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2002年4月26日
目前HIV药物研发面临的最大挑战就是如何发现新的方法来对付那些对现有药物产生耐药性的HIV病毒株。面对这一挑战，百时美施贵宝公司(BMS)感染性疾病药物研究所(PRI)的科学家们经过不懈努力，终于发现了一种全新的抗逆转录病毒药物，其作用机制为阻止血液中的HIV进入淋巴细胞，它被称为“进入阻断剂”。
今年在美国西雅图召开的第9届逆转录病毒和机会性感染会议上(下称西雅图会议)，BMS的科学家们报告了上述研究成果。包括BMS报告的进入阻断剂在内，会上报道的一系列细胞进入抑制剂使本此国际会议的组织者Robert Schooley博士宣称“今年将是HIV进入阻断剂之年”。
与传统的抗HIV药物合用，如核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)，或与其他目前正在研究的进入或融合抑制剂合用时，百时美施贵宝公司的细胞进入阻断剂表现出了强大的抗逆转录病毒作用，并且可以为因HIV耐药而造成的治疗失败提供更好的选择。
“HIV的耐药性确实是个难以对付的问题，”现任PRI病毒部主任的Colonno博士说，“我们的确可以通过现有药物的更新换代来克服病毒耐药性带来的问题，但最终我们很可能会输掉这场竞赛。而目前我们发现的这类全新药物的优势就是它可以对抗目前所有的HIV耐药病毒株，它可使我们有机会重设HIV病毒耐药的局面。”
百时美施贵宝公司已经上市的赛瑞特(司他夫定，d4T)、惠妥滋(去羟肌苷，ddI)和Sustiva(EFV)，以及正在开发的Atazanavir(PI类药物)和目前市场上已有的其他抗HIV药物一样，其机制是作用于HIV病毒进入宿主细胞后的阶段，它们可抑制病毒胞内复制的各个环节，从而有效控制提内病毒含量。近年来，研究者开始更加关注那些可以阻止HIV病毒进入宿主细胞的药物。
病毒进入细胞是一个十分复杂的过程，我们可简单地将其分为3步，首先病毒需要先后与宿主细胞表面的2个受体结合，然后与细胞膜融合后才能进入细胞。Colonno博士的解释更加形象生动：“这就象HIV病毒首先抓住一个叫CD4受体的门把手，再抓住另一个叫CCR5受体的门把手，之后它就可以开门进入细胞了。”那些作用于开始两个步骤的药物被称为进入抑制剂(Entry Inhibitor)，作用于第三个步骤的药物则被称为融合抑制剂(Fusion Inhibitor)。
20世纪90年代中，研究人员发现有些人对HIV具有免疫力，其原因是他们体内的白细胞表面受体-CCR5产生了变化，该受体正是HIV病毒识别并附着靶细胞的主要标志之一。这种情况下，病毒必须很快找到另一个可入侵的细胞，否则它很快就会衰亡或是被免疫系统清除。
这一发现对阻断病毒进入靶细胞的相关环节提供了多种方式。比如：Schering-Plough公司针对病毒进入细胞的第二阶段而设计了一种小分子(SCH-C)，它可与CCR5受体结合从而阻断病毒与靶细胞的连接。Trimeris公司则选择了病毒与细胞膜的融合阶段而设计出了小分子肽链(T-20)，它可以与病毒包膜上的gp41结合从而阻断融合的发生。
“当有人发现了一些分子可以干扰病毒进入细胞的第二和第三步骤时，百时美施贵宝公司的研究者率先发现了可以抑制病毒进入细胞的第一步骤的小分子复合物，”Colonno博士说。
PRI病毒部的研究方向是设计一种病毒筛选系统，借以寻找对细胞靶位有作用的全新药物。BMS在西雅图逆转录病毒会议上报道的细胞进入抑制剂就是作用于病毒进入靶细胞的第一步骤的。它可以特异性地与病毒包膜gp120蛋白的某个位点相结合，而该位点正是病毒与CD4受体结合并启动进入程序的关键点。
除了对HIV的抑制作用，百时美施贵宝公司研发进入阻断剂比其它正在开发的进入&融合抑制剂更有优势。它不但可以口服给药(T-20为注射剂)，而且产生的不良反应更少，因为它是作用于病毒而不是人体细胞(SCH-C作用于细胞)。
“实验室研究证实，百时美施贵宝公司的进入阻断剂对一系列高度耐药的HIV病毒具有强大的抑制作用，”Colonno博士说。“而且当病毒对该进入阻断剂产生耐药时，它仍然对其他药物敏感，这表明它们之间少有交叉耐药，这又证实了百时美施贵宝公司的进入阻断剂在治疗HIV感染中的突出作用。”
百时美施贵宝公司的PRI部门对细胞进入阻断剂的研究是在3年前开始的，当时的研究重点就是发现全新类别的药物，而不是兼顾研制新药和升级现有产品。“工作过程是紧张而又辛苦的，”HIV研究部主任Lin博士说。“我们筛选了公司化学库中超过100,000种化合物，终于发现了一种可以阻断病毒gp120蛋白与靶细胞CD4受体结合的成分。”
通过一年半艰辛的工作，Lin博士认为已经发现可信的领先成果，“我对我们发现了一类新的HIV抑制剂而感到十分的高兴和激动”。严谨的Colonno博士承认当Lin博士刚发现上述进入阻断剂时曾有怀疑，后来Lin博士又成功地证明了药物作用机制并发现了相关耐药病毒，这是HIV药物进入临床前期研究的两个重要指标。Colonno博士预测今年底该药可进行I期临床试验。
在今年西雅图会议的记者招待会上，Aaron Diamond艾滋病研究基金主席、逆转录病毒会 议组织者、1996年《时代》周刊年度风云人物David Ho博士对这类全新的HIV药物做出了高度 评价：“(百时美施贵宝公司的细胞进入阻断剂)是该类药物中的首个品种，我们确信这是个重要的进展，也是有待临床试验的良好药物。
今年在美国西雅图召开的第9届逆转录病毒和机会性感染会议上(下称西雅图会议)，BMS的科学家们报告了上述研究成果。包括BMS报告的进入阻断剂在内，会上报道的一系列细胞进入抑制剂使本此国际会议的组织者Robert Schooley博士宣称“今年将是HIV进入阻断剂之年”。
与传统的抗HIV药物合用，如核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)，或与其他目前正在研究的进入或融合抑制剂合用时，百时美施贵宝公司的细胞进入阻断剂表现出了强大的抗逆转录病毒作用，并且可以为因HIV耐药而造成的治疗失败提供更好的选择。
“HIV的耐药性确实是个难以对付的问题，”现任PRI病毒部主任的Colonno博士说，“我们的确可以通过现有药物的更新换代来克服病毒耐药性带来的问题，但最终我们很可能会输掉这场竞赛。而目前我们发现的这类全新药物的优势就是它可以对抗目前所有的HIV耐药病毒株，它可使我们有机会重设HIV病毒耐药的局面。”
百时美施贵宝公司已经上市的赛瑞特(司他夫定，d4T)、惠妥滋(去羟肌苷，ddI)和Sustiva(EFV)，以及正在开发的Atazanavir(PI类药物)和目前市场上已有的其他抗HIV药物一样，其机制是作用于HIV病毒进入宿主细胞后的阶段，它们可抑制病毒胞内复制的各个环节，从而有效控制提内病毒含量。近年来，研究者开始更加关注那些可以阻止HIV病毒进入宿主细胞的药物。
病毒进入细胞是一个十分复杂的过程，我们可简单地将其分为3步，首先病毒需要先后与宿主细胞表面的2个受体结合，然后与细胞膜融合后才能进入细胞。Colonno博士的解释更加形象生动：“这就象HIV病毒首先抓住一个叫CD4受体的门把手，再抓住另一个叫CCR5受体的门把手，之后它就可以开门进入细胞了。”那些作用于开始两个步骤的药物被称为进入抑制剂(Entry Inhibitor)，作用于第三个步骤的药物则被称为融合抑制剂(Fusion Inhibitor)。
20世纪90年代中，研究人员发现有些人对HIV具有免疫力，其原因是他们体内的白细胞表面受体-CCR5产生了变化，该受体正是HIV病毒识别并附着靶细胞的主要标志之一。这种情况下，病毒必须很快找到另一个可入侵的细胞，否则它很快就会衰亡或是被免疫系统清除。
这一发现对阻断病毒进入靶细胞的相关环节提供了多种方式。比如：Schering-Plough公司针对病毒进入细胞的第二阶段而设计了一种小分子(SCH-C)，它可与CCR5受体结合从而阻断病毒与靶细胞的连接。Trimeris公司则选择了病毒与细胞膜的融合阶段而设计出了小分子肽链(T-20)，它可以与病毒包膜上的gp41结合从而阻断融合的发生。
“当有人发现了一些分子可以干扰病毒进入细胞的第二和第三步骤时，百时美施贵宝公司的研究者率先发现了可以抑制病毒进入细胞的第一步骤的小分子复合物，”Colonno博士说。
PRI病毒部的研究方向是设计一种病毒筛选系统，借以寻找对细胞靶位有作用的全新药物。BMS在西雅图逆转录病毒会议上报道的细胞进入抑制剂就是作用于病毒进入靶细胞的第一步骤的。它可以特异性地与病毒包膜gp120蛋白的某个位点相结合，而该位点正是病毒与CD4受体结合并启动进入程序的关键点。
除了对HIV的抑制作用，百时美施贵宝公司研发进入阻断剂比其它正在开发的进入&融合抑制剂更有优势。它不但可以口服给药(T-20为注射剂)，而且产生的不良反应更少，因为它是作用于病毒而不是人体细胞(SCH-C作用于细胞)。
“实验室研究证实，百时美施贵宝公司的进入阻断剂对一系列高度耐药的HIV病毒具有强大的抑制作用，”Colonno博士说。“而且当病毒对该进入阻断剂产生耐药时，它仍然对其他药物敏感，这表明它们之间少有交叉耐药，这又证实了百时美施贵宝公司的进入阻断剂在治疗HIV感染中的突出作用。”
百时美施贵宝公司的PRI部门对细胞进入阻断剂的研究是在3年前开始的，当时的研究重点就是发现全新类别的药物，而不是兼顾研制新药和升级现有产品。“工作过程是紧张而又辛苦的，”HIV研究部主任Lin博士说。“我们筛选了公司化学库中超过100,000种化合物，终于发现了一种可以阻断病毒gp120蛋白与靶细胞CD4受体结合的成分。”
通过一年半艰辛的工作，Lin博士认为已经发现可信的领先成果，“我对我们发现了一类新的HIV抑制剂而感到十分的高兴和激动”。严谨的Colonno博士承认当Lin博士刚发现上述进入阻断剂时曾有怀疑，后来Lin博士又成功地证明了药物作用机制并发现了相关耐药病毒，这是HIV药物进入临床前期研究的两个重要指标。Colonno博士预测今年底该药可进行I期临床试验。
在今年西雅图会议的记者招待会上，Aaron Diamond艾滋病研究基金主席、逆转录病毒会 议组织者、1996年《时代》周刊年度风云人物David Ho博士对这类全新的HIV药物做出了高度 评价：“(百时美施贵宝公司的细胞进入阻断剂)是该类药物中的首个品种，我们确信这是个重要的进展，也是有待临床试验的良好药物。