氯沙坦高血压患者生存研究(Liife研究)的临床意义
氯沙坦高血压患者生存研究(TheLosartanInterventionForEndpointReductioninHypertensionStudy，简称LIIFE研究)的主要结果已经在美国第51届心脏病学院年会(亚特兰大，2002年3月20日)和英国柳叶刀杂志(Lancet2002，359∶995)上发表。这项研究入选了9193例有心电图左心室肥厚的高血压患者(平均年龄67岁)，随机分组采用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)氯沙坦(losartan)或β1肾上腺素能受体阻滞剂阿替洛尔(atenolol)为主的联合治疗方案。经过4年降压治疗，氯沙坦组与阿替洛尔组血压分别下降30.2/16.6mmHg和29.1/16.8mmHg；氯沙坦组的主要复合终点事件(脑卒中、心肌梗死和心脑血管病死亡)显著低于阿替洛尔组(每1000病人年分别为23.8与27.9)，相对危险减少13%(P=0.021)，在糖尿病患者中氯沙坦的治疗益处更明显，相对危险减少24.5%(P=0.031)。在次要终点事件方面，氯沙坦组致死性和非致死性脑卒中减少25%(P=0.001)，新发生的糖尿病减少25%(P=0.001)，氯沙坦组比阿替洛尔组有更明显的左心室肥厚消退；因总的不良反应事件、与药物有关的不良反应事件或严重不良反应事件导致的治疗中止率，氯沙坦组都显著低于阿替洛尔组。
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LIIFE研究结果的发表具有重要意义，它对传统的抗高血压治疗策略、观点提出了挑战，对左心室肥厚和高危患者的治疗提供了依据，也对今后高血压治疗研究带来启示和思考。本文从临床意义的角度对LIIFE研究发表一些评述意见。
背 景
1994年第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦问世后，短短几年内已有数个同类药物用于临床。由于此类药物具有较为缓慢平稳的长效降压作用，较高的长期降压有效率，极少的不良反应发生率和良好的治疗依从性，引起人们的关注和期望。尽管当时尚无前瞻性长期终点事件临床试验的证据，专家的共识意见仍然在世界卫生组织和国际高血压学会(WHO/ISH)1999年的治疗指南中推荐ARB作为一线降压药物。然而，从循证医学的角度ARB治疗高血压地位的确认必须获得临床试验对预后有益的证据，这是进行LIIFE研究的一个重要背景。
左心室肥厚(LVH)是高血压靶器官损害之一。超声心动图获得的左心室重量指数(LVMI)对诊断LVH有较高的敏感性和阳性检测率，在Devereux汇总的文献资料中，临床高血压患者的LVH检出率为23%～48%(平均42%)；我们连续检查5000多例门诊和住院的高血压患者，发现31.6%有LVH。超声心动图LVMI还有助于评估高血压患者的预后，在一组随访10年的研究中，LVMI>125g/m2比<125g/m2的患者有较高的死亡率。然而，采用超声心动图进行大规模临床试验在质量控制方面存在困难。心电图诊断LVH虽然敏感性和检出率较低，但它有较大的预后意义。美国Framingham研究根据心电图QRS波电压百分位数或ST-T压低程度，显示心血管危险在较高的电压百分位数或较严重的ST-T压低者是最低的电压百分位数或正常ST-T者的3～5倍。在长期随访中随着QRS波电压降低和ST-T压低改善，心血管危险减少约50%。回顾性荟萃分析提示不同类型降压药物逆转LVH的效应并不相同，转换酶抑制剂逆转LVH的作用显著大于利尿剂或β1肾上腺素能阻滞剂。在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦与利尿剂氢氯噻嗪或β1肾上腺素能阻滞剂阿替洛尔进行比较的LVH逆转临床研究中，也显示氯沙坦具有较强的逆转LVH能力。然而，LVH逆转的预后价值尚缺乏长期前瞻性临床试验证实，这是进行LIIFE研究的另一个重要背景。
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意 义
第一，LIIFE研究获得了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦治疗高血压降低心、脑血管病发生率的临床试验证据，证实其一线降压药的治疗地位。首次显示不同类型降压药对心、脑血管病总体事件发生有不同影响，氯沙坦具有更好的治疗益处、更佳的耐受性。在这之前的多项临床试验，例如CAPPP(转换酶抑制剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、NORDIL(钙拮抗剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、INSIGHT(钙拮抗剂与利尿剂比较)、STOP-2(钙拮抗剂/转换酶抑制剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、UKPDS(转换酶抑制剂与利尿剂比较)，均未显示不同类型降压药物对心、脑血管病总体事件发生有不同影响。LIIFE研究提示氯沙坦为主降压治疗的益处除了主要来自血压降低外，还可能来自氯沙坦自身对心血管或靶器官的有益影响。值得注意的是氯沙坦与其它降压药物联合治疗并未稀释这种益处。在LIIFE研究全过程中使用单种药物氯沙坦或阿替洛尔治疗的患者数仅占9%或10%，除了中止治疗者外，大部分患者使用联合治疗方案。如果氯沙坦与阿替洛尔的作用相差较小的话，在整个治疗过程中这种作用的差异很可能被降压的益处稀释了，从而显示不出两组之间在主要终点事件上的显著差异。以往一些临床试验未显示不同类型降压药物对心、脑血管病总体事件发生有不同影响，很可能是这种稀释效应所致。
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第二，LIIFE研究显示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦比β1肾上腺素能阻滞剂阿替洛尔在高危的高血压患者中能获得更大的治疗益处。在氯沙坦与阿替洛尔组中，糖尿病各占13%，冠心病分别占17%与15%，脑血管病各占8%。在糖尿病患者氯沙坦治疗组的主要复合终点降低了24.5%，在已有心脑血管病心血管危险分层属于很高危的患者中，氯沙坦治疗组的主要复合终点降低了24%，相对危险减少均明显超过总体人群下降13%的幅度。与超声心动图比较，心电图诊断LVH存在20%～25%的假阳性率，所以在LIIFE研究对象中实际上有一部分并非超声心动图意义上的LVH患者。这些患者可能在氯沙坦与阿替洛尔治疗比较中结果差异较小，导致总体人群相对危险下降幅度明显低于高危患者。这意味着氯沙坦比β1阻滞剂对高危的高血压患者在治疗选择上更为合理。
第三，LIIFE研究发现血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦能明显降低高血压患者2型糖尿病的发生率，这将影响在多种心血管危险因素干预理论指导下的高血压治疗策略和方案。在美国东部地区4个州人群心血管危险因素的ARIC研究中，对12660例(年龄45～64岁)对象随访观察6年，发现高血压患者与正常血压者每年每1000人2型糖尿病发生率分别为29.1与12.0，高血压患者发生2型糖尿病的相对危险是正常血压者的2.4倍。其机理是相当多的高血压患者存在胰岛素抵抗，长期胰岛素的高分泌导致胰岛细胞功能衰竭。在LIIFE研究中氯沙坦比阿替洛尔组2型糖尿病的发生率明显降低25%，可能是由于氯沙坦改善患者胰岛素敏感性，或者是β1阻滞剂加重胰岛素抵抗之故。后者的依据也来自ARIC研究，在6年的随访观察期间，使用β1阻滞剂治疗高血压，发生2型糖尿病的相对危险是未服用降压药的1.28倍(95%可信限1.04～1.57)，即增加了28%发生率。临床上高血压患者常常是多种心血管危险因素的集合体，降压治疗方案除了必须有效控制血压和依从治疗外，还应注意尽可能改善或至少不加重其它心血管危险因素(糖代谢、脂代谢、尿酸代谢等)。在这方面LIIFE研究为氯沙坦治疗高血压提供了有价值的证据。
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第四，LIIFE研究再次证实血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦长期治疗高血压具有较低的不良反应发生率，心动过缓、肢体发冷与性功能障碍等发生率以及血尿酸增高幅度均低于阿替洛尔，因各种原因导致的治疗中止率也显著较低。高血压治疗过程中不良反应是影响患者依从性的主要因素。氯沙坦的这种优点在抗高血压临床实践和人群防治中的作用不容低估，因为治疗依从性较低是目前临床和人群血压控制率差的一个主要原因。
第五，LIIFE研究证实采用心电图QRS波电压与时间乘积诊断LVH能明显提高检出率和准确性。LIIFE研究在入选对象诊断LVH时采用了QRS波电压与时间乘积和/或Sokolow-Lyon电压两种标准。心电图QRS波电压和时间乘积称为Cornellproduct(简称CP)，其诊断LVH标准：(RaVL+SV3)×QRS间期时间>2440mV·msec(男)，(RaVL+SV3+6)×QRS间期时间>2440mV·msec(女)；Sokolow-Lyon(简称SL)电压诊断LVH标准：SV1+RV5或RV6>38mV。同时采用这两种标准检测临床高血压患者使左心室肥厚的检出率达20%，保证了LIIFE研究入选了9193例大样本人群。在LIIFE研究的一项分支研究中，进行超声心动图与心电图诊断LVH的比较，以超声心动图诊断LVH为标准，发现心电图诊断LVH的能力在SL一项阳性者是SL和CP均阴性的1.22倍，CP一项阳性者是2.65倍，SL和CP均阳性者检出LVH的能力提高到4.12倍。结果提示QRS波电压和时间乘积标准明显提高了心电图诊断LVH的阳性检出率，并且弥补了Sokolow-Lyon标准的不足。这对于亚临床心血管病变的早期发现和筛选高危患者具有重要的实际意义。
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思 考
LIIFE研究回答了高血压治疗中一些存有争议的问题，也引发了一些值得思考和深入探讨的问题。
思考之一：氯沙坦比阿替洛尔能更显著地降低脑卒中发生率的机理是什么？虽然可以简单地解释为降压以外的有益作用，但是为什么对脑卒中的发生有较大的影响？其机理显然并不简单，还有待深入研究。在已报道的灵长类动物的实验研究中，曾发现脑血管有丰富的AT4受体分布。氯沙坦治疗后血管紧张素Ⅱ负反馈升高，作用于脑血管AT4受体，可能对脑循环侧枝循环的建立以及改善脑缺血和改善脑血管结构与功能有益。当然现在也缺乏充分的理由完全排除对照药物阿替洛尔降压以外不利作用的影响，从而减弱了β1受体阻滞剂降压治疗应获得的益处。
思考之二：左心室肥厚逆转或消退有独立影响或减少心脑血管病发生的作用吗？在人群随访研究中，LVH对预后有独立于血压的影响。LIIFE研究显示氯沙坦组比阿替洛尔组有更明显的LVH消退，但是主要复合终点和脑卒中事件减少在未校正各种因素与校正之间差别并不大，统计学的校正包括了校正LVH消退程度的不同。而且，氯沙坦组在心肌梗死等心脏事件方面与阿替洛尔组无显著差异。这似乎提示LVH消退程度与终点事件减少的关系并不很密切。如何解释和理解人群随访研究与临床试验的不同？这有待于对LIIFE研究资料的进一步分析。
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思考之三：β1肾上腺素能受体阻滞剂作为一线降压药物治疗老年人高血压合理吗？20年前英国MRC临床试验曾发现β1受体阻滞剂治疗老年人高血压在减少心脑血管病终点事件方面疗效明显低于利尿剂，治疗中止率也较高，但未引起人们足够重视，人们始终将β1受体阻滞剂和利尿剂组合在一起进行终点事件分析。1998年Messerli再次荟萃分析了β1受体阻滞剂治疗老年人高血压的资料，惊讶地发现以β1受体阻滞剂作为首选治疗的老年人抗高血压临床试验只有3个(Coope、STOP、MRC)，样本量仅2040例，分析结果认为β1受体阻滞剂治疗老年人高血压并不显著地减少心脑血管病事件。LIIFE研究的对象平均年龄为67岁，再次显示β1受体阻滞剂治疗老年人高血压疗效相对较差，尤其2型糖尿病的发生率显著增高。近年来β1受体阻滞剂在心肌梗死和慢性心力衰竭治疗中的作用和地位倍受重视，但是也应注意到其在高血压治疗中的地位受到了有力挑战。, http://www.100md.com
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LIIFE研究结果的发表具有重要意义，它对传统的抗高血压治疗策略、观点提出了挑战，对左心室肥厚和高危患者的治疗提供了依据，也对今后高血压治疗研究带来启示和思考。本文从临床意义的角度对LIIFE研究发表一些评述意见。
背 景
1994年第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦问世后，短短几年内已有数个同类药物用于临床。由于此类药物具有较为缓慢平稳的长效降压作用，较高的长期降压有效率，极少的不良反应发生率和良好的治疗依从性，引起人们的关注和期望。尽管当时尚无前瞻性长期终点事件临床试验的证据，专家的共识意见仍然在世界卫生组织和国际高血压学会(WHO/ISH)1999年的治疗指南中推荐ARB作为一线降压药物。然而，从循证医学的角度ARB治疗高血压地位的确认必须获得临床试验对预后有益的证据，这是进行LIIFE研究的一个重要背景。
左心室肥厚(LVH)是高血压靶器官损害之一。超声心动图获得的左心室重量指数(LVMI)对诊断LVH有较高的敏感性和阳性检测率，在Devereux汇总的文献资料中，临床高血压患者的LVH检出率为23%～48%(平均42%)；我们连续检查5000多例门诊和住院的高血压患者，发现31.6%有LVH。超声心动图LVMI还有助于评估高血压患者的预后，在一组随访10年的研究中，LVMI>125g/m2比<125g/m2的患者有较高的死亡率。然而，采用超声心动图进行大规模临床试验在质量控制方面存在困难。心电图诊断LVH虽然敏感性和检出率较低，但它有较大的预后意义。美国Framingham研究根据心电图QRS波电压百分位数或ST-T压低程度，显示心血管危险在较高的电压百分位数或较严重的ST-T压低者是最低的电压百分位数或正常ST-T者的3～5倍。在长期随访中随着QRS波电压降低和ST-T压低改善，心血管危险减少约50%。回顾性荟萃分析提示不同类型降压药物逆转LVH的效应并不相同，转换酶抑制剂逆转LVH的作用显著大于利尿剂或β1肾上腺素能阻滞剂。在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦与利尿剂氢氯噻嗪或β1肾上腺素能阻滞剂阿替洛尔进行比较的LVH逆转临床研究中，也显示氯沙坦具有较强的逆转LVH能力。然而，LVH逆转的预后价值尚缺乏长期前瞻性临床试验证实，这是进行LIIFE研究的另一个重要背景。
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第一，LIIFE研究获得了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦治疗高血压降低心、脑血管病发生率的临床试验证据，证实其一线降压药的治疗地位。首次显示不同类型降压药对心、脑血管病总体事件发生有不同影响，氯沙坦具有更好的治疗益处、更佳的耐受性。在这之前的多项临床试验，例如CAPPP(转换酶抑制剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、NORDIL(钙拮抗剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、INSIGHT(钙拮抗剂与利尿剂比较)、STOP-2(钙拮抗剂/转换酶抑制剂与利尿剂/β1阻滞剂比较)、UKPDS(转换酶抑制剂与利尿剂比较)，均未显示不同类型降压药物对心、脑血管病总体事件发生有不同影响。LIIFE研究提示氯沙坦为主降压治疗的益处除了主要来自血压降低外，还可能来自氯沙坦自身对心血管或靶器官的有益影响。值得注意的是氯沙坦与其它降压药物联合治疗并未稀释这种益处。在LIIFE研究全过程中使用单种药物氯沙坦或阿替洛尔治疗的患者数仅占9%或10%，除了中止治疗者外，大部分患者使用联合治疗方案。如果氯沙坦与阿替洛尔的作用相差较小的话，在整个治疗过程中这种作用的差异很可能被降压的益处稀释了，从而显示不出两组之间在主要终点事件上的显著差异。以往一些临床试验未显示不同类型降压药物对心、脑血管病总体事件发生有不同影响，很可能是这种稀释效应所致。
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第二，LIIFE研究显示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦比β1肾上腺素能阻滞剂阿替洛尔在高危的高血压患者中能获得更大的治疗益处。在氯沙坦与阿替洛尔组中，糖尿病各占13%，冠心病分别占17%与15%，脑血管病各占8%。在糖尿病患者氯沙坦治疗组的主要复合终点降低了24.5%，在已有心脑血管病心血管危险分层属于很高危的患者中，氯沙坦治疗组的主要复合终点降低了24%，相对危险减少均明显超过总体人群下降13%的幅度。与超声心动图比较，心电图诊断LVH存在20%～25%的假阳性率，所以在LIIFE研究对象中实际上有一部分并非超声心动图意义上的LVH患者。这些患者可能在氯沙坦与阿替洛尔治疗比较中结果差异较小，导致总体人群相对危险下降幅度明显低于高危患者。这意味着氯沙坦比β1阻滞剂对高危的高血压患者在治疗选择上更为合理。
第三，LIIFE研究发现血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦能明显降低高血压患者2型糖尿病的发生率，这将影响在多种心血管危险因素干预理论指导下的高血压治疗策略和方案。在美国东部地区4个州人群心血管危险因素的ARIC研究中，对12660例(年龄45～64岁)对象随访观察6年，发现高血压患者与正常血压者每年每1000人2型糖尿病发生率分别为29.1与12.0，高血压患者发生2型糖尿病的相对危险是正常血压者的2.4倍。其机理是相当多的高血压患者存在胰岛素抵抗，长期胰岛素的高分泌导致胰岛细胞功能衰竭。在LIIFE研究中氯沙坦比阿替洛尔组2型糖尿病的发生率明显降低25%，可能是由于氯沙坦改善患者胰岛素敏感性，或者是β1阻滞剂加重胰岛素抵抗之故。后者的依据也来自ARIC研究，在6年的随访观察期间，使用β1阻滞剂治疗高血压，发生2型糖尿病的相对危险是未服用降压药的1.28倍(95%可信限1.04～1.57)，即增加了28%发生率。临床上高血压患者常常是多种心血管危险因素的集合体，降压治疗方案除了必须有效控制血压和依从治疗外，还应注意尽可能改善或至少不加重其它心血管危险因素(糖代谢、脂代谢、尿酸代谢等)。在这方面LIIFE研究为氯沙坦治疗高血压提供了有价值的证据。
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第四，LIIFE研究再次证实血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦长期治疗高血压具有较低的不良反应发生率，心动过缓、肢体发冷与性功能障碍等发生率以及血尿酸增高幅度均低于阿替洛尔，因各种原因导致的治疗中止率也显著较低。高血压治疗过程中不良反应是影响患者依从性的主要因素。氯沙坦的这种优点在抗高血压临床实践和人群防治中的作用不容低估，因为治疗依从性较低是目前临床和人群血压控制率差的一个主要原因。
第五，LIIFE研究证实采用心电图QRS波电压与时间乘积诊断LVH能明显提高检出率和准确性。LIIFE研究在入选对象诊断LVH时采用了QRS波电压与时间乘积和/或Sokolow-Lyon电压两种标准。心电图QRS波电压和时间乘积称为Cornellproduct(简称CP)，其诊断LVH标准：(RaVL+SV3)×QRS间期时间>2440mV·msec(男)，(RaVL+SV3+6)×QRS间期时间>2440mV·msec(女)；Sokolow-Lyon(简称SL)电压诊断LVH标准：SV1+RV5或RV6>38mV。同时采用这两种标准检测临床高血压患者使左心室肥厚的检出率达20%，保证了LIIFE研究入选了9193例大样本人群。在LIIFE研究的一项分支研究中，进行超声心动图与心电图诊断LVH的比较，以超声心动图诊断LVH为标准，发现心电图诊断LVH的能力在SL一项阳性者是SL和CP均阴性的1.22倍，CP一项阳性者是2.65倍，SL和CP均阳性者检出LVH的能力提高到4.12倍。结果提示QRS波电压和时间乘积标准明显提高了心电图诊断LVH的阳性检出率，并且弥补了Sokolow-Lyon标准的不足。这对于亚临床心血管病变的早期发现和筛选高危患者具有重要的实际意义。
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思 考
LIIFE研究回答了高血压治疗中一些存有争议的问题，也引发了一些值得思考和深入探讨的问题。
思考之一：氯沙坦比阿替洛尔能更显著地降低脑卒中发生率的机理是什么？虽然可以简单地解释为降压以外的有益作用，但是为什么对脑卒中的发生有较大的影响？其机理显然并不简单，还有待深入研究。在已报道的灵长类动物的实验研究中，曾发现脑血管有丰富的AT4受体分布。氯沙坦治疗后血管紧张素Ⅱ负反馈升高，作用于脑血管AT4受体，可能对脑循环侧枝循环的建立以及改善脑缺血和改善脑血管结构与功能有益。当然现在也缺乏充分的理由完全排除对照药物阿替洛尔降压以外不利作用的影响，从而减弱了β1受体阻滞剂降压治疗应获得的益处。
思考之二：左心室肥厚逆转或消退有独立影响或减少心脑血管病发生的作用吗？在人群随访研究中，LVH对预后有独立于血压的影响。LIIFE研究显示氯沙坦组比阿替洛尔组有更明显的LVH消退，但是主要复合终点和脑卒中事件减少在未校正各种因素与校正之间差别并不大，统计学的校正包括了校正LVH消退程度的不同。而且，氯沙坦组在心肌梗死等心脏事件方面与阿替洛尔组无显著差异。这似乎提示LVH消退程度与终点事件减少的关系并不很密切。如何解释和理解人群随访研究与临床试验的不同？这有待于对LIIFE研究资料的进一步分析。
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