替米沙坦对血紧张素Ii诱发的血压反应的抑制作用
背景和目的
在抗高血压药物中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)得到广泛应用。ACEI具有明显的靶器官保护作用，但由于ACE的作用底物很多，ACEI受到抑制后，缓激肽的代谢亦受到影响，因此导致持续、刺激性干咳等症状。替米沙坦为血管紧张素II型受体1亚型受体(AT1)阻断剂，它为非前体药，吸收至体内后无需转化直接发挥作用，它对AT1的抑制为高选择性、非可逆性的强力抑制，由于它对缓激肽的代谢无影响，因此不会产生干咳等症状。本研究探讨健康志愿者在静注血管紧张素II后，口服替米沙坦对加压反应的抑制作用。
方 法
48例健康志愿者，随机分为4组，每组12例，其中一组为对照组，其余三组为用药组，分别为单剂替米沙坦20mg、40mg、80mg顿服。在研究开始的前1天，采用注射泵系统滴定、光饲服体积描计方法仔细测定每个人仰卧时收缩压升高30mmHg所需的血管紧张素II静脉滴注量，作为推荐使用静脉剂量。在研究开始的第一天口服药物之前，给予每个人推荐使用的静脉剂量的血管紧张素II，口服药物之后，在0.25～48小时的时间间隔内，重复13次静脉给与推荐剂量的血管紧张素II。采用光饲服体积描计方法连续测定每个研究对象的收缩压、舒张压和脉率。其他的监测指标为尿常规、尿量、尿钾、尿钠、尿肌酐、血浆替米沙坦、醛固酮、血管紧张素II和活性肾素浓度。其中血浆替米沙坦浓度采用高效液相色谱测定，血浆醛固酮、血管紧张素II、活性肾素浓度采用放免法测定。药物动力学指标有：最大抑制效应(Emax)、达最大抑制效应的时间(tmax,effect)、抑制效应-时间曲线下面积(AUEC)、给药24小时及48小时后的抑制效应、血管紧张素II注射后达25%最大抑制效应时间(tonset)等。结果采用SAS6.04进行统计分析。
, 百拇医药
结 果
替米沙坦20～80mg顿服呈剂量依赖方式抑制静注血管紧张素II引起的收缩压和舒张压的升高。替米沙坦40mg产生80.1%的最大抑制效应，80mg产生89.6%的最大抑制效应。血压的抑制效应于给药后0.3～1.1小时出现，并能够持续48小时。所有剂量的替米沙坦对血压升高的抑制效应均明显优于安慰剂组。替米沙坦的血压抑制作用同血药浓度并不呈平行关系，而呈现出一定的时间滞后。大于25%的血压抑制效应分别在替米沙坦20mg、40mg、80mg给药后持续26.9小时、35.4小时、40.5小时。替米沙坦同结合受体的缓慢解离可能是其发生的机制。替米沙坦的副作用同安慰剂类似，且不呈剂量依赖关系。
讨 论
本研究结果显示，静注血管紧张素II引起的血压升高可以被替米沙坦很好地拮抗。尽管增加替米沙坦剂量血压抑制作用持续时间有延长的倾向，统计学显示并无显著性差异，这可能是由于个体间的差异较大所造成。替米沙坦40mg口服24小时后，对血压的抑制作用仍达最大抑制效应的33%，80mg口服24小时后达40%。这提示，替米沙坦的抗高血压作用可覆盖全天24小时。40mg替米沙坦给药后，大于25%的血压抑制效应可持续35.4小时，这显示，即便患者次日延迟服药，血压仍可得到较好的控制。即便在给药48小时后，各个剂量的替米沙坦均能对静注血管紧张素II引起的血压升高有良好的抑制作用。通常人们认为早上服用抗高血压药物较为方便，抗高血压药物在投药间歇末仍具有较高的生物活性，这对治疗至关重要，因为每日晨起时分的心血管事件发生率是最高的。替米沙坦这种长效作用特点可以预防恶性心血管事件的发生，同时日服一次可以使患者保持良好的顺应性。
, 百拇医药
本研究结果显示，替米沙坦作用迅速，并能持久抑制血管紧张素II静注引起的血压升高，同时替米沙坦还能增加尿量和钠离子的排出，抑制血浆肾素反馈性的升高。药物动力学显示，口服替米沙坦吸收迅速，2小时后即可达峰值血药浓度，在轻、中度高血压患者，生物半衰期为24小时左右。替米沙坦的量效关系资料显示出典型的二室分布模型，而且浓度和效应关系之间存在一定的滞后，这可能是由于替米沙坦和AT1受体的缓慢解离造成的，这种代谢特点是替米沙坦长作用效应的原因，同时也是替米沙坦对血管紧张素II具有不可逆抑制作用的所在。替米沙坦可能会特异性地定位于血管平滑肌部位，因此在二室模型中，血浆中游离的替米沙坦可以在此部位和受体重新结合，继续发挥抗高血压效应。
在本研究中，血管紧张素II静注引起的副作用较多。既往报道替米沙坦副作用发生率很低，本研究显示，替米沙坦20～80mg口服可以被患者良好耐受。
总之，在健康志愿者中，替米沙坦可以迅速、最大程度地抑制静注血管紧张素II引起的血压升高，作用可持续48小时，而且可以被患者良好耐受，研究中显示出的量效关系支持目前临床上替米沙坦的用药模式。, http://www.100md.com
在抗高血压药物中，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)得到广泛应用。ACEI具有明显的靶器官保护作用，但由于ACE的作用底物很多，ACEI受到抑制后，缓激肽的代谢亦受到影响，因此导致持续、刺激性干咳等症状。替米沙坦为血管紧张素II型受体1亚型受体(AT1)阻断剂，它为非前体药，吸收至体内后无需转化直接发挥作用，它对AT1的抑制为高选择性、非可逆性的强力抑制，由于它对缓激肽的代谢无影响，因此不会产生干咳等症状。本研究探讨健康志愿者在静注血管紧张素II后，口服替米沙坦对加压反应的抑制作用。
方 法
48例健康志愿者，随机分为4组，每组12例，其中一组为对照组，其余三组为用药组，分别为单剂替米沙坦20mg、40mg、80mg顿服。在研究开始的前1天，采用注射泵系统滴定、光饲服体积描计方法仔细测定每个人仰卧时收缩压升高30mmHg所需的血管紧张素II静脉滴注量，作为推荐使用静脉剂量。在研究开始的第一天口服药物之前，给予每个人推荐使用的静脉剂量的血管紧张素II，口服药物之后，在0.25～48小时的时间间隔内，重复13次静脉给与推荐剂量的血管紧张素II。采用光饲服体积描计方法连续测定每个研究对象的收缩压、舒张压和脉率。其他的监测指标为尿常规、尿量、尿钾、尿钠、尿肌酐、血浆替米沙坦、醛固酮、血管紧张素II和活性肾素浓度。其中血浆替米沙坦浓度采用高效液相色谱测定，血浆醛固酮、血管紧张素II、活性肾素浓度采用放免法测定。药物动力学指标有：最大抑制效应(Emax)、达最大抑制效应的时间(tmax,effect)、抑制效应-时间曲线下面积(AUEC)、给药24小时及48小时后的抑制效应、血管紧张素II注射后达25%最大抑制效应时间(tonset)等。结果采用SAS6.04进行统计分析。
, 百拇医药
结 果
替米沙坦20～80mg顿服呈剂量依赖方式抑制静注血管紧张素II引起的收缩压和舒张压的升高。替米沙坦40mg产生80.1%的最大抑制效应，80mg产生89.6%的最大抑制效应。血压的抑制效应于给药后0.3～1.1小时出现，并能够持续48小时。所有剂量的替米沙坦对血压升高的抑制效应均明显优于安慰剂组。替米沙坦的血压抑制作用同血药浓度并不呈平行关系，而呈现出一定的时间滞后。大于25%的血压抑制效应分别在替米沙坦20mg、40mg、80mg给药后持续26.9小时、35.4小时、40.5小时。替米沙坦同结合受体的缓慢解离可能是其发生的机制。替米沙坦的副作用同安慰剂类似，且不呈剂量依赖关系。
讨 论
本研究结果显示，静注血管紧张素II引起的血压升高可以被替米沙坦很好地拮抗。尽管增加替米沙坦剂量血压抑制作用持续时间有延长的倾向，统计学显示并无显著性差异，这可能是由于个体间的差异较大所造成。替米沙坦40mg口服24小时后，对血压的抑制作用仍达最大抑制效应的33%，80mg口服24小时后达40%。这提示，替米沙坦的抗高血压作用可覆盖全天24小时。40mg替米沙坦给药后，大于25%的血压抑制效应可持续35.4小时，这显示，即便患者次日延迟服药，血压仍可得到较好的控制。即便在给药48小时后，各个剂量的替米沙坦均能对静注血管紧张素II引起的血压升高有良好的抑制作用。通常人们认为早上服用抗高血压药物较为方便，抗高血压药物在投药间歇末仍具有较高的生物活性，这对治疗至关重要，因为每日晨起时分的心血管事件发生率是最高的。替米沙坦这种长效作用特点可以预防恶性心血管事件的发生，同时日服一次可以使患者保持良好的顺应性。
, 百拇医药
本研究结果显示，替米沙坦作用迅速，并能持久抑制血管紧张素II静注引起的血压升高，同时替米沙坦还能增加尿量和钠离子的排出，抑制血浆肾素反馈性的升高。药物动力学显示，口服替米沙坦吸收迅速，2小时后即可达峰值血药浓度，在轻、中度高血压患者，生物半衰期为24小时左右。替米沙坦的量效关系资料显示出典型的二室分布模型，而且浓度和效应关系之间存在一定的滞后，这可能是由于替米沙坦和AT1受体的缓慢解离造成的，这种代谢特点是替米沙坦长作用效应的原因，同时也是替米沙坦对血管紧张素II具有不可逆抑制作用的所在。替米沙坦可能会特异性地定位于血管平滑肌部位，因此在二室模型中，血浆中游离的替米沙坦可以在此部位和受体重新结合，继续发挥抗高血压效应。
在本研究中，血管紧张素II静注引起的副作用较多。既往报道替米沙坦副作用发生率很低，本研究显示，替米沙坦20～80mg口服可以被患者良好耐受。
总之，在健康志愿者中，替米沙坦可以迅速、最大程度地抑制静注血管紧张素II引起的血压升高，作用可持续48小时，而且可以被患者良好耐受，研究中显示出的量效关系支持目前临床上替米沙坦的用药模式。, http://www.100md.com