKs结合成cyclin-CDKs复合物，激活CDKs。同时，多种CDKs抑制蛋白竟争cyclin与CDKs结合或与cyclin-CDKs复合物结合，CDKs活性。细胞周期不同时相中的cyclin-CDKs复合物和抑制蛋白见表2。细胞周期中涉及多种调近代因子的相互作用，见图1[8～12]。
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表2 细胞周期中的复合物和抑制因子
细胞周期
复合物
抑制因子
p12
p16
p18
p21
p27
G1
cyclinD-CDk4/CDK6
, 百拇医药
+
+
+
+
+
G1/S
cyclinE-CDK2
-
-
-
+
+
S
, 百拇医药
cyclinA-CDK2
-
-
-
+
-
G2/M
cyclinb-CDK2
-
-
-
+
-
, 百拇医药
图1 细胞增殖周期的调近代因子
细胞周期的关键是G1期的启动，因此对细胞的研究多集中在G1～S期，即细胞在静止状态下是如何进入DNA合成期的。在G1期中，cyclinD与CDK4结合，导致CDK4活化，活化的CDK4可使视网膜母细胞瘤易感基因(retinoblastoma,Rb)的尽白产物磷酸化，失去抑制转录因子E2F的作用，E2F可启动DNA合成，使细胞从G1期进入S期[8～10]。以上激活过程可通过CDKs抑制蛋白而受到抑制，p16可竟争cyclinD与CDK4结合，CDK4活性；p21可与cyclin-CDKs复合物结合，抑制CDK4活性。这两种CDKs控制蛋白与CDKs形成的复合物均不能使Rb磷酸化，从而抑制细胞增殖[11]。吕有勇等[12]检测 85例胃癌组织标本，发现p16基因缺失的频率23.1%,提示p16基因变异是胃癌发生与发展过程中的一个重要事件。
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3 癌基因和抑癌基因
3.1 原癌基因 是一类广泛存在于真核细胞基因组内的基因，由于它被逆转录病毒转导，可具致癌活性，故称为癌基因(oncogene)。癌基因实际上是参与细胞正常生长调节的基因，目前已发现有近百种，大多数癌基因在染色体上的定位、基因结构及其与某些肿瘤发生的关系已较清楚，癌基因的生物活性是通过其蛋白产物而发挥作用的，近年对癌基因蛋白产物的研究发现，一些癌基因可以编码一些生长因子或其受体的类似物，见表3[6，13]。同时发现生长因子作用的信号通路与癌基因促细胞增殖作用的信号传递通路十分相似或者相关联[5，13]说明肿瘤的发生与癌基因、生长因子或其受体的分子结构、表达量及功能出现异常有关，些 异常可能引起细胞增殖信号的持续激活，从而导致细胞增殖失控。如癌基因erbB编码突变的EGFR类似物，它丢失了N端结构后可不必与配体结合，即可自发生成二聚体，自自持续激活从而使细胞迅速增殖、分裂、癌变。胃癌中cerbB-2、EGFR基因扩增与细胞异倍体密切相关[14]。
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表3 癌基因编参政相应生长因子或其受体的类似物
癌基因
生长因子
癌基因
生长因子受体
c-sis
PDGF-B链
c-erbB
EGFR
Int-2
FGF-3
c-fos
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M-CSFR
Hst/ks
FGF-4
c-ros
胰岛素样因子
c-mos
GM-CSF
c-neu.mas
血管紧张素R
3.2 抑癌基因(tumor suppression gene) 双称抗癌基因(antioncogene)，自第一个抑癌基因Rb被发现以来，许多抑癌基因如p53、WT1、DCC、MCC等相继被克隆鉴定，特别是新近发现的抑癌基因p16/MTS1和p21(WAF1/CIP1)，由于它们在细胞增殖调控中的重要作用，引起国内外学者的广泛关注，成为肿瘤研究的新热点。一些重要抑制癌基因的染色体定位及功能见表4[9，11，12，15～19]。
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表4 抑癌基因的染色体定位及功能
抑癌基因
染色体定位
功能
Rb
13q4
转录因子，调近代细胞增殖
P16/MTS1
9p21
竞争cyclinD与CDK4结合，抑制CDK4活性
p53
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17p13
转录因子，调近代细胞多项生物学功能(增殖、凋亡、分化)
p21(WAF1/CIP1)
6p21
与多种，cyclin-CDKs复合物结合，抑制细胞增殖
MCC
5q21
活化G蛋白
WT1
11p13
, 百拇医药 转录因子
DCC
18q21
细胞粘联
APC
5q21
活化G蛋白
3.2.1 Rb基因：编码3个不同分子量的蛋白产物分子量分别为110000、112000、114000，其中110000是非磷酸化形式，而112000和114000是磷酸化形式[15]。推测Rb基因蛋白产物中起抑癌作用的是110000非磷酸化蛋白，而112000和114000磷酸化蛋白无抑癌作用。在细胞周期中，Rb蛋白磷酸化开始于G1初期，到G1末期和S期是磷酸化的高峰时期，一直持续到整个S期和G2/M期[9] 。说明Rb基因可能在细胞周期的多个时期都有调节生长的动能。研究发现Rb基因有多种隐性突变，如点突变、内含子缺失、启动子异常等，这些突变可引起Rb基因低表达或表达突变的Rb蛋白，失去调节细胞增殖的作用，从而导致肿瘤的发生。在胃粘液腺癌中存在Rb基因的缺失和重排，说明Rb基因的失活参与消化系某一类肿瘤的发生与发展[6]。
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3.2.2 p16/MTS1基因编码16kD的蛋白产物：此蛋白是CDK4的抑制因子，目前认为p16的作用较为专一，仅在G1期竞争cyclinD与CDK4结合，抑制CDK4活性，是细胞增殖的负调近代因子。p16基因突变和缺失广泛存在于各种消化系肿瘤中，在食管癌、胰腺癌及胃癌等肿瘤中都检测到p16基因的高频率突变及缺失，研究提示在消化系肿瘤的发生、发展中p16基因的纯合缺失比基因突变发挥重要的作用[6，11，12]。
3.2.3 p53基因产物：为p53蛋白，由393个氨基酸残基组成，能与特异的DNA序列结合并且激活转录，p53调近代细胞增殖的研究最近取得了重要进展。研究发现野生p53可诱导WAF1/CIP1基因产生p21蛋白，此蛋白能与多种不同cyclin-CDKs复合物结合，抑制CDKs活性，导致Rb蛋白去磷酸化，从而阻止细胞G1期进入S期。p21还能与增殖细胞核抗原(PCNA)结合，抑制细胞DNA复制。另外，p53诱导产生的一种GADD45蛋白也能与PCNA结合，抑制DNA合成，并刺激DNA修复[20]。因此，p53调控细胞增殖的作用为使细胞停滞在G1期，抑制DNA合成及诱导DNA修复。突变型p53失去对细胞增殖的负调控作用，可导致细胞增殖失控发生肿瘤。目前在大多数消化系肿瘤中均检测到p53突变[6，15～17]。
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3.2.4 APC基因；最初是在结肠腺瘤性息肉病人中发现的，APC编参政2844个氨基酸产物。APC基因突变导致正常组织恶变的关键在于其所编码蛋白产物的改变。正常APC产物中的疏水域能稳定两α螺旋间的相互作用形成一个“环状圈”，使它们结合成同源或异源二聚物，该二聚物能抑制细胞有丝分裂，APC基因的突变往往引起其蛋白物的“去顶”改变，从而削弱了APC所固有的抑制细胞增殖的功能。在结肠息肉、结肠癌、胃癌及食管癌中均检测到APC基因的突变[6，19]。
细胞增殖调控问题是当前分子生物学研究的热点之一，众多学者在细胞生物学、遗传学和分子生物学不同领域中对细胞增殖的调控机制进行了深入的研究，主要包括两个方面的内容：一方面研究细胞是怎样启动和完成有关细胞增殖的生物学事件；另一方面研究细胞如何保证这些事件精确地按次序进行。细胞增殖调近代是十分复杂而微妙的过程，细胞内外多种因子参与这一过程。随着细胞信号传导、核内基因效应表达顺序以及CDKs调近代因子相互作用等方面研究工作的进一步深入，细胞增殖的调控过程及其在消化系肿瘤发生中的作用必将逐渐被阐明。, 百拇医药
江西省人民医院病理科(330006) 刘 勇 路名芝 审校 潘伯荣
关键词：消化系肿瘤；细胞增殖；基因表达；细胞因子；肛肠病
肿瘤发生最突出的特征是细胞异常增殖，细胞增殖调近代与肿瘤发生的密切关系已为人们所认识，但由于肿瘤发生是一个长期的、多因素、多步骤的过程，因此细胞增殖的调近代因子在肿瘤发生、演进中的作用及机制尚未完全阐明。本文就生长因子及期受体、细胞周期分子调近代癌基因和抑癌基因三个方面的研究进展，综述细胞增殖异常在消化系肿瘤发生中的意义。
1 生长因子及其受体
1.1 生长因子(growth factor) 是一类微量生物活性物质，本质是多肽或蛋白质，能促进细胞增殖与分化。第一个生长因子——神经生长因子(NGF)发现于4年前，它可特异地刺激神经元生长。随后又发现了表皮生长因子(EGF)，它可提前使新生小鼠眼睑张开和出牙。目前生长因子已发现50多种，大多数的基因定位、结构、表达及功能都已测定，不同 生长因子对细胞的生理作用各不相同，见表1[1～3]。生长因子既是一种促进细胞生长的正常营养因子，又在期异常表达与功能失调时，有诱发细胞癌变的潜能。
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表1 主要生长因子及其生理作用
’类别
生理作用
表皮生长因子(EGF)
刺激表皮及非表皮间质细胞等增殖
神经生长因子(NGF)
特异促进神经细胞生长及存活
成纤维细胞生长因子(FCF)
刺激内皮间质成纤维细胞等增殖
转化生长因子(TGF)
促进或抑制一些细胞生长分化
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胰岛素样生长因子(IGF)
与其他生长固子协同使一些细胞分裂存活
集落刺激因子(CSF)
刺激粒细胞及单核巨噬细胞等增殖
血小板源生长因子(PDGF)
刺激表皮、成纤维及神经胶质等细胞增殖
促红细胞生成素(EPO)
特异促进前红细胞分裂成熟及存活
1.2 生长因子受体(growth factor receptor) 是一类跨膜糖蛋白，具有酷氨酸蛋白激酶活性。当受体与生长因子配体结合后，可促进二受体蛋白分子形成二聚体，此受体二聚体化可使细胞内酷氨酸残基磷酸化激活，从而将信号传入细胞内，经及联式放大瀑布效应调控细胞的生命活动。一旦生长因子或其受体的分子结构、表达量及功能出现异常，则其持续的激活将导致细胞增殖失控，促进肿瘤的发生[4]。研究证实，在胃癌、大肠癌及肝癌等多种消化系肿瘤组织中存在生长因子或其受体表达的异常。有作者报道胃中存在生长因子或其受体表达的异常。有作者报道胃癌中EGF阳性表达62%，TGFα阳性表达64% ，EGFR阳性表达52%。值得注意的是，同时表达EGF/TGFα和EGFR(表皮生长因子受体)的患者发生胃壁肿瘤浸润和淋巴结转移者均明显高于无ECF及/或EGFR表达者，5年生存率也较后者低。另有研究发现早期胃癌分泌EGF和TGFα较少，而晚期胃癌分泌较多。胃癌的癌前病变肠上皮化生中也有EGF/EGFR或TGFα/EGFR的共同表达[1，2]。
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1.3 生长因子的作用机制 主要为生长因子与靶细胞受体结合，通过细胞内信号传导而产生效应。最近，一条以原癌基因ras为中心，起始于酪氨酸激酶受体的细胞信号传导途径被挽救；细胞表面酪氨酸激酶受体—接头蛋白—鸟苷酸释放因子—p21ras—GTPase激活蛋白一下游靶酶。这是目前所知较完整的一条重要信号传导途径，许多酪氨酸激酶受体、生长因子、G蛋白偶联受体都通过此通路。ras是目前所知最保守的一族癌基因，对细胞生长、增殖、分化调控以及细胞恶性转化具有重要作用，其蛋白产物是一大族鸟苷酸结合蛋白，以两种状态存在：结合GTP分子的活性态和结合GDP分子的失活态[5]。原癌基因ras与消化系肿瘤关系密切，在结肠癌、食管癌、肝癌及胃癌等多种种瘤组织及其癌前病变中都检测到ras基因的突变及高表达[6，7]。
2 细胞周期分子调控
细胞周期调近代的分子机制涉及细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)以及CDKs抑制蛋白3种分子的相互作用，其核心是CDKs的活性表达及调控。目前已发现cyclin有A、B、C、D、E五大类和若干亚类，分别在细胞周期的不同时期合成和降解，显示时相特异性。在不同时相中，cyclin与相应CDKs结合成cyclin-CDKs复合物，激活CDKs。同时，多种CDKs抑制蛋白竟争cyclin与CDKs结合或与cyclin-CDKs复合物结合，CDKs活性。细胞周期不同时相中的cyclin-CDKs复合物和抑制蛋白见表2。细胞周期中涉及多种调近代因子的相互作用，见图1[8～12]。
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表2 细胞周期中的复合物和抑制因子
细胞周期
复合物
抑制因子
p12
p16
p18
p21
p27
G1
cyclinD-CDk4/CDK6
, 百拇医药
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G1/S
cyclinE-CDK2
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cyclinA-CDK2
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G2/M
cyclinb-CDK2
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图1 细胞增殖周期的调近代因子
细胞周期的关键是G1期的启动，因此对细胞的研究多集中在G1～S期，即细胞在静止状态下是如何进入DNA合成期的。在G1期中，cyclinD与CDK4结合，导致CDK4活化，活化的CDK4可使视网膜母细胞瘤易感基因(retinoblastoma,Rb)的尽白产物磷酸化，失去抑制转录因子E2F的作用，E2F可启动DNA合成，使细胞从G1期进入S期[8～10]。以上激活过程可通过CDKs抑制蛋白而受到抑制，p16可竟争cyclinD与CDK4结合，CDK4活性；p21可与cyclin-CDKs复合物结合，抑制CDK4活性。这两种CDKs控制蛋白与CDKs形成的复合物均不能使Rb磷酸化，从而抑制细胞增殖[11]。吕有勇等[12]检测 85例胃癌组织标本，发现p16基因缺失的频率23.1%,提示p16基因变异是胃癌发生与发展过程中的一个重要事件。
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3 癌基因和抑癌基因
3.1 原癌基因 是一类广泛存在于真核细胞基因组内的基因，由于它被逆转录病毒转导，可具致癌活性，故称为癌基因(oncogene)。癌基因实际上是参与细胞正常生长调节的基因，目前已发现有近百种，大多数癌基因在染色体上的定位、基因结构及其与某些肿瘤发生的关系已较清楚，癌基因的生物活性是通过其蛋白产物而发挥作用的，近年对癌基因蛋白产物的研究发现，一些癌基因可以编码一些生长因子或其受体的类似物，见表3[6，13]。同时发现生长因子作用的信号通路与癌基因促细胞增殖作用的信号传递通路十分相似或者相关联[5，13]说明肿瘤的发生与癌基因、生长因子或其受体的分子结构、表达量及功能出现异常有关，些 异常可能引起细胞增殖信号的持续激活，从而导致细胞增殖失控。如癌基因erbB编码突变的EGFR类似物，它丢失了N端结构后可不必与配体结合，即可自发生成二聚体，自自持续激活从而使细胞迅速增殖、分裂、癌变。胃癌中cerbB-2、EGFR基因扩增与细胞异倍体密切相关[14]。
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表3 癌基因编参政相应生长因子或其受体的类似物
癌基因
生长因子
癌基因
生长因子受体
c-sis
PDGF-B链
c-erbB
EGFR
Int-2
FGF-3
c-fos
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M-CSFR
Hst/ks
FGF-4
c-ros
胰岛素样因子
c-mos
GM-CSF
c-neu.mas
血管紧张素R
3.2 抑癌基因(tumor suppression gene) 双称抗癌基因(antioncogene)，自第一个抑癌基因Rb被发现以来，许多抑癌基因如p53、WT1、DCC、MCC等相继被克隆鉴定，特别是新近发现的抑癌基因p16/MTS1和p21(WAF1/CIP1)，由于它们在细胞增殖调控中的重要作用，引起国内外学者的广泛关注，成为肿瘤研究的新热点。一些重要抑制癌基因的染色体定位及功能见表4[9，11，12，15～19]。
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表4 抑癌基因的染色体定位及功能
抑癌基因
染色体定位
功能
Rb
13q4
转录因子，调近代细胞增殖
P16/MTS1
9p21
竞争cyclinD与CDK4结合，抑制CDK4活性
p53
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转录因子，调近代细胞多项生物学功能(增殖、凋亡、分化)
p21(WAF1/CIP1)
6p21
与多种，cyclin-CDKs复合物结合，抑制细胞增殖
MCC
5q21
活化G蛋白
WT1
11p13
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DCC
18q21
细胞粘联
APC
5q21
活化G蛋白
3.2.1 Rb基因：编码3个不同分子量的蛋白产物分子量分别为110000、112000、114000，其中110000是非磷酸化形式，而112000和114000是磷酸化形式[15]。推测Rb基因蛋白产物中起抑癌作用的是110000非磷酸化蛋白，而112000和114000磷酸化蛋白无抑癌作用。在细胞周期中，Rb蛋白磷酸化开始于G1初期，到G1末期和S期是磷酸化的高峰时期，一直持续到整个S期和G2/M期[9] 。说明Rb基因可能在细胞周期的多个时期都有调节生长的动能。研究发现Rb基因有多种隐性突变，如点突变、内含子缺失、启动子异常等，这些突变可引起Rb基因低表达或表达突变的Rb蛋白，失去调节细胞增殖的作用，从而导致肿瘤的发生。在胃粘液腺癌中存在Rb基因的缺失和重排，说明Rb基因的失活参与消化系某一类肿瘤的发生与发展[6]。
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3.2.2 p16/MTS1基因编码16kD的蛋白产物：此蛋白是CDK4的抑制因子，目前认为p16的作用较为专一，仅在G1期竞争cyclinD与CDK4结合，抑制CDK4活性，是细胞增殖的负调近代因子。p16基因突变和缺失广泛存在于各种消化系肿瘤中，在食管癌、胰腺癌及胃癌等肿瘤中都检测到p16基因的高频率突变及缺失，研究提示在消化系肿瘤的发生、发展中p16基因的纯合缺失比基因突变发挥重要的作用[6，11，12]。
3.2.3 p53基因产物：为p53蛋白，由393个氨基酸残基组成，能与特异的DNA序列结合并且激活转录，p53调近代细胞增殖的研究最近取得了重要进展。研究发现野生p53可诱导WAF1/CIP1基因产生p21蛋白，此蛋白能与多种不同cyclin-CDKs复合物结合，抑制CDKs活性，导致Rb蛋白去磷酸化，从而阻止细胞G1期进入S期。p21还能与增殖细胞核抗原(PCNA)结合，抑制细胞DNA复制。另外，p53诱导产生的一种GADD45蛋白也能与PCNA结合，抑制DNA合成，并刺激DNA修复[20]。因此，p53调控细胞增殖的作用为使细胞停滞在G1期，抑制DNA合成及诱导DNA修复。突变型p53失去对细胞增殖的负调控作用，可导致细胞增殖失控发生肿瘤。目前在大多数消化系肿瘤中均检测到p53突变[6，15～17]。
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3.2.4 APC基因；最初是在结肠腺瘤性息肉病人中发现的，APC编参政2844个氨基酸产物。APC基因突变导致正常组织恶变的关键在于其所编码蛋白产物的改变。正常APC产物中的疏水域能稳定两α螺旋间的相互作用形成一个“环状圈”，使它们结合成同源或异源二聚物，该二聚物能抑制细胞有丝分裂，APC基因的突变往往引起其蛋白物的“去顶”改变，从而削弱了APC所固有的抑制细胞增殖的功能。在结肠息肉、结肠癌、胃癌及食管癌中均检测到APC基因的突变[6，19]。
细胞增殖调控问题是当前分子生物学研究的热点之一，众多学者在细胞生物学、遗传学和分子生物学不同领域中对细胞增殖的调控机制进行了深入的研究，主要包括两个方面的内容：一方面研究细胞是怎样启动和完成有关细胞增殖的生物学事件；另一方面研究细胞如何保证这些事件精确地按次序进行。细胞增殖调近代是十分复杂而微妙的过程，细胞内外多种因子参与这一过程。随着细胞信号传导、核内基因效应表达顺序以及CDKs调近代因子相互作用等方面研究工作的进一步深入，细胞增殖的调控过程及其在消化系肿瘤发生中的作用必将逐渐被阐明。, 百拇医药