奥美拉唑在肝硬化患者中的药动学研究
奥美拉唑在肝硬化患者中的药动学研究 |
刘丽萍1,魏振满1,贺承山1,孙效东2,李永纲3,唐卫红4(1.解放军302医院药学部,北京100039;2.解放军总医院药理室,北京100850;3.302医院一科;4.北京职工医院院99级实习生)
摘要:目的 研究8例肝硬化患者静脉滴注奥美拉唑(OME)的药动学特性。方法 采用HPLC测定血浆OME浓度,以3P97程序计算药动学参数。结果 肝硬化患者静滴OME的血药浓度曲线符合二室模型,消除半衰期为(3.34±0.38)h,明显大于国内外文献报道的健康人结果,药物清除明显减慢。结论 肝硬化患者应用OME时给药剂量可减半或酌情调整。关键词:奥美拉唑;药动学;肝硬化
奥美拉唑(omeprazole,OME)是苯并咪唑类衍生物,具有抑制胃壁细胞质子泵的作用,是一高效抑制胃酸分泌药物。奥美拉唑在国人正常人体内的药动学研究已见报道,但在肝硬化患者中的药动学变化尚未见报道。本研究采用高效液相色谱法,对8例肝硬化患者静脉注射奥美拉唑的药动学进行研究。
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1 材料与方法
1.1 仪器、药品与试剂
美国Waters加明公司HPLC系统:510泵,484紫外检测器,745积分仪,U6K进样阀。高速离心机(北京医疗设备厂),液体快速混合器(江西医疗器械厂)。
OME标准品(OME,扬州制药厂),格列哔嗪对照品(GB,北京四环制药厂),市售奥美拉唑注射剂(瑞典Astra公司,商品名洛赛克,批号1998-15,每支40mg)。乙腈(色谱纯,Fisher Chemicals),磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、甲醇、二乙胺、叔丁基甲醚等均为市售分析纯试剂,正常人空白血浆由307医院血站提供。
1.2 实验方法
1.2.1 色谱条件 色谱柱:美国Waters μBondapakC18柱(10μm,3.9mmx150mm)。流动相:乙腈-磷酸盐缓冲液(0.02mol·L-1磷酸二氢钾,pH3.5)(30: 70)。流速:1.0mL·min-1,灵敏度:AUFS=0.01,紫外检测器检测波长302nm,柱温:25℃。
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1.2.2 标准溶液及内标液的配制 分别精密称定OME和GB对照品各5mg,用甲醇溶解,使成浓度为1mg·mL-1的标准储备液,置-20℃冰箱冷冻备用。另取GB标准储备液(1mg·mL-1)用水稀释成40μg·mL-1作为内标液,置4℃冰箱冷藏备用。
1.2.3 血浆样品的提取与测定 精密量取血样1ml于10mL试管中,加内标液100μL,摇匀后加磷酸二氧钠缓冲液(pH=7)600μL,摇匀,加提取液叔丁基甲醚3mL,旋涡1min,3000r·min-1离心10min,取有机相于尖底刻度试管中,于37℃水浴中氮气流吹干。50~200μL流动相富积,进样2~10μL。测得OME与内标峰高之比,根据标准曲线方程计算样品浓度。
1.2.4 病例选择、给药方法及血样收集 研究对象:肝炎肝硬化(活动性)患者8例(男性7例,女性1例),其中6例为乙型肝炎病毒感染,1例为乙、丙重叠感染,1例为酒精性肝硬化。患者中4例无并发症,1例合并腹水、腹膜炎,2例合并上消化道出血、1例合并肝性脑病。年龄(44.63±10.11)岁。诊断符合1995年修订的全国病毒性肝炎防治方案标准。患者ALT/AST,Bil异常,白蛋白与球蛋白比例倒置。、肾功能正常。将奥美拉唑注射剂40mg溶于10ml专用溶剂中,加入100mL生理盐水注射液中,静脉滴注(0.5h滴完)。分别在给药前、停药后0,0.25,0.5,1,2,3,4,6,8h抽取前臂静脉血3mL,抗凝(肝素钠粉作抗凝剂),离心,分离血浆,置-20℃冷冻保存,待测。
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2 结果
2.1 标准曲线的制备
OME标准血浆:精密量取OME标准储备液(1mg·mL-1),分别加水稀释至浓度为1000ng·mL-1和100μg·mL-1的标准溶液A和B。另取10ml试管,分别加入A液20,60,100,200,400μL,B液6,10,15,20,40μL及空白血浆1mL,使其终浓度分别为20,60,100,200,400,600,1000,1500,2000,4000ng·mL-1,按上述方法提取。求出DME对内标峰高比与OME浓度的回归方程。结果表明,OME在20~400ng·mL-1范围内线性关系良好,标准曲线方程c=203.00H样/H内+7.88。r=O.9987( n=10)。
2.2 回收率和精密度
按上述方法分别将OME标准储备液配制成浓度为60,600,2000ng·mL-1的血浆样品各5份,按标准曲线求得血浆浓度,计算回收率及RSD(%),结果见表1
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表1 OME回收率试验 n=5,±s
加入量/ng·mL-1
测定量/ ng·mL-1
回收率/%
RSD/%
200
2346.44
117.32±7.66
6.53
600
641.24
106.87±9.19
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8.60
60
56.60
94.33±12.50
13.25
平均回收率
106.17
9.46
按上法配制浓度为60,600,2000ng·mL-1的血浆样品,于1d内不同时间及d内提取,按上法求得日内、日间回收率、RSD(%),结果见表2。
表2 OME日内、日间精密度结果 n=5 ±S
加入量/
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ng·mL-1
日内精密度
日间精密度
测定量/
ng·mL-1
平均回
收率/%
RSD
/%
测定量/
ng·mL-1
平均回
收率/%
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RSD
/%
2000
2135.88±79.90
106.79
3.74
2128.70±189.70
106.44
8.91
600
649.28±57.76
108.21
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8.90
641.24±35.89
106.87
5.60
60
54.87±4.98
91.45
9.07
55.60±5.42
92.67
9.75
2.3 血药浓度
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8名肝硬化患者静脉注射OME(40mg)后平均药、时曲线见图1,药动学参数见表3。
表3 8名肝硬化患者脉给予奥美拉唑注射剂40mg的药物动力学参数 n=8 ±s
药动学参数
数值
药动学参数
数值
A/ ng·mL-1
3010.07±2139.49
t1/2β/h
3.34±0.38
α/h-1
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4.10±3.05
K21/h-1
2.48±2.39
B/ ng·mL-1
2161.54±1088.06
K10/h-1
0.51±0.26
β/h-1
0.21±0.026
K12/h-1
1.32±1.06
V(C)/L
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8.7±3.1
AUC/ ng·h·mL-1
11292.49±3409.21
t1/2α/h
0.24±0.11
CLs/L·h-1
3.8±1.1
时间/h
图1 8例肝硬化患者静脉注射奥美拉唑40mg的药-时曲线
3 讨论
3.1 肝硬变患者常见有消化性溃疡或门脉高压性胃粘膜病变,是引起上消化道出血的重要原因。早期研究发现,止血过程为高度pH敏感的生理反应,近中性的坏境最有利于止血,而胃内酸性环境则阻止止血发生,还能使已形成的血栓溶解,导致再出血。因此,持续、有效地提高细内pH是治疗出血的主要治疗措施之一。采用奥美拉唑抗酸治疗有利于胃粘膜屏障的重建和控制出血,是肝硬化并发上消化道出血的重要治疗药物[1]。
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奥美拉唑的代谢过程主要在肝脏进行,所以肝脏功能对药动学的影响具有重要意义。肝硬化患者受肝脏清除药物能力下降、代谢功能降低、药物与蛋白亲和力改变等因素的影响,其药动学性质与健康人具有差异。由于患者的药物代谢过程发生障碍,肝清除率降低,在体内消除减慢,因而OME半衰期明显延长。
本研究表明,奥美拉唑注射剂在肝硬变患者的血药浓度曲线为二室模型,与文献报道[2~3]一致。消除相半衰期(3.34±0.38)h,为健康人3倍以上(平均半衰期为1h),与国外报道基本一致[3-4]。总体清除率比健康人明显下降(约为健康人的1/4)。
3.2 奥美拉唑的半衰期较短,但其血药浓度维持时间与药效持续时间具有差异,给药初期,其抑制胃酸分泌效应与血浆OME浓度具有相关性,但在多次用药以后这种相关性不再存在,即使在较低血药浓度,仍对H+/K+ATP酶保持强抑制作用,而且不产生耐受性[5~6]。对于肝硬化患者,由于药物代谢减慢,其抑酸效应更为持久。因此,尽管奥美拉唑的安全性很高,从血中消除也较快,一般不至在休内蓄积而影晌用药。但考虑到药物对H+/K+ATP酶的抑制具有不可逆性和抑酸作用的累积性,以及在肝硬化患者中的慢消除特点,为减轻肝脏负担,用药剂量可减半,或者根据病情酌情调整给药剂量。从药物经济学研究的角度出发出也具有合理性。
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3.3 本试验中,受试者间血药浓度及药动学参数个体差异较大。原因可能是:奥美拉唑存在氧化代谢的多态性[7],而患者间肝功能指标存在差异也可能是影响因素之一。
并末发现药物清除与肝功能指标相关性。
参考文献
[1] Brunner G, Luna P, Thesemann C. Drugs for pH control in upper
gastrointestinal bleeding [j]. Aliment Ther, 1995,9(Supple1):47.
[2] Osterhuis B, Djonkman JHG. Omeprazole: Pharmacology, Pharmacokinetics
, http://www.100md.com
and interactions[j]. Digestion, 1989,44(Supple:1):9.
[3] Andersson T, Olsson R, Refardh CG, et al. Pharmacodinetics of [14C]
omeprazole in patients with liver cirrhosis[J].Clin Pharmacldinet,1993,24(1):71.
[4] 李家泰主编,临床药理学[M]. 第二版. 北京:人民卫生出版社,1998:1148.
[5] Wider-Smith CH, Gwerder C, Hurlimann S,et al. Dosing repuirements
during omeprazole infusions diminish with time: individually titrated
, http://www.100md.com
and constant infusions of omeprazole over 48h(abstr)[J].
Gastroenterology, 1993,104:A223.
[6] Merki HS. Wilder\Smith CH. Do continuous infusions of omeprazole
retain their effect with prolonged dosing[J]. Gastroenterology,1994,106:60.
[7] 楼雅卿,赵莉,张远. 中国健康志愿者的奥美拉唑及其代谢物的药代动力学研
究[J].中国临床药理学杂志,1994,10(1):14., 百拇医药