皮肤科半固体制剂的进展
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2002年5月23日
半固体制剂有多种形式，使用方便，制备迅速，各有特色，通常用于皮肤、角膜、直肠组织、鼻黏膜、阴道、尿道和外耳衬部位进行局部给药，在药物制剂中占了相当大的比例。油膏是外用于皮肤和黏膜的半固体制剂，一般用作皮肤的保护剂或润滑剂，主要是作为药物局部应用的载体。油膏的组分在应用于皮肤后能软化但不会融化。软膏是将一种或多种药物溶解或分散在适宜基质中的半固体制剂，常为水包油型乳剂，或者是水溶性长链脂肪酸(或醇)的水性微晶分散体。凝胶也是半固体系统，可以为水性基质(水性凝胶)，也可以是有机溶媒基质(有机凝胶)。糊剂是将一种或多种药物混合在含有大量固体物质的基质中的半固体制剂。这些制剂都具有特定的流变学性质，能在被清洗掉之前黏附在使用部蛔愎怀さ氖奔洌兄谝┪锏某志檬头拧?p> 半固体制剂通常只用作药物的局部传输，但在过去几年中，科研人员尝试利用这一剂型进行口服生物利用度值得怀疑的药物的全身传输，研究了几种可增释、控释或者能向药物提供稳定环境的全新药物载体系统。作为人体最易接触到的器官，皮肤仍是以局部给药方式进行药物全身传输的首选部位。近年来，用于皮肤的半固体制剂出现了全新的发展。
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亚微粒乳剂载体系统
传统软膏的液滴大小为10-100微米，这种制剂中载药油滴对皮肤的深层渗透性很差。据报道，直径在3-10微米的微料可选择性地渗透小囊管，而直径>10微米的微粒留在皮肤表面，直径<3微米的微粒随机分布到毛囊和角质层中。考虑到这种情况，研究人员开发了亚微粒乳剂载体系统，以改善药物的渗透。该系统中的脂质体微料渗透到角质层，增加其流动性，破坏屏障的连续性，形成裂隙而促使角质层的水化增加，从而使在皮肤表面形成液滴的乳剂微粒渗透，达到慢速、持续、受控的药物全身传输。将中链甘油三酯的乳剂经高压匀浆器处理后可得这种系统。另外，卵磷脂的存在可大幅度降低液滴的大小，通常在100-300纳米。这种系统对于传输整合在油相中的疏水性药物非常有用，研究表明，这种系统能有效地传输地西泮和各种甾体或非甾体抗炎药。
挥发性载体——抗成核聚合物系统
科研人员研究了多种技术以增加局部给药的药物分子的透皮渗透性，发现提高药物分子的热动力学活性是最有效的方法，挥发性载体——抗成核聚合物系统可以实现这一目标。含抗成核聚合物的乙醇缓冲溶液(pH4.2)可提高安乃近的渗透性，该系统通过将载体挥发获得饱和而增加渗透。过饱和溶液中的药物处在高活性状态并有脱离体系的趋势，因而是不稳定的，制备时会产生药物结晶。抗在核聚合物如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素可以防止这种现象。这些聚合物被疏水的晶体表面吸附，起到了稳定沉淀和增加药物热动力学活性的作用。由于诺香草胺钠(血液循环促进药)在正丙醇中的溶解度较大，将乙醇换成正丙醇的缓冲溶液后，渗透的药物增加。这一方法还提取掉了角质层中的脂质体和蛋白质，大大降低了扩散屏障作用。
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卵磷脂微乳凝胶
卵磷脂微乳凝胶是一种很有希望的药物透皮传输系统，将大豆卵磷脂分散在非极性的有机溶媒中可获得这种凝胶。脂肪酸酯如棕榈酸异丙酯，因其黏度较高和完全透明，是首选的有机溶媒。这种凝胶能够溶解各种物理化学性质的药物分子，对皮肤的蓄积性刺激比较小，卵磷脂和棕榈酸异丙酯还可能改变皮肤的渗透皮。吲哚美辛和双氯芬酸用此系统获得了良好的分散率，说明卵磷脂微乳凝胶是一种较适宜的透皮传输基质。由于药物在凝胶和角质层间的分配系统不是很好，因而必须用较大的药量才能获得所需的渗透率。
油——水凝胶系统
油——水凝胶系统对人体皮肤的作用已研究清楚。与传统的凝胶和膏药相比，油——水凝胶系统可降低全身的循环药量，增加局部药物作用，是一种较理想的制剂。为避免口服酮洛芬对胃肠道产生的刺激性，Rhee等人用各种载体系统研究了该药的渗透性。在以N-甲基吡咯烷酮为促渗剂的油——卡波姆水凝胶乳剂系统中，由于药物的释放性能较好，卡波姆乳滴的稳定性较高和促渗剂的促渗作用，酮洛芬的生物利用度得到了很大的提高，体外渗透和体内皮肤吸收参数的相关程度也较高。
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去氧胆酸盐水性凝胶
去氧胆酸钠(低分子量的药物载体)可替代高分子量聚合物，用作胶化剂，还可用作局部给药方式的促渗剂。去氧胆酸钠的熔融黏度低，生物相容性和生物降解性较好，合成残留物中无毒性杂质，当与过量的缓冲液接触后可形成膜渗透性提高的黏性触变凝胶。由于其本身有触变性，可方便地应用于大面积皮肤。去氧胆酸钠的表面活性作用可形成混合小室，增加药物的稳定性。该系统可通过改变无毛小鼠皮肤的角质层结构，而增加孕酮和泼尼松龙的吸收。
卵磷脂纳米微粒软膏
皮肤吸留作用的大小对于提高局部药物的渗透是一个主要的判断标准。这可通过使用大量的脂肪和油来实现，特别是液体或半固体的石蜡油，但制剂的外观性状如油腻和涂抹性就会因此变差。含固体石蜡油的油包水型软膏可以改善这一情况。将固体石蜡油的水分散体(平均微粒大小为200纳米)干燥可制备得平滑而柔软的膜，具有很大的皮肤吸留性。但这种纳米级的分散体质地粗糙，将水相分散成小液滴制成油包水型软膏可避免这一问题。这种水性小液滴分散在油相中起到了润滑的作用。
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固体脂质纳米微米
甘油廿碳酯的固体脂质纳米微粒是一种局部给药的有效载体系统，可使药物突释或缓释。药物突释可提高药物对皮肤的渗透性，由于固体基质的存在，也可缓解。这种得药物能持久传输，并将受试药物的潜在刺激性减到最小。固体脂质纳米微粒的药物渗透性较好，这种药物载体系统的微粒较小，可与角质层紧密接触，增加渗透进皮肤的包封药量。将固体脂质纳米微粒整合在能保持稳定性的局部给药剂型，如水凝胶或软膏中，使用后在皮肤上形成膜，仍可获得吸留性质。
展望
半固体制剂是过去几年中广泛研究的一个课题。为改善这一系统，研究人员进行了许多尝试，应用各种药物载体系统改进制剂的稳定性，特别注重用新型药物载体系统获得良好的药物释放性能，消除传统半固体制剂的不良外观性状。
此外，用半固体制剂获得药物全身传输的效果，越来越引起人们的关注。这一方法为未来研究皮肤的屏障功能以及如何正确计算剂量和确定剂型提供了很好的机会。半固体剂型作为局部给药的最适系统，必将具有较大的发展潜力。, 百拇医药
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亚微粒乳剂载体系统
传统软膏的液滴大小为10-100微米，这种制剂中载药油滴对皮肤的深层渗透性很差。据报道，直径在3-10微米的微料可选择性地渗透小囊管，而直径>10微米的微粒留在皮肤表面，直径<3微米的微粒随机分布到毛囊和角质层中。考虑到这种情况，研究人员开发了亚微粒乳剂载体系统，以改善药物的渗透。该系统中的脂质体微料渗透到角质层，增加其流动性，破坏屏障的连续性，形成裂隙而促使角质层的水化增加，从而使在皮肤表面形成液滴的乳剂微粒渗透，达到慢速、持续、受控的药物全身传输。将中链甘油三酯的乳剂经高压匀浆器处理后可得这种系统。另外，卵磷脂的存在可大幅度降低液滴的大小，通常在100-300纳米。这种系统对于传输整合在油相中的疏水性药物非常有用，研究表明，这种系统能有效地传输地西泮和各种甾体或非甾体抗炎药。
挥发性载体——抗成核聚合物系统
科研人员研究了多种技术以增加局部给药的药物分子的透皮渗透性，发现提高药物分子的热动力学活性是最有效的方法，挥发性载体——抗成核聚合物系统可以实现这一目标。含抗成核聚合物的乙醇缓冲溶液(pH4.2)可提高安乃近的渗透性，该系统通过将载体挥发获得饱和而增加渗透。过饱和溶液中的药物处在高活性状态并有脱离体系的趋势，因而是不稳定的，制备时会产生药物结晶。抗在核聚合物如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素可以防止这种现象。这些聚合物被疏水的晶体表面吸附，起到了稳定沉淀和增加药物热动力学活性的作用。由于诺香草胺钠(血液循环促进药)在正丙醇中的溶解度较大，将乙醇换成正丙醇的缓冲溶液后，渗透的药物增加。这一方法还提取掉了角质层中的脂质体和蛋白质，大大降低了扩散屏障作用。
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卵磷脂微乳凝胶
卵磷脂微乳凝胶是一种很有希望的药物透皮传输系统，将大豆卵磷脂分散在非极性的有机溶媒中可获得这种凝胶。脂肪酸酯如棕榈酸异丙酯，因其黏度较高和完全透明，是首选的有机溶媒。这种凝胶能够溶解各种物理化学性质的药物分子，对皮肤的蓄积性刺激比较小，卵磷脂和棕榈酸异丙酯还可能改变皮肤的渗透皮。吲哚美辛和双氯芬酸用此系统获得了良好的分散率，说明卵磷脂微乳凝胶是一种较适宜的透皮传输基质。由于药物在凝胶和角质层间的分配系统不是很好，因而必须用较大的药量才能获得所需的渗透率。
油——水凝胶系统
油——水凝胶系统对人体皮肤的作用已研究清楚。与传统的凝胶和膏药相比，油——水凝胶系统可降低全身的循环药量，增加局部药物作用，是一种较理想的制剂。为避免口服酮洛芬对胃肠道产生的刺激性，Rhee等人用各种载体系统研究了该药的渗透性。在以N-甲基吡咯烷酮为促渗剂的油——卡波姆水凝胶乳剂系统中，由于药物的释放性能较好，卡波姆乳滴的稳定性较高和促渗剂的促渗作用，酮洛芬的生物利用度得到了很大的提高，体外渗透和体内皮肤吸收参数的相关程度也较高。
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去氧胆酸盐水性凝胶
去氧胆酸钠(低分子量的药物载体)可替代高分子量聚合物，用作胶化剂，还可用作局部给药方式的促渗剂。去氧胆酸钠的熔融黏度低，生物相容性和生物降解性较好，合成残留物中无毒性杂质，当与过量的缓冲液接触后可形成膜渗透性提高的黏性触变凝胶。由于其本身有触变性，可方便地应用于大面积皮肤。去氧胆酸钠的表面活性作用可形成混合小室，增加药物的稳定性。该系统可通过改变无毛小鼠皮肤的角质层结构，而增加孕酮和泼尼松龙的吸收。
卵磷脂纳米微粒软膏
皮肤吸留作用的大小对于提高局部药物的渗透是一个主要的判断标准。这可通过使用大量的脂肪和油来实现，特别是液体或半固体的石蜡油，但制剂的外观性状如油腻和涂抹性就会因此变差。含固体石蜡油的油包水型软膏可以改善这一情况。将固体石蜡油的水分散体(平均微粒大小为200纳米)干燥可制备得平滑而柔软的膜，具有很大的皮肤吸留性。但这种纳米级的分散体质地粗糙，将水相分散成小液滴制成油包水型软膏可避免这一问题。这种水性小液滴分散在油相中起到了润滑的作用。
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固体脂质纳米微米
甘油廿碳酯的固体脂质纳米微粒是一种局部给药的有效载体系统，可使药物突释或缓释。药物突释可提高药物对皮肤的渗透性，由于固体基质的存在，也可缓解。这种得药物能持久传输，并将受试药物的潜在刺激性减到最小。固体脂质纳米微粒的药物渗透性较好，这种药物载体系统的微粒较小，可与角质层紧密接触，增加渗透进皮肤的包封药量。将固体脂质纳米微粒整合在能保持稳定性的局部给药剂型，如水凝胶或软膏中，使用后在皮肤上形成膜，仍可获得吸留性质。
展望
半固体制剂是过去几年中广泛研究的一个课题。为改善这一系统，研究人员进行了许多尝试，应用各种药物载体系统改进制剂的稳定性，特别注重用新型药物载体系统获得良好的药物释放性能，消除传统半固体制剂的不良外观性状。
此外，用半固体制剂获得药物全身传输的效果，越来越引起人们的关注。这一方法为未来研究皮肤的屏障功能以及如何正确计算剂量和确定剂型提供了很好的机会。半固体剂型作为局部给药的最适系统，必将具有较大的发展潜力。, 百拇医药