大肠癌的内分泌治疗
重庆医科大学附属第一医院普外科(重庆400016) 张宏宇
审校 张才全
关键词：肛肠病；大肠癌；激素；受体
1 大肠癌的内分泌型癌细胞及其内分泌性
研究表明，部分不同分化类型的普通型大肠腺癌中含有内分泌型癌细胞(endocrine cancer cell,EC),与其它癌细胞在组织起源上一致，共同起源于内胚层多潜能干细胞，它不同于来源于神经嵴以神经内分泌细胞为主体的APUD肿瘤[1]。
大肠癌内分泌型癌细胞对肿瘤生物学行为的影响，已引起人们的广泛关注。1990年陈培辉报道130例普通型大肠腺癌，应用铬粒素单克隆抗体免疫细胞化学法发现54例(41.5%)肿瘤中含肠嗜银细胞，其中呈激素阳性反应者血清素30例、生长抑素(SS)14例、高血糖素(GLU)11例、胰多肽5例、胃泌素(GAST)1例[2]。1997年国内另一组研究发现117例普通型大肠癌中，46例有嗜铬蛋白A(CGA)阳性细胞即EC，占39.3%，所取89例癌旁正常粘膜中均含有CGA阳性细胞，取得39例淋巴结转移灶，其中11例含EC，阳性率为28.2%；同时检测到5种激素在大肠癌中均有不同程度的表达，高低程度依次为β-HCG、5-羟色胺(5-HT)、GLU、SS和GAST。在癌旁粘膜中β-HCG均为阴性，GLU，5-HT均为阳性，SS，GAST部分阳性[3]。此外，其它学者亦有大肠癌细胞中含有表皮生长因子(EGF)、雌激素和血管活性肽(VIP)的报道。上述研究结果可知，大肠癌组织中可只表达一种激素阳性细胞，亦可表达多种激素阳性细胞。近年报道大肠癌EC阳性率为22%～41.5%[4，5]。推测大肠癌细胞分泌胃肠道激素的机制为：(1)细胞杂交，形成混合细胞样肿瘤；(2)共同起源于内胚层的多潜能干细胞，分化成胃肠或内分泌细胞。
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2 大肠癌内分泌激素以及胃肠激素对肿瘤生长的影响
研究表现，部分胃肠激素可刺激胃肠道细胞的增殖和分化，同时也能促进部分胃肠道肿瘤的生长。Smith等[6]研究证实了人类大肠癌的发生、发展是受激素控制的，其中自馈性调节具有重要作用。肿瘤细胞能分泌某种生长因子，而其细胞膜上同时有该生长因子受体。这样，肿瘤细胞产生的生长因子通过自分泌或旁分泌作用于自己及相邻细胞受体，触发细胞分裂信号而使其不断增殖，这就是所谓的自馈性调节。
目前研究较多的激素有GAST、SS、组胺、雌激素等。有报道[7]，在人结肠癌细胞株SW-480中加入胃泌素会明显促进其增殖，而加入胃泌素受体拮抗剂丙谷胺则能抑制癌细胞株的生长。其增殖是因为结肠癌受到的胃泌素的调节所致，而胃泌素受体拮抗剂能抑制胃泌素及胃泌素类物质的作用，表现为癌株生长的抑制。另有实验表明，生长抑素可明显抑制大肠癌细胞DNA及蛋白质合成，抑制大肠癌细胞株SW-480从G0/G1期过渡到S期和G2，M期，抑制了细胞周期循环，从而抑制了大肠癌细胞的生长[8]。李家琪[9]在对大肠癌患者血清和肿瘤标本胃泌素的测定中发现，胃泌素水平明显高于正常血清和粘膜。相反，癌组织中生长抑素水平却远远低于癌旁粘膜和正常粘膜[10]。进一步的研究发现，高分化癌、淋巴结转移阴性大肠癌患者组织中SS水平高、GAST水平低；而低分化癌、粘液腺癌、印戒细胞癌和淋巴结转移阳性者GAST水平高、SS水平低[11]。另外，多项研究[12，13]亦证实，组胺较高浓度时，可明显刺激大肠癌细胞株及其荷瘤动物的肿瘤生长；Fisher等[14]发现靠近肥大细胞的直肠癌较远离肥大细胞的直肠癌PCNA阳性比例明显增高，推测肥大细胞释放的以及癌组织新合成的组胺[15，16]促进了肿瘤细胞的增殖；若发现直肠癌组织中每个高倍镜视野肥大细胞多于4个，患者的预后明显减低。关于雌激素在大肠癌的发生、发展中是保护因子还是刺激因子尚存异议。最近的流行病学调查，更多显示雌激素是一种保护因子[17]。
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3 大肠癌激素受体的表达和肿瘤的关系
激素的不同生物活性作用，是通过靶细胞膜上不同受体亚型实现的。现代科学研究不但证实了肿瘤细胞具有一种或几种激素受体，而且对其分布、组成以及与癌组织类型和临床预后的关系进行了深入的研究。目前研究的热点多集中在GAST、SS、雌激素以及组胺等激素受体上。
Venter等[18]于1981年首先发现人结肠癌细胞株LoVo和MC-26细胞膜上存在高亲和力的胃泌素受体，Kd值为0.2～0.6nm。随后，Hoosein等[19]发现结肠细胞上有两类胃泌素受体：高胃泌素受体(亲和力Kd<1nm)和低胃泌素受体(亲和力Kd<1nm)；两者在人结肠癌组织所占的比例不同，高胃泌素受体占58%(38/67)，低胃泌素受体占10%(7/67)[20]。Chicane等125I胃泌素受体的重量，发现结肠癌上胃泌素受体为33～44Kd(正常组织中为34～200Kd)，是与正常组织上的胃泌素受体不尽相同的一种特殊的胃泌素受体。该受体与酰胺化及未酰胺化的胃泌素具有同等亲和力，胃泌素对结肠癌的营养作用就是由这种受体介导的[22]。Upp等[20]检测67例大肠癌标本，发现癌组织中胃泌素受体含量>10fmol/mg蛋白者，Dukes A和B期(占52%)明显高于C，D期(占19.6%)，且C,D期的结肠癌中，胃泌素受体<10fmol/mg蛋白的患者短期内死亡，而胃泌素受体>10fmol/mg蛋白的患者的生存期较长，提示结肠癌中胃泌素受体的含量能反映患者预后。另有学者发现大肠癌旁组织虽无组织形态学的改变，但其胃泌素受体(GR)阳性表达率高，可能处于癌前状态[23]。
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现已证明，30%的原发性结肠癌具有较高的雌激素受体的亲和性，70%具有至少一种其它固醇类激素(孕激素、二氢睾酮和糖皮质激素)受体亲和性，而大肠癌组织中雌激素/孕激素受体(ER/PR)的表达与癌组织的分化类型和患者的预后呈正相关。ER/PR阳性率高，则组织分化好、生存期长(中位生存期为4.5年)；反之，组织分化差、预后不良(中位生存期为2.5年)[24，25]。
以往对生长抑素受体(SR)的研究多集中在类癌中，近期研究表明胃癌、肝细胞肿瘤和结肠直肠癌等非APUD来源的肿瘤也有SR的表达。Vikic等[26]以类癌和结肠癌为对象检测了SSTR1-4(生长抑素受体亚型号-4型)表达，认为肿瘤组织所表达的生长抑素与受体亚型以SSTR2为主，其主要作用是介导抑制生长激素的释放。Buscail等[27]发现正常结肠及结肠良性腺瘤组织中均有生和工抑素受体的表达，而在Dukes B,C期的结肠癌中，表达的比例分别下降到50%和20%。而在Dukes D期结肠癌及其转移结节中则无生长抑素受体的表达，说明肿瘤的分期与生长抑素受体的表达有一定的联系。
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目前对消化道肿瘤上组胺受体，特别是H2受体的研究受到重视。Adams等[28]证明大肠癌细胞株具有H2受体的表达，认为组胺是通过H2受体对癌细胞产生营养作用。目前已从人类胃癌细胞株HGT-1上分离、纯化出H2受体，它是一种糖蛋白，分子量为70Kd，内含N-乙酰糖氨基[29]。
4 大肠癌EC分泌激素及受体表达的临床意义
随着对大肠癌内分泌型癌细胞和其自馈性调节机制的认识以及胃肠激素对大肠癌生长调节作用的研究，开创了内分泌治疗大肠癌的新途径，即通过抑制某些激素分汔、降低其血清水平或使用受体拮抗剂阻断其作用环节的方法来抑制或延缓肿瘤的生长。
利用SS可抑制多种有促消化道肿瘤生长作用的激素：胃泌素、胃泌素类物质、组胺等的分泌，亦可直接抑制细胞的增殖。在实验及临床研究中，八肽生长抑素(SMS201-995)的效果最佳。在动物实验中，给肝脏转移性结肠腺癌的小鼠随机行生理盐水和SS(八肽生长抑素)治疗对照试验，治疗组对照组相比，FCM检测小鼠肝转移细胞增殖指数和S期分数明显降低，而G0/G1期分数却显著增加；同时治疗组小鼠体重降低明显延缓，肝脏转移瘤数目显著减少，生存期明显延长[30]。Iftikhar等[31]用SMS201-995治疗人原发性直肠癌14例，8例为治疗组，6例为非治疗组。用Ki67(一种鼠单克隆抗体)识别生长相增生细胞的抗原表达作为测量指标。治疗组4例阳性细胞百分率减少程度为99%，95.4%，60%和98%。1例无变化，1例显示阳性细胞百分率增加。非治疗组6例均显示不同程度的阳性细胞百分率增加，说明SMS对直肠癌有抑制作用。Cascinu等[32]应用SS治疗晚期消化道肿瘤患者可明显延长生存期，缓解症状，提高生存质量。
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Kameyama等[33]对肝转移的大肠癌患者，自肝转移灶切除术后让病人口服胃泌素受体拮抗剂——丙谷胺(1200mg/d)并加化疗，平均随访39个月，结果复发率仅为14%，而单用化疗组复发率高达52%，认为内分泌化疗可有效地防止大肠癌的肝转移，从而延长患者的生存期。Singh等[34]的研究亦证实丙谷胺可抑制部分结肠癌的生长，有助于延长患者的生存期。
作为激素组胺受体拮抗剂的西咪替丁在治疗大肠癌的研究中取得了可喜的效果。近年来发现西咪替丁不仅拮抗了组胺对消化道肿瘤的营养作用，而且能够增强患者术后的免疫功能。在大肠癌患者进行西咪替丁治疗的随机对照实验中，Matsumoto[35]对64例大肠癌患者，从术后2周始，给予西咪替丁每天800mg，持续约1年，平均随访3.9个月，发现结肠癌治疗组生存率比对照组提高了28%，直肠癌的治疗组则为47%；Svendsen等[36]对192例大肠癌患者进行了同样的治疗，Dukes C期患者中治疗组比对照组生存率提高了29%。而Adams等[37]在围手术期给大肠癌患者进行西咪替丁治疗，术前5～10天开始，每天400mg，发现治疗组生存率较对照组提高了34%，且有统计学意义。, 百拇医药
审校 张才全
关键词：肛肠病；大肠癌；激素；受体
1 大肠癌的内分泌型癌细胞及其内分泌性
研究表明，部分不同分化类型的普通型大肠腺癌中含有内分泌型癌细胞(endocrine cancer cell,EC),与其它癌细胞在组织起源上一致，共同起源于内胚层多潜能干细胞，它不同于来源于神经嵴以神经内分泌细胞为主体的APUD肿瘤[1]。
大肠癌内分泌型癌细胞对肿瘤生物学行为的影响，已引起人们的广泛关注。1990年陈培辉报道130例普通型大肠腺癌，应用铬粒素单克隆抗体免疫细胞化学法发现54例(41.5%)肿瘤中含肠嗜银细胞，其中呈激素阳性反应者血清素30例、生长抑素(SS)14例、高血糖素(GLU)11例、胰多肽5例、胃泌素(GAST)1例[2]。1997年国内另一组研究发现117例普通型大肠癌中，46例有嗜铬蛋白A(CGA)阳性细胞即EC，占39.3%，所取89例癌旁正常粘膜中均含有CGA阳性细胞，取得39例淋巴结转移灶，其中11例含EC，阳性率为28.2%；同时检测到5种激素在大肠癌中均有不同程度的表达，高低程度依次为β-HCG、5-羟色胺(5-HT)、GLU、SS和GAST。在癌旁粘膜中β-HCG均为阴性，GLU，5-HT均为阳性，SS，GAST部分阳性[3]。此外，其它学者亦有大肠癌细胞中含有表皮生长因子(EGF)、雌激素和血管活性肽(VIP)的报道。上述研究结果可知，大肠癌组织中可只表达一种激素阳性细胞，亦可表达多种激素阳性细胞。近年报道大肠癌EC阳性率为22%～41.5%[4，5]。推测大肠癌细胞分泌胃肠道激素的机制为：(1)细胞杂交，形成混合细胞样肿瘤；(2)共同起源于内胚层的多潜能干细胞，分化成胃肠或内分泌细胞。
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2 大肠癌内分泌激素以及胃肠激素对肿瘤生长的影响
研究表现，部分胃肠激素可刺激胃肠道细胞的增殖和分化，同时也能促进部分胃肠道肿瘤的生长。Smith等[6]研究证实了人类大肠癌的发生、发展是受激素控制的，其中自馈性调节具有重要作用。肿瘤细胞能分泌某种生长因子，而其细胞膜上同时有该生长因子受体。这样，肿瘤细胞产生的生长因子通过自分泌或旁分泌作用于自己及相邻细胞受体，触发细胞分裂信号而使其不断增殖，这就是所谓的自馈性调节。
目前研究较多的激素有GAST、SS、组胺、雌激素等。有报道[7]，在人结肠癌细胞株SW-480中加入胃泌素会明显促进其增殖，而加入胃泌素受体拮抗剂丙谷胺则能抑制癌细胞株的生长。其增殖是因为结肠癌受到的胃泌素的调节所致，而胃泌素受体拮抗剂能抑制胃泌素及胃泌素类物质的作用，表现为癌株生长的抑制。另有实验表明，生长抑素可明显抑制大肠癌细胞DNA及蛋白质合成，抑制大肠癌细胞株SW-480从G0/G1期过渡到S期和G2，M期，抑制了细胞周期循环，从而抑制了大肠癌细胞的生长[8]。李家琪[9]在对大肠癌患者血清和肿瘤标本胃泌素的测定中发现，胃泌素水平明显高于正常血清和粘膜。相反，癌组织中生长抑素水平却远远低于癌旁粘膜和正常粘膜[10]。进一步的研究发现，高分化癌、淋巴结转移阴性大肠癌患者组织中SS水平高、GAST水平低；而低分化癌、粘液腺癌、印戒细胞癌和淋巴结转移阳性者GAST水平高、SS水平低[11]。另外，多项研究[12，13]亦证实，组胺较高浓度时，可明显刺激大肠癌细胞株及其荷瘤动物的肿瘤生长；Fisher等[14]发现靠近肥大细胞的直肠癌较远离肥大细胞的直肠癌PCNA阳性比例明显增高，推测肥大细胞释放的以及癌组织新合成的组胺[15，16]促进了肿瘤细胞的增殖；若发现直肠癌组织中每个高倍镜视野肥大细胞多于4个，患者的预后明显减低。关于雌激素在大肠癌的发生、发展中是保护因子还是刺激因子尚存异议。最近的流行病学调查，更多显示雌激素是一种保护因子[17]。
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3 大肠癌激素受体的表达和肿瘤的关系
激素的不同生物活性作用，是通过靶细胞膜上不同受体亚型实现的。现代科学研究不但证实了肿瘤细胞具有一种或几种激素受体，而且对其分布、组成以及与癌组织类型和临床预后的关系进行了深入的研究。目前研究的热点多集中在GAST、SS、雌激素以及组胺等激素受体上。
Venter等[18]于1981年首先发现人结肠癌细胞株LoVo和MC-26细胞膜上存在高亲和力的胃泌素受体，Kd值为0.2～0.6nm。随后，Hoosein等[19]发现结肠细胞上有两类胃泌素受体：高胃泌素受体(亲和力Kd<1nm)和低胃泌素受体(亲和力Kd<1nm)；两者在人结肠癌组织所占的比例不同，高胃泌素受体占58%(38/67)，低胃泌素受体占10%(7/67)[20]。Chicane等125I胃泌素受体的重量，发现结肠癌上胃泌素受体为33～44Kd(正常组织中为34～200Kd)，是与正常组织上的胃泌素受体不尽相同的一种特殊的胃泌素受体。该受体与酰胺化及未酰胺化的胃泌素具有同等亲和力，胃泌素对结肠癌的营养作用就是由这种受体介导的[22]。Upp等[20]检测67例大肠癌标本，发现癌组织中胃泌素受体含量>10fmol/mg蛋白者，Dukes A和B期(占52%)明显高于C，D期(占19.6%)，且C,D期的结肠癌中，胃泌素受体<10fmol/mg蛋白的患者短期内死亡，而胃泌素受体>10fmol/mg蛋白的患者的生存期较长，提示结肠癌中胃泌素受体的含量能反映患者预后。另有学者发现大肠癌旁组织虽无组织形态学的改变，但其胃泌素受体(GR)阳性表达率高，可能处于癌前状态[23]。
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现已证明，30%的原发性结肠癌具有较高的雌激素受体的亲和性，70%具有至少一种其它固醇类激素(孕激素、二氢睾酮和糖皮质激素)受体亲和性，而大肠癌组织中雌激素/孕激素受体(ER/PR)的表达与癌组织的分化类型和患者的预后呈正相关。ER/PR阳性率高，则组织分化好、生存期长(中位生存期为4.5年)；反之，组织分化差、预后不良(中位生存期为2.5年)[24，25]。
以往对生长抑素受体(SR)的研究多集中在类癌中，近期研究表明胃癌、肝细胞肿瘤和结肠直肠癌等非APUD来源的肿瘤也有SR的表达。Vikic等[26]以类癌和结肠癌为对象检测了SSTR1-4(生长抑素受体亚型号-4型)表达，认为肿瘤组织所表达的生长抑素与受体亚型以SSTR2为主，其主要作用是介导抑制生长激素的释放。Buscail等[27]发现正常结肠及结肠良性腺瘤组织中均有生和工抑素受体的表达，而在Dukes B,C期的结肠癌中，表达的比例分别下降到50%和20%。而在Dukes D期结肠癌及其转移结节中则无生长抑素受体的表达，说明肿瘤的分期与生长抑素受体的表达有一定的联系。
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目前对消化道肿瘤上组胺受体，特别是H2受体的研究受到重视。Adams等[28]证明大肠癌细胞株具有H2受体的表达，认为组胺是通过H2受体对癌细胞产生营养作用。目前已从人类胃癌细胞株HGT-1上分离、纯化出H2受体，它是一种糖蛋白，分子量为70Kd，内含N-乙酰糖氨基[29]。
4 大肠癌EC分泌激素及受体表达的临床意义
随着对大肠癌内分泌型癌细胞和其自馈性调节机制的认识以及胃肠激素对大肠癌生长调节作用的研究，开创了内分泌治疗大肠癌的新途径，即通过抑制某些激素分汔、降低其血清水平或使用受体拮抗剂阻断其作用环节的方法来抑制或延缓肿瘤的生长。
利用SS可抑制多种有促消化道肿瘤生长作用的激素：胃泌素、胃泌素类物质、组胺等的分泌，亦可直接抑制细胞的增殖。在实验及临床研究中，八肽生长抑素(SMS201-995)的效果最佳。在动物实验中，给肝脏转移性结肠腺癌的小鼠随机行生理盐水和SS(八肽生长抑素)治疗对照试验，治疗组对照组相比，FCM检测小鼠肝转移细胞增殖指数和S期分数明显降低，而G0/G1期分数却显著增加；同时治疗组小鼠体重降低明显延缓，肝脏转移瘤数目显著减少，生存期明显延长[30]。Iftikhar等[31]用SMS201-995治疗人原发性直肠癌14例，8例为治疗组，6例为非治疗组。用Ki67(一种鼠单克隆抗体)识别生长相增生细胞的抗原表达作为测量指标。治疗组4例阳性细胞百分率减少程度为99%，95.4%，60%和98%。1例无变化，1例显示阳性细胞百分率增加。非治疗组6例均显示不同程度的阳性细胞百分率增加，说明SMS对直肠癌有抑制作用。Cascinu等[32]应用SS治疗晚期消化道肿瘤患者可明显延长生存期，缓解症状，提高生存质量。
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Kameyama等[33]对肝转移的大肠癌患者，自肝转移灶切除术后让病人口服胃泌素受体拮抗剂——丙谷胺(1200mg/d)并加化疗，平均随访39个月，结果复发率仅为14%，而单用化疗组复发率高达52%，认为内分泌化疗可有效地防止大肠癌的肝转移，从而延长患者的生存期。Singh等[34]的研究亦证实丙谷胺可抑制部分结肠癌的生长，有助于延长患者的生存期。
作为激素组胺受体拮抗剂的西咪替丁在治疗大肠癌的研究中取得了可喜的效果。近年来发现西咪替丁不仅拮抗了组胺对消化道肿瘤的营养作用，而且能够增强患者术后的免疫功能。在大肠癌患者进行西咪替丁治疗的随机对照实验中，Matsumoto[35]对64例大肠癌患者，从术后2周始，给予西咪替丁每天800mg，持续约1年，平均随访3.9个月，发现结肠癌治疗组生存率比对照组提高了28%，直肠癌的治疗组则为47%；Svendsen等[36]对192例大肠癌患者进行了同样的治疗，Dukes C期患者中治疗组比对照组生存率提高了29%。而Adams等[37]在围手术期给大肠癌患者进行西咪替丁治疗，术前5～10天开始，每天400mg，发现治疗组生存率较对照组提高了34%，且有统计学意义。, 百拇医药