新型抗生素欲战“沙场”
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2001年12月4日
Daptomycin(Iy-146032)为礼来公司八十年代发现的streptomyces roseosporas，经生物合成所产生的抗革兰氏阳性多种耐药菌的环状多肽新型抗生素。九十年代后，该抗生素经皮肤，软组织感染及败血症的19次Ⅰ期和2次Ⅱ期临床试验，疗效明显鼓舞人心；而且该抗生素在较高剂量时，有治疗心内膜炎病潜在疗效，因此引起人们普遍关注。现对daptomycin诸多方面研究信息，作简要介绍。
一、抗菌谱及作用机理
体外研究证明，daptomycin能杀死临床上分离的绝大多数革兰氏阳性菌，包括厌氧菌、肠球菌等，杀菌活性依赖于药物浓度。而且，daptomycin对万古霉素耐药肠球菌(VRE)、甲氧苯青霉素耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，糖肽抗生素中等敏感的金黄色葡萄球菌(GISA)，凝固酶阳性金黄色葡萄球菌(CNS)及青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)等，均呈现优良活性，然而，对革兰氏阴性菌无活性。
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经研究证明，daptomycin不能渗入细菌胞质内，它仅仅作用于细菌的胞膜或胞壁上。体外研究证明，在daptomycin最小抑菌浓度(MIC)，细菌同该药物接触20分钟后，细菌细胞膜上的脂磷壁酸合成，被抑制了93%，因此，推断胞膜上的脂磷壁酸，为daptomycin作用的主要靶位。进一步研究证明，介质中的Ca2+同daptomycin一起造成细菌细胞膜脂磷壁酸合成的抑制，故而推论daptomycin作为磷壁合成的载体，或作为细菌自溶调节器，或作为2价离子消除器的作用，导致细菌的生长抑制。而且还发现，daptomycin在高于MIC浓度下，抑制细菌胞膜葡聚糖合成，而杀死细菌，因此，该抗生素对细菌胞膜具有多方面作用功能。
二、实验治疗及临床疗效
在由MRSA感染的仓鼠实验性肺炎动物模型上，比较上daptomycin同万古霉素治疗，对动物存活与对肺内细菌的清除的影响，证明在低接种量时，daptomycin同万古霉素具有同等的疗效，而在高接种量时，daptomycin的疗效优于万古霉素。
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在由甲氧苯青霉素敏感的Saureus或MRSA感染所致的实验大鼠心内膜炎的模型上，当感染八小时后，经3天治疗发现，daptomycin治疗MSSA和MRSA心内膜炎，同氯唑青霉素(对MSSA)和万古霉素(对MSSA和MRSA)具有相同疗效；若感染15小时，心瓣膜细菌集落数约109cfu/g，经6天治疗，daptomycin在治疗MSSA和MRSA大鼠心内膜炎上，疗效优于氯唑青霉素(对MSSA)和万古霉素(对MSSA和MRSA)。
此外，包括由MRSA和VRE感染的软组织、血液、肾、骨组织的动物模型上均证明，daptomycin同常规治疗剂对照具有同等或较优疗效。
从daptomycin治疗多种革兰氏阳性菌感染的动物疾病模型上显示，它可相应用于临床感染疾病的治疗。在早期310名皮肤、软组织感染，败血症患者的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，daptomycin显示优良疗效。在随后的皮肤、软组织感染的285名病人，多中心随机Ⅱ期临床试验中，接受daptomycin(2mg/kg)治疗的病人，临床治愈或改善达96.9%，而接受万古霉素和β-内酰胺药物治疗的相应疗效为94.9%，daptomycin治疗组的细菌清除率为96.1%，而对照药物治疗组却为93.9%，证明daptomycin有较优的疗效。在近期皮肤、软组织复杂感染的Ⅲ期双盲临床试验中亦证明，daptomycin的临床疗效，优于当前使用的任何抗菌药物。然而，还待等候daptomycin在治疗呼吸系统、泌尿系统感染疾病及心内膜炎等病上的临床报告资料。
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三、药物动力学及安全使用剂量
在健康志愿者，接受daptomycin直到60mg/kg每天一次给药，发现药物在体内呈线性动力学性质和最低的蓄积；而且，发现血清对该药物较低的清除率，导致同血清蛋白87～94%的结合率，药物排泄的主要途径系通过肾脏排出，药物总剂量的80%和完整药物的2/3，随尿液排出体外；对肝脏代谢有较低的干扰作用。然而，该药可以取代其它同蛋白结合的药物。
在男性健康志愿者Ⅰ期临床研究中，静脉给药单次接受直到6mg/kg daptomycin，多次给药直到接受3mg/kg12小时一次，发现受试者均能完全耐受。在Ⅱ期临床试验中，daptomycin在治疗剂量范围内，同常规治疗剂作比较，均无发现严重的不良反应事件和特殊的终止用药事件，也无神经毒性反应。
由于daptomycin广泛同蛋白结合，因而低剂量用药时，游离药物浓度较低，导致较低的生物活性药物浓度，然而，较高剂量用药，可以克服这一不足，为此选用4mg/kg/日作为临床基础用药，在疗效和安全上是有保证的。
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四、毒副反应
在动物模型上证明，daptomycin高剂量应用，将引起骨骼肌、肾和胃肠道及神经系统不良反应。骨骼肌为daptomycin引起不良反应的最敏感的组织。中等度肌痛可由测定血浆肌酸酐磷酸酶(CPK)浓度而预告，当药物停用后可逆转。在大鼠实验中证明，当daptomycin剂量高于4倍肌痛浓度时，可出现外周神经轴突退化和肾反胃肠道毒性。在狗实验中证明，daptomycin剂量每日一次应用，比相同剂量分次应用，有较高疗效和较低骨骼肌不良反应效果，且被药物动力学和药效学所证实。
在人体试验中，daptomycin在较高剂量分次应用或较长期应用，可发生中等骨骼肌不良反应。在Ⅰ期临床试验中，受试者接受4mg/kg12小时一次，在用药6至11天后，2/5受试者发生短暂的肌肉虚弱和肌痛，在这些不良反应前2～3天，已出现CPK浓度升高；持续用药，当CPK浓度继续出现迅速升高时，在手、腕、前臂同步出现中等到严重的虚弱和疼痛，然而却没影响到移动和感觉，在停药一周后CPK浓度接近基线，在CPK浓度接近正常时，相伴的全部肌内毒性反应消失；当骨骼肌发生不良反应时，没检测到药物对心肌和平滑肌的毒性作用。
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五、临床应用前景
根据基础临床和临床研究资料来看，daptomycin适用多种革兰氏阳性菌感染疾病的治疗。由于该抗生素独特的作用机理。对MRSA和VER呈现强的活性，当万古霉素和一些β-内酰胺类抗生素不能治疗上述耐药菌感染时，可选用daptomycin来医治这些感染。目前，万古霉素和Teicoplanin是常用于治疗耐药金黄色葡萄球菌及肠球菌感染的抗菌药，由于上述药物扩大应用，已导致耐药性的选择，例如在应用万古霉素治疗心内膜炎严重感染时，已有失败的病例。由于daptomycin同万古霉素无交叉耐药性，因此对万古霉素耐药菌，对daptomycin依旧是敏感的，故可用于对万古霉素、daptomycin耐药菌株感染疾病的治疗。
小结
综合上述可见，daptomycin具有独特的作用机理，广谱的抗阳性菌活性，线性药物动力学性质，较低的毒副反应，低频率出现耐药性，较高疗效，以及对其它抗菌药物耐药菌无交叉耐药性及可每日一次用药等特点。预计在抗革半氏阳性感染疾病上，在其面市后有广宽的应用前景。, http://www.100md.com
一、抗菌谱及作用机理
体外研究证明，daptomycin能杀死临床上分离的绝大多数革兰氏阳性菌，包括厌氧菌、肠球菌等，杀菌活性依赖于药物浓度。而且，daptomycin对万古霉素耐药肠球菌(VRE)、甲氧苯青霉素耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，糖肽抗生素中等敏感的金黄色葡萄球菌(GISA)，凝固酶阳性金黄色葡萄球菌(CNS)及青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)等，均呈现优良活性，然而，对革兰氏阴性菌无活性。
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经研究证明，daptomycin不能渗入细菌胞质内，它仅仅作用于细菌的胞膜或胞壁上。体外研究证明，在daptomycin最小抑菌浓度(MIC)，细菌同该药物接触20分钟后，细菌细胞膜上的脂磷壁酸合成，被抑制了93%，因此，推断胞膜上的脂磷壁酸，为daptomycin作用的主要靶位。进一步研究证明，介质中的Ca2+同daptomycin一起造成细菌细胞膜脂磷壁酸合成的抑制，故而推论daptomycin作为磷壁合成的载体，或作为细菌自溶调节器，或作为2价离子消除器的作用，导致细菌的生长抑制。而且还发现，daptomycin在高于MIC浓度下，抑制细菌胞膜葡聚糖合成，而杀死细菌，因此，该抗生素对细菌胞膜具有多方面作用功能。
二、实验治疗及临床疗效
在由MRSA感染的仓鼠实验性肺炎动物模型上，比较上daptomycin同万古霉素治疗，对动物存活与对肺内细菌的清除的影响，证明在低接种量时，daptomycin同万古霉素具有同等的疗效，而在高接种量时，daptomycin的疗效优于万古霉素。
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在由甲氧苯青霉素敏感的Saureus或MRSA感染所致的实验大鼠心内膜炎的模型上，当感染八小时后，经3天治疗发现，daptomycin治疗MSSA和MRSA心内膜炎，同氯唑青霉素(对MSSA)和万古霉素(对MSSA和MRSA)具有相同疗效；若感染15小时，心瓣膜细菌集落数约109cfu/g，经6天治疗，daptomycin在治疗MSSA和MRSA大鼠心内膜炎上，疗效优于氯唑青霉素(对MSSA)和万古霉素(对MSSA和MRSA)。
此外，包括由MRSA和VRE感染的软组织、血液、肾、骨组织的动物模型上均证明，daptomycin同常规治疗剂对照具有同等或较优疗效。
从daptomycin治疗多种革兰氏阳性菌感染的动物疾病模型上显示，它可相应用于临床感染疾病的治疗。在早期310名皮肤、软组织感染，败血症患者的Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，daptomycin显示优良疗效。在随后的皮肤、软组织感染的285名病人，多中心随机Ⅱ期临床试验中，接受daptomycin(2mg/kg)治疗的病人，临床治愈或改善达96.9%，而接受万古霉素和β-内酰胺药物治疗的相应疗效为94.9%，daptomycin治疗组的细菌清除率为96.1%，而对照药物治疗组却为93.9%，证明daptomycin有较优的疗效。在近期皮肤、软组织复杂感染的Ⅲ期双盲临床试验中亦证明，daptomycin的临床疗效，优于当前使用的任何抗菌药物。然而，还待等候daptomycin在治疗呼吸系统、泌尿系统感染疾病及心内膜炎等病上的临床报告资料。
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三、药物动力学及安全使用剂量
在健康志愿者，接受daptomycin直到60mg/kg每天一次给药，发现药物在体内呈线性动力学性质和最低的蓄积；而且，发现血清对该药物较低的清除率，导致同血清蛋白87～94%的结合率，药物排泄的主要途径系通过肾脏排出，药物总剂量的80%和完整药物的2/3，随尿液排出体外；对肝脏代谢有较低的干扰作用。然而，该药可以取代其它同蛋白结合的药物。
在男性健康志愿者Ⅰ期临床研究中，静脉给药单次接受直到6mg/kg daptomycin，多次给药直到接受3mg/kg12小时一次，发现受试者均能完全耐受。在Ⅱ期临床试验中，daptomycin在治疗剂量范围内，同常规治疗剂作比较，均无发现严重的不良反应事件和特殊的终止用药事件，也无神经毒性反应。
由于daptomycin广泛同蛋白结合，因而低剂量用药时，游离药物浓度较低，导致较低的生物活性药物浓度，然而，较高剂量用药，可以克服这一不足，为此选用4mg/kg/日作为临床基础用药，在疗效和安全上是有保证的。
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四、毒副反应
在动物模型上证明，daptomycin高剂量应用，将引起骨骼肌、肾和胃肠道及神经系统不良反应。骨骼肌为daptomycin引起不良反应的最敏感的组织。中等度肌痛可由测定血浆肌酸酐磷酸酶(CPK)浓度而预告，当药物停用后可逆转。在大鼠实验中证明，当daptomycin剂量高于4倍肌痛浓度时，可出现外周神经轴突退化和肾反胃肠道毒性。在狗实验中证明，daptomycin剂量每日一次应用，比相同剂量分次应用，有较高疗效和较低骨骼肌不良反应效果，且被药物动力学和药效学所证实。
在人体试验中，daptomycin在较高剂量分次应用或较长期应用，可发生中等骨骼肌不良反应。在Ⅰ期临床试验中，受试者接受4mg/kg12小时一次，在用药6至11天后，2/5受试者发生短暂的肌肉虚弱和肌痛，在这些不良反应前2～3天，已出现CPK浓度升高；持续用药，当CPK浓度继续出现迅速升高时，在手、腕、前臂同步出现中等到严重的虚弱和疼痛，然而却没影响到移动和感觉，在停药一周后CPK浓度接近基线，在CPK浓度接近正常时，相伴的全部肌内毒性反应消失；当骨骼肌发生不良反应时，没检测到药物对心肌和平滑肌的毒性作用。
, 百拇医药
五、临床应用前景
根据基础临床和临床研究资料来看，daptomycin适用多种革兰氏阳性菌感染疾病的治疗。由于该抗生素独特的作用机理。对MRSA和VER呈现强的活性，当万古霉素和一些β-内酰胺类抗生素不能治疗上述耐药菌感染时，可选用daptomycin来医治这些感染。目前，万古霉素和Teicoplanin是常用于治疗耐药金黄色葡萄球菌及肠球菌感染的抗菌药，由于上述药物扩大应用，已导致耐药性的选择，例如在应用万古霉素治疗心内膜炎严重感染时，已有失败的病例。由于daptomycin同万古霉素无交叉耐药性，因此对万古霉素耐药菌，对daptomycin依旧是敏感的，故可用于对万古霉素、daptomycin耐药菌株感染疾病的治疗。
小结
综合上述可见，daptomycin具有独特的作用机理，广谱的抗阳性菌活性，线性药物动力学性质，较低的毒副反应，低频率出现耐药性，较高疗效，以及对其它抗菌药物耐药菌无交叉耐药性及可每日一次用药等特点。预计在抗革半氏阳性感染疾病上，在其面市后有广宽的应用前景。, http://www.100md.com