抗癌药紫杉烷类临床应用现况
http://www.100md.com
2001年6月7日
李春元 李梓
目前用于临床的两种紫杉烷类为紫杉醇(paclitaxel,Taxol)与紫杉萜(docetaxel,Taxotere)，此两种药物均可与微管蛋白的β-亚单位结合，导致无功能的稳定微管束形成，从而干扰有丝分裂。紫杉醇作用G2/M期交界阶段，而紫杉萜主要作用于S期。紫杉烷类具有诱导细胞凋亡及抗血管形成作用。
1 不良反应
两药均可引起骨髓抑制、神经损害、肌痛、疲乏、脱发、腹泻、粘膜毒性以及皮肤与指(趾)甲改变。预先使用甾类化合物可减轻紫杉萜引起的液体潴留。治疗前使用甾类化合物或抗组胺药可预防紫杉烷类引起的过敏反应。
2 紫杉烷类单药治疗
2.1 卵巢癌
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针对曾使用铂化合物治疗的卵巢癌病人使用紫杉醇135或175mg/平方米的疗效研究显示，高剂量可产生较高的疗效，并且病情稳定时间较长。在此类病人中，紫杉醇的疗效低于拓扑替康(topotecan)。在初次接受化疗的病人中，紫杉醇疗效低于顺铂。
2.2 乳腺癌
在早期单一药物治疗研究中，以前曾接受治疗的转移性乳腺癌病人使用上述两种药物的有效率高达60%。紫杉醇大剂量长时间输注的疗效优于小剂量短时间输注。对于曾使用烷化剂治疗的病人，紫杉萜100mg/平方米每3周1次的疗效优于多柔比星75mg/平方米，并且毒性较低。紫杉醇24小时输注的疗效与紫杉萜相似，但短时间输注的疗效较差。虽然用于转移性乳腺癌病人，两种紫杉烷类的随机比较结果尚未确定，但紫杉萜已成为多柔比星最有效的替代药物。
两种紫杉烷类药物与其它多种药物治疗方案比较显示。对于转移性乳腺癌病人，紫杉醇与环磷酰胺-氨甲蝶呤-氟尿嘧啶相比存活率较高，且毒性较低。但晚期局灶性乳腺癌病人，紫杉醇的疗效与环磷酰胺-多柔比星-氟尿嘧啶相类似。
, 百拇医药
在使用蒽环类药物治疗的病人中进行了紫杉萜与3种琐联合化疗方案的比较，结果表示，紫杉萜的疗效优于丝裂霉素-长春碱，优于氨甲蝶呤-氟尿嘧啶，并与长春瑞滨加氟尿嘧啶持续输注的疗效相似，但毒性较低。
2.3 非小细胞肺癌(NSCL)
两种紫杉烷类药物与最佳支持疗法相比较，两药均可提高NSCLC病人的存活率。紫杉萜疗效优于最佳支持疗法和铂治疗无效的二线化疗，并且对存活率与生活质量有一定的作用，但紫杉醇未见上述作用。
3 紫杉烷在联化疗中的作用3.1 卵巢癌
与顺铂-环磷酰胺相比，紫杉醇-顺铂疗效显著且能明显延长存活期。卡铂(一种毒性较低的铂化合物)加紫杉醇与顺铂加紫杉醇相比，两者疗效相似，但前者毒性较低。
其它随机研究表明，人们对紫杉醇-铂化合物的疗效是否优于以往的治疗方案尚存在疑问。一项紫杉醇-顺铂与两药大剂量单独使用相比，紫杉醇-顺铂与顺铂单用两者的客观疗效均明显高于紫杉醇单用，但无病存活率与总存活率未见差异。卡铂与顺铂-紫杉醇以及顺铂-环磷酰胺-多柔比星相比较的Ⅲ期临床研究中，尚未见上述两种联合化疗的疗效优于卡铂单用，但对晚期卵巢癌病人，人们大都乐意选择顺铂-紫杉醇治疗。
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3.2 乳腺癌
这两种紫杉烷类药物都曾进行过与多柔比星联用的疗效研究。据报道，对转移性乳腺癌病人初次化疗有效率高达94%，其中40%完全缓解。在此项研究中18%的病人出现心衰。美国进行的两项较典型的研究显示，有效率约为50%。一项研究表明紫杉醇-多柔比星的疗效明显高于紫杉醇单用；另一项研究表明，第1大使用多柔比星，24小时后以大剂量紫杉醇的持续输注3小时的疗效优于环磷酰胺-多柔比星-氟尿嘧啶。
在一项较大的Ⅲ期临床研究中，紫杉萜-多柔比星与多柔比星-环磷酰胺的疗效进行比较，显示紫杉烷类与其它药物合用可明显提高疗效，延缓疾病进程。紫杉萜与多柔比星合用未见明显心脏毒性。另据报道，转移性乳腺癌病人使用顺铂-紫杉醇治疗的有效率为52%-60%。手术后曾使用多柔比星-环磷酰胺辅助治疗的淋巴结阳性乳腺癌病人，加用紫杉醇治疗可延长病人存活期，美国已批准将紫杉醇用于此类病人。另有几项较大的紫杉萜辅助治疗研究已在进行。
, 百拇医药
两项研究证实trastuzumab与紫杉烷具有细胞毒性相加作用，与紫杉萜的相互作用可视作协同作用。以前曾使用蒽环类抗肿瘤药物的转移性乳腺癌病人，随机以紫杉醇单用或与transtuzumab合用的研究表明，联合治疗的疗效与存活率均明显优于紫杉醇单用。
3.3 非小细胞肺癌
随机研究表明，以紫杉醇与卡铂或与顺铂合用，其抗癌作用明显高于顺铂与表鬼臼毒素合用，亦明显高于大剂量顺铂单用。卡铂-紫杉醇的抗癌活性与顺铂-长春瑞滨相类似，但前者毒性较低。此外，还对无毒性非铂类化合物联用紫杉烷的治疗方案进行了研究。
4 前景与结论
单一药物的治疗研究中，紫杉烷类药物对多种癌症如激素治疗无效的前列腺癌、泌尿系统移行细胞癌、头颈部癌、胃癌、血液系统癌、卡波齐肉瘤、生殖细胞癌、小细胞肺癌与宫颈癌均具有抗癌活性。紫杉烷类药物作为放射增敏剂的作用正在研究。紫杉烷类药物与细胞因子支持下的大剂量环磷酰胺合用可动员造血祖细胞进入外周血液。新开发的某些毒性较低的紫杉烷衍生物亦正在研究之中。新开发的紫杉烷类药物还有脂质体胶囊包装的制剂与改变分子结构的化合物。前者的不良反应较轻，后者穿透血脑屏障的能力较强。紫杉醇与紫杉萜合用尚处于早期研究阶段。
目前紫杉醇可用于以下疾病的治疗：与铂化合物合用治疗卵巢癌；作为辅助治疗药，用于多柔比星-环磷酰胺治疗的淋巴结阳性乳腺癌病人；用于转移性乳腺癌；与transtuzumab合用治疗HER2/-NEU过分表达的转移性乳腺癌；用于治疗NSCLC。紫杉萜可考虑用于以下情况：转移性乳腺癌首选治疗或二线治疗；初次使用化疗或以前曾用铂化合物治疗的NSCLC；未经过治疗的NSCLC。, http://www.100md.com
目前用于临床的两种紫杉烷类为紫杉醇(paclitaxel,Taxol)与紫杉萜(docetaxel,Taxotere)，此两种药物均可与微管蛋白的β-亚单位结合，导致无功能的稳定微管束形成，从而干扰有丝分裂。紫杉醇作用G2/M期交界阶段，而紫杉萜主要作用于S期。紫杉烷类具有诱导细胞凋亡及抗血管形成作用。
1 不良反应
两药均可引起骨髓抑制、神经损害、肌痛、疲乏、脱发、腹泻、粘膜毒性以及皮肤与指(趾)甲改变。预先使用甾类化合物可减轻紫杉萜引起的液体潴留。治疗前使用甾类化合物或抗组胺药可预防紫杉烷类引起的过敏反应。
2 紫杉烷类单药治疗
2.1 卵巢癌
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针对曾使用铂化合物治疗的卵巢癌病人使用紫杉醇135或175mg/平方米的疗效研究显示，高剂量可产生较高的疗效，并且病情稳定时间较长。在此类病人中，紫杉醇的疗效低于拓扑替康(topotecan)。在初次接受化疗的病人中，紫杉醇疗效低于顺铂。
2.2 乳腺癌
在早期单一药物治疗研究中，以前曾接受治疗的转移性乳腺癌病人使用上述两种药物的有效率高达60%。紫杉醇大剂量长时间输注的疗效优于小剂量短时间输注。对于曾使用烷化剂治疗的病人，紫杉萜100mg/平方米每3周1次的疗效优于多柔比星75mg/平方米，并且毒性较低。紫杉醇24小时输注的疗效与紫杉萜相似，但短时间输注的疗效较差。虽然用于转移性乳腺癌病人，两种紫杉烷类的随机比较结果尚未确定，但紫杉萜已成为多柔比星最有效的替代药物。
两种紫杉烷类药物与其它多种药物治疗方案比较显示。对于转移性乳腺癌病人，紫杉醇与环磷酰胺-氨甲蝶呤-氟尿嘧啶相比存活率较高，且毒性较低。但晚期局灶性乳腺癌病人，紫杉醇的疗效与环磷酰胺-多柔比星-氟尿嘧啶相类似。
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在使用蒽环类药物治疗的病人中进行了紫杉萜与3种琐联合化疗方案的比较，结果表示，紫杉萜的疗效优于丝裂霉素-长春碱，优于氨甲蝶呤-氟尿嘧啶，并与长春瑞滨加氟尿嘧啶持续输注的疗效相似，但毒性较低。
2.3 非小细胞肺癌(NSCL)
两种紫杉烷类药物与最佳支持疗法相比较，两药均可提高NSCLC病人的存活率。紫杉萜疗效优于最佳支持疗法和铂治疗无效的二线化疗，并且对存活率与生活质量有一定的作用，但紫杉醇未见上述作用。
3 紫杉烷在联化疗中的作用3.1 卵巢癌
与顺铂-环磷酰胺相比，紫杉醇-顺铂疗效显著且能明显延长存活期。卡铂(一种毒性较低的铂化合物)加紫杉醇与顺铂加紫杉醇相比，两者疗效相似，但前者毒性较低。
其它随机研究表明，人们对紫杉醇-铂化合物的疗效是否优于以往的治疗方案尚存在疑问。一项紫杉醇-顺铂与两药大剂量单独使用相比，紫杉醇-顺铂与顺铂单用两者的客观疗效均明显高于紫杉醇单用，但无病存活率与总存活率未见差异。卡铂与顺铂-紫杉醇以及顺铂-环磷酰胺-多柔比星相比较的Ⅲ期临床研究中，尚未见上述两种联合化疗的疗效优于卡铂单用，但对晚期卵巢癌病人，人们大都乐意选择顺铂-紫杉醇治疗。
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3.2 乳腺癌
这两种紫杉烷类药物都曾进行过与多柔比星联用的疗效研究。据报道，对转移性乳腺癌病人初次化疗有效率高达94%，其中40%完全缓解。在此项研究中18%的病人出现心衰。美国进行的两项较典型的研究显示，有效率约为50%。一项研究表明紫杉醇-多柔比星的疗效明显高于紫杉醇单用；另一项研究表明，第1大使用多柔比星，24小时后以大剂量紫杉醇的持续输注3小时的疗效优于环磷酰胺-多柔比星-氟尿嘧啶。
在一项较大的Ⅲ期临床研究中，紫杉萜-多柔比星与多柔比星-环磷酰胺的疗效进行比较，显示紫杉烷类与其它药物合用可明显提高疗效，延缓疾病进程。紫杉萜与多柔比星合用未见明显心脏毒性。另据报道，转移性乳腺癌病人使用顺铂-紫杉醇治疗的有效率为52%-60%。手术后曾使用多柔比星-环磷酰胺辅助治疗的淋巴结阳性乳腺癌病人，加用紫杉醇治疗可延长病人存活期，美国已批准将紫杉醇用于此类病人。另有几项较大的紫杉萜辅助治疗研究已在进行。
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两项研究证实trastuzumab与紫杉烷具有细胞毒性相加作用，与紫杉萜的相互作用可视作协同作用。以前曾使用蒽环类抗肿瘤药物的转移性乳腺癌病人，随机以紫杉醇单用或与transtuzumab合用的研究表明，联合治疗的疗效与存活率均明显优于紫杉醇单用。
3.3 非小细胞肺癌
随机研究表明，以紫杉醇与卡铂或与顺铂合用，其抗癌作用明显高于顺铂与表鬼臼毒素合用，亦明显高于大剂量顺铂单用。卡铂-紫杉醇的抗癌活性与顺铂-长春瑞滨相类似，但前者毒性较低。此外，还对无毒性非铂类化合物联用紫杉烷的治疗方案进行了研究。
4 前景与结论
单一药物的治疗研究中，紫杉烷类药物对多种癌症如激素治疗无效的前列腺癌、泌尿系统移行细胞癌、头颈部癌、胃癌、血液系统癌、卡波齐肉瘤、生殖细胞癌、小细胞肺癌与宫颈癌均具有抗癌活性。紫杉烷类药物作为放射增敏剂的作用正在研究。紫杉烷类药物与细胞因子支持下的大剂量环磷酰胺合用可动员造血祖细胞进入外周血液。新开发的某些毒性较低的紫杉烷衍生物亦正在研究之中。新开发的紫杉烷类药物还有脂质体胶囊包装的制剂与改变分子结构的化合物。前者的不良反应较轻，后者穿透血脑屏障的能力较强。紫杉醇与紫杉萜合用尚处于早期研究阶段。
目前紫杉醇可用于以下疾病的治疗：与铂化合物合用治疗卵巢癌；作为辅助治疗药，用于多柔比星-环磷酰胺治疗的淋巴结阳性乳腺癌病人；用于转移性乳腺癌；与transtuzumab合用治疗HER2/-NEU过分表达的转移性乳腺癌；用于治疗NSCLC。紫杉萜可考虑用于以下情况：转移性乳腺癌首选治疗或二线治疗；初次使用化疗或以前曾用铂化合物治疗的NSCLC；未经过治疗的NSCLC。, http://www.100md.com