新的碳青霉烯类抗生素
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仲兆金，刘浚
[摘 要] 自硫霉素被发现以来, 碳青霉烯类抗生素亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆和美罗培南已用于临床多种耐药菌引起的严重感染的治疗。目前，对DHP-I稳定、抗铜绿假单胞菌和抗耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)活性强、口服、长效的碳青霉烯类抗生素的研究是主要领域。正在开发的碳青霉烯主要有抗MRSA活性较强的L-695256, L-786392, BO-3482, SM-17466, FR-21818和J-111225, 抗铜绿假单胞菌活性较强的DX-8739, S-4661, BO-2502A, ER-35786,和BMS-181139, 长效活性的有 L-749345，BO-2727，口服给药的有GV-118819, CS-834, DZ-2640 ,CL-191121和L-084等。
[关键词] 抗生素； 碳青霉烯； 抗MRSA； 抗铜绿假单胞菌
New carbapenem antibiotics
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Zhong Zhaojin, Liu Jun
(Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences,Peking Union Medical College, Beijing 100050)
ABSTRACT Since the discovery of thienamycin, carbapenem antibiotics imipenem-cilastatin, panipenem- betamipron and meropenem have been used in clinical treatment of severe bacterial infections caused by multidrug resistant
strains. Parenteral and oral carbapenem antibiotics, without coadministration of cilastatin or betamipron have been extensively studied. Present research is focused on the discovery of anti-MRSA and antipseudomonal carbapenems, novel
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long-acting carbapenems and new oral carbapenems exhibiting no cross-resistance with cephalosporins and new quinolones. Anti-MRSA carbapenems L-695256, L-786392, BO-3482, SM-17466, FR-21818 and J-111225, antipseudomonal carbapenems DX-8739, S-4661, BO-2502A, ER-35786 and BMS-181139, long-acting carbapenems L-749345 and BO-2727, oral carbapenems GV-118819, CS-834, DZ-2640, CL-191121 and L-084 are in developing practice.
KEY WORDS antibiotic carbapenem anti-MRSA antipseudomonal
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众所周知，碳青霉烯(carbapenem)类抗生素是20世纪70年代发展起来的新型结构的β-内酰胺类抗生素。1976年，Merck科学家从卡特利链霉菌(Streptomyces cattleya)发酵液中分得具有强广谱活性的碳青霉烯抗生素硫霉素(thienamycin)[1]，其结构区别于青霉素的青霉烷环，1位碳原子代替硫原子，并在五元环的2、3位原子间有一双键。硫霉素在固态和浓溶液化学稳定性差，未用于临床。硫霉素的半合成结构修饰产生了亚胺培南(imipenem)。然而，亚胺培南单独用药时在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-I)降解而失去抗菌活性。此问题通过与一个DHP-I抑制剂西司他丁(cilastatin)联合用药得以解决。1985年，亚胺培南-西司他丁作为第一个碳青霉烯抗生素在日本投入使用。1993年，第二个碳青霉烯抗生素帕尼培南-倍他米隆(panipenem-betamipron)由日本三共公司投入市场。胃肠外给药的碳青霉烯抗生素美罗培南(meropenem)于1994年上市，是第一个可单独给药的1β-甲基碳青霉烯类抗生素。目前，临床使用的碳青霉烯抗生素包括亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆和美罗培南[2,]。
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致病菌对各种抗菌药物的耐药已成为临床预防或治疗上的严重问题。G+和G-菌的耐药机制包括靶体蛋白对抗生素的突变(青霉素结合蛋白, 如PBP-2’)；G-菌(特别是铜绿假单胞菌)中差的外膜渗透性；破坏抗生素的酶的产生(如β-内酰胺酶)；抗生素从细菌细胞(糖蛋白)的活性排除。为解决细菌包括G+(特别是MRSA)和G-(特别是铜绿假单胞菌的耐药菌)的耐药问题，通过对作用机理的研究发现，新型碳青霉烯类抗生素成为重要的研究领域有以下原因：(1)对人体中不含的靶体蛋白，青霉素结合蛋白(PBP’s)有好的选择性毒性，(2)抗菌活性强，碳青霉烯的杀菌活性超过头孢菌素的抑菌活性，(3)抗菌谱广[3]。不需要西司他丁和倍他米隆合用的具有高活性的碳青霉类抗生素已广泛研究。本文综述胃肠外和口服给药的正在开发的具有对DHP-I稳定、抗铜绿假单胞菌和抗耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)活性强，长效的碳青霉烯类抗生素。
表 1. 上市的和正在开发的碳青霉烯
表1.为上市的和正在开发的碳青霉烯。从结构特点分析看，这些从众多化合物中发展为临床或临床前的品种中，C-2位取代是碳青霉烯类化合物最重要的结构修饰部位，而多数品种中含有带有不同取代基的吡咯烷环。C-1β位引入甲基等取代基可提高对DHP-I稳定性。美罗培南的构效关系中，C-1β位甲基可提高对DHP-I的稳定性，C-2位的吡咯烷基硫醚侧链能提高抗铜绿假单胞菌作用，能给靶酶提供结合部位，改变亲脂性，而获得新一代头孢菌素那样能达到靶体并与之牢固结合的抗菌药。另外，碳青霉烯结构复合青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的效应。因而对G-和G+菌，需氧菌和厌氧菌有强的抗菌活性。结构的特殊性使其进入细菌外层胞质的速率比传统的β-内酰胺环大。能结合各种青霉素结合蛋白，并具持续的后效应。
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1 胃肠外碳青霉烯
自亚胺培南和美罗培南应用于临床以来，具有化学稳定、对肾脱氢肽酶稳定和改善体内动态的1β-甲基碳青霉烯的研究广泛开展起来，如比阿培南、BO-2727[4]和L-749345[5]等。随着耐药菌的不断出现，抗铜绿假单胞菌和抗MRSA活性较强的碳青霉烯成为碳青霉烯类抗生素研究的重要领域。已上市的碳青霉烯类抗生素均为胃肠外给药，目前正在开发的抗铜绿假单胞菌和抗MRSA活性较强的碳青霉烯类抗生素多为胃肠外给药。
1.1 1β-甲基碳青霉烯
比阿培南(biapenem)由日本Lederle公司研制。为在2位硫上有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯，构效关系表明，侧链的季铵阳离子中心的存在是影响好的外膜渗透性的关键。对DHP-I比美罗培南稳定，对革G+菌活性不如亚胺培南，优于美罗培南，对G-菌活性不如美罗培南，优于亚胺培南。对β-内酰胺酶稳定。静滴300mg, Cmax 17.1mg·L-1,t1/2 1h，尿排泄为60%-70%。治疗1255例各科感染，疗效85.6%,细菌清除率85.6%,不良反应发生率为2.2%。比阿培南是已完成临床评价待批上市的碳青霉烯[1]。
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BO-2727(lenapenem)在吡咯烷环的C-5位引入氨烷基改善了抗假单胞菌活性，同时增加了亲脂性增强了抗MRSA活性。抗MRSA活性是美罗培南、亚胺培南和比阿培南的4-8倍，对铜绿假单胞菌活性是是亚胺培南的2-4倍，但抗甲氧西林敏感葡萄球菌比亚胺培南低。BO-2727抗肠杆菌、流感嗜血菌和粘膜炎莫拉氏菌活性与亚胺培南相当，略低于美罗培南。BO-2727(250mg剂量)t1/2是1.4h，24h内平均尿回收近似为73%,BO-2727的平均t1/2较长[6-8]，BO-2727处于II期临床研究。
L-749345 (Ertapenem,ZD-4433, MK-826,MK-0826) [5,,9,10]是一个广谱长效碳青霉烯，C-2为有吡咯烷基硫醚侧链。显示对青霉素结合蛋白(PBP-2和PBP-3)高亲和力，抗G+菌的活性略低于亚胺培南，抗G-菌(除了铜绿假单胞菌)强于亚胺培南。抗呼吸道致病菌特别是流感嗜血菌和粘膜炎莫拉氏菌活性，L-749345强于亚胺培南。而且，抗广谱和超广谱β-内酰胺酶(BDSβLs和ESβLs)产生的临床分离菌大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌活性也超出第3代和第4代头孢菌素。L-749345在单剂量(静注1000mg)给药后t1/2近似4.5h，48h内尿回收率是37%，L-749345临床推荐剂量为1000mg，qd。L-749345目前处于III期临床研究，用于细菌性感染的治疗，包括肺炎、腹部感染、皮肤及皮肤结构感染、尿路和妇产科感染。
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1.2 抗铜绿假单胞菌活性较强的碳青霉烯
随着碳青霉烯类抗生素在临床的使用，抗耐药的对铜绿假单胞菌菌株有高活性的碳青霉烯的研究，已成为此领域研究的一个方向。碳青霉烯对细菌外膜有很好的通透性，与青霉素结合蛋白(PBPs)有高亲和力，对β-内酰胺酶高度稳定并有强抑制活性。这些特性表明，碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞菌高活性。
DX-8739是一个抗假单胞菌碳青霉烯[11,12]，与美罗培南结构上的差异为C-2侧链的哌嗪环N上有一个(S)-5-氨基-2-羟基戊酮部分。DX-8739抗铜绿假单胞菌活性高于亚胺培南和美罗培南，是亚胺培南的4-6倍。DX-8739和美罗培南抑制33%和27%的耐亚胺培南的铜绿假单胞菌。DX-8739也抑制30%的耐美罗培南的菌株。
S-4661(Doripenem)的结构特点是在C-2位有一个5-(氨磺酰氨甲基)-吡咯烷-3-硫代基团，其生物学特性已评价[13-15,]，目前处于II/III期研究阶段。S-4661抗G+菌包括耐甲氧西林金葡球菌SR3131的活性强于美罗培南，抗G-菌活性与美罗培南相当。在体内对DHP-I稳定，剂量125mg的t1/2为0.85h，24h尿回收率为75%，药物动力学性质与美罗培南相同，不受多高剂量给药的影响。250-1000mg·d-1，bid或tid，复杂性尿路感染和慢性呼吸道感染共107例疗效为93.8%-95.2%, 细菌清除率是87.5%-98.2%。
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BO-2502A[16]是吡咯烷环C-5位连接有吡咯烷基团，且有差向异构，影响其抗假单胞菌活性。抗临床分离菌G-和G+菌，包括MRSA和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌。MRSA和铜绿假单胞菌分离菌，显示MIC90为3.13μg·ml-1或更低，活性超过美罗培南，抗铜绿假单胞菌活性是亚胺培南的4-6倍。BO-2502A在鼠实验性系统感染的体内疗效中，抗MRSA和铜绿假单胞菌的感染有好的体内活性，其良好的反映强于体外活性，小鼠的药物动力学特性优于亚胺培南和美罗培南。
ER-35786(E-1010)[17]是BO-2727的一个修饰的结构，对DHP-I的稳定性接近比阿培南而高于美罗培南。MRSA、表皮葡萄球菌的活性较高，对MRSA有中等活性，均优于美罗培南和BO-2727；抗厌氧菌活性略低于美罗培南，与BO-2727相近；抗铜绿假单胞菌活性优于美罗培南，对耐亚胺培南和美罗培南的铜绿假单胞菌也有抑制活性。ER-35786(10 mg·kg-1, 静注)实验动物6h内尿回收率分别是50.4%(鼠)、38.8%(猫)、78.9%(狗)和47.7%(猴)。ER-35786的鼠最大耐受和致死剂量分别为静注1500和2000mg·kg-1。
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BMS-181139[18,19]在1位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白以外的通道透过铜绿假单胞菌膜，所以对亚胺培南耐药菌有效。BMS-181139抗假单胞菌、交替单胞菌和伯克菌活性强于亚胺培南、美罗培南、环丙沙星、头孢曲松和万古霉素。对耐亚胺培南的多数铜绿假单胞菌MIC<4μg·mL-1，抗G+菌虽低于亚胺培南，但MIC90<1μg· mL-1。BMS-181139有抗耐环丙沙星或头孢菌素分离菌的活性。抗生素后效应与美罗培南相似。对DHP-I稳定性是美罗培南的7倍以上。
1.3 抗MRSA活性较强的碳青霉烯
临床使用的碳青霉烯抗生素如亚胺培南、帕尼培南和美罗培南，缺乏MRSA和耐青霉素肠球菌疗效，因为这些药物对这些菌的PBPs的亲和力低。在过去几年中，已观察到细菌包括MRSA对抗生素耐药迅速出现。目前，万古霉素是最常用于治疗MRSA的药物，然而，随着万古霉素的使用，对MRSA感染和艰难梭菌、多耐药的粪肠球菌引起的结肠炎已出现。新的有抗MRSA活性抗菌药的研究目前正在进行中。
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L-695256[20]为2-芳香基1-H碳青霉烯，对PBP2a有高亲和力，且在低浓度下与金葡球菌表面的PBP1-4也具高度亲和力。L-695256对MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的活性强于万古霉素和亚胺培南，MIC90分别为0.25~4和0.5~4mg·L-1；对常用抗生素敏感或耐药(包括耐万古霉素)的多数肠球菌活性强于万古霉素和亚胺培南；对甲氧西林敏感的的金黄色葡萄球菌、凝固阴性葡萄球菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌活性与亚胺培南相当；对铜绿假单胞菌和嗜麦芽黄单胞菌无活性。体内抗MRSA活性比万古霉素高，抗粪肠球菌活性与万古霉素相同。
L-786392[21]中设计的侧链对青霉素结合蛋白有高度亲和性从而克服细菌耐药，同时也是改善免疫病理学的结构基础。L-786392在动物中有好的耐受性，并且有明显的体内外抗耐甲氧西林和耐万古霉素葡萄球菌及其耐万古霉素肠球菌的活性。鼠急性毒性致死剂量>500mg·kg-1。
BO-3482[22] 在C-2位有N-(2-羟乙基)-N-甲氨基硫代羰基，是抗MRSA的一类有二硫代氨基甲酸酯的1β-甲基碳青霉烯的代表。BO-3482抗高度MRSA和低度MRSA，对MRSA鼠败血症，BO-3482等同于万古霉素。BO-3482对鼠致癫痫是低的，兔肾实验无毒，鼠急性毒性实验，剂量2500mg/kg有好的耐受性。体内实验中，本品对DHP-I比亚胺培南更敏感，需要与西司他丁合用。
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SM-17466[23]抗MRSA活性较强，SM-17466与美罗培南、亚胺培南、万古霉素和阿贝卡星的MIC90是3.13，50，100，1.56和3.13μg·mL-1。对G+球菌活性与美罗培南、亚胺培南相当；对包括铜绿假单胞菌的G-菌活性较弱；对流感嗜血菌、脆弱拟杆菌活性强。对DHP-I稳定性与美罗培南相当。小鼠皮下注射本品，半衰期为18min。SM-17466抗耐甲氧西林菌(2株)体内疗效对一株等同于万古霉素和阿贝卡星，另一株是万古霉素的1/3。
FR-21818[24,25]是在C-2位上含有一个独特的吡唑啉甲基吡咯烷侧链的1β-甲基碳青霉烯。FR-21818的体外抗菌活性、对肾DHP-1的稳定性与美罗培南和比阿培南相当。FR-21818显示抗金葡球菌活性高，尽管它的抗G-菌(除铜绿假单胞菌之外)略弱于美罗培南。FR-21818在鼠中皮下给药后的尿回收率是68.9%。由MRSA或铜绿假单胞菌引起的鼠系统感染，FR-21818相当或强于亚胺培南、美罗培南和比阿培南。对PBP’s有好的亲和性，好的外膜渗透性，无抗原性和诱变性，低毒，在鼠、狗、猴等实验动物中显示好的血液浓度。
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J-111225[26]及其类似物化学结构上有反式-(3S,5R)-吡咯烷硫代C-2侧链，在氨基氮上的甲基化或在氨基功能团的α-位上引入甲氨酰甲基。体外活性中，J-111225对MRSA分离菌的MIC90为4μg /ml，是亚胺培南的32倍。抗高度MRSA和耐甲氧西林的凝固酵素阴性葡萄球菌活性明显强于亚胺培南、美罗培南和比阿培南。J-111225抗MRSA活性和PBP-2’结合亲和力之间有良好的相关，说明抗MRSA活性的机制可归因于对PBP-2’的抑制。关于G-菌，J-111225抗卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌活性明显比亚胺培南和比阿培南强。抗肠杆菌包括耐头孢他啶的分离菌的活性等同或高于亚胺培南和比阿培南。J-111225也抑制亚胺培南敏感的铜绿假单胞菌，抗耐亚胺培南的铜绿假单胞菌活性减低。J-111225有抗不同的质粒介导和染色体β-内酰胺酶产生菌活性。在体内J-111225抗由甲氧西林敏感的金葡球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、大肠杆菌和肺炎杆菌引起的系统性感染显示好的疗效。在单一的或混合的MRSA和铜绿假单胞菌感染的鼠败血症模型或由MRSA引起的鼠局部腿肌肉模型疗效研究中，J-111225显示体内活性。对猴的多剂量毒性研究，J-111225有好的耐受性和药物动力学性质，与MRSA相关的多菌感染的高风险的免疫力减弱的病人中，代替万古霉素和抗G-菌药物复剂治疗是可能的。J-114870和J-114871有与J-111225相同的化学和生物学性质。
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2 口服碳青霉烯
口服给药的碳青霉烯比胃肠外使用的临床实践少。低剂量和口服给药对患者有利，因而口服有效的高活性碳青霉烯是临床实践中是最有兴趣的。GV-118819(Sanfetrinem cilexetil)[27,28]作为口服抗感染药物正在进行III期临床研究阶段，系三环β-内酰胺(trinem)，为GV-104326(Sanfetrinem sodium)的酯型化合物。体外实验中，抗G+菌、G-菌(铜绿假单胞菌除外)，抗菌谱广，对肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌的MIC90分别是0.5,0.25和0.5mg·L-1。在1mg·L-1浓度下可抑制青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌。小鼠体内实验表明，对金葡球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌引起的感染，疗效优于呋罗培南及头孢地尼。GV-118819口服吸收迅速，在体内快速降解为原药，分布于各组织，其中膀胱、肾和肝中浓度高。口服生物利用度，鼠为32%，狗为15%，主要以原药形式从尿中排泄。健康志愿者125mg和500mg，1.1h达血峰值，Cmax分别为0.77和2.47mg·L-1，t1/2为1.33和1.97h, AUC分别为1.76和7.53g·h·L-1。
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CS-834[29-31] 为口服1β-甲基碳青霉烯，处于II期临床研究阶段，它是R-95867的异丙氧羰氧基乙酯(R-83201是 R-95867的钠盐)，在体内迅速降解为原药。体外实验对甲氧西林敏感的金葡球菌、奈瑟球菌、肠杆菌和流感嗜血菌的活性高(MIC90≤0.006-0.78mg·L-1)，对产A类或C类β-内酰胺酶的大肠杆菌和肺炎克雷白菌活性较高，对铜绿假单胞菌无效。健康志愿者单剂口服50，100，200或400mg，1.1-1.7h达血峰值，Cmax分别为0.51，0.97，1.59或2.51mg·L-1, t1/2为0.7h, AUC呈现剂量相关性。
DZ-2640[32]是DU-6881的异丙氧羰氧基乙酯，此类1β-甲基碳青霉烯在C-2位具有双环咪唑环作为侧链的。其中DU-6681a有强的抗菌活性和广泛的抗菌谱，但对铜绿假单胞菌无效。在DU-6881的前药酯中，DZ-2640显示鼠口服后有好的吸收。鼠在单剂口服DZ-2640后原药的尿回收是24.6%。
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CL-191121[33-35]连接在C-2位的硫上有一个氨甲基四氢呋喃部分，CL-191121抗G+菌和G-菌广谱活性等同或高于亚胺培南，但仅显示中等程度的抗假单胞菌活性。CL-191121有效口服剂量的(ED50)高于皮下给药剂量的10倍以上。为改善口服吸收，合成了肽类和双酯前体，其中CL-191121的L-Val衍生物(OCA-983)显示最好的口服活性。在双酯衍生物中，新戊酰羟-1-乙酯衍生物口服活性与CL-191121的L-Val衍生物同样好。
L-084[36]为LJC-11036(L-036)的前药，是一个新的口服碳青霉烯。比较L-36与亚胺培南、头孢地尼、阿莫西林和左氧氟沙星体内外活性。抗甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎链球菌(包括青霉素耐药菌)、大肠杆菌、肺炎克雷白菌、流感嗜血菌包(括阿莫西林耐药菌)、 肺炎军团菌和粘膜炎莫拉菌L-036的MIC90≤1μg·mL-1。L-084在鼠肺的药物动力学研究表明，组织的Cmax，t1/2和AUC分别为9.09μg·g-1，6.18h和31.0μg·h·mlL-1。对青霉素敏感的或耐药的肺炎链球菌和流感嗜血菌，L-084的疗效好于对照药。
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3 结语
自硫霉素发现后，碳青霉烯抗生素已被广泛关注，因为其强的广谱抗菌活性。对DHP-I代谢稳定的，不需要与西司他丁、倍他米隆合用给药的1β-甲基碳青霉烯抗生素是碳青霉烯研究的重要领域。近些年来，新的耐药菌如耐亚胺培南和/或耐美罗培南的铜绿假单胞菌已广泛分离到。MRSA分离菌的增加也是临床中的一个严重问题。这就需要与其它已用的药物无交叉耐药的崭新的胃肠外的和口服的碳青霉烯抗生素。目前的研究集中在发现抗铜绿假单胞菌有强活性的，抗MRSA活性强的作为万古霉素的替代药的碳青霉烯类抗生素的领域。新的长效的、口服的显示与其它类型药物无交叉耐药的碳青霉烯类抗生素，将成为β-内酰胺领域抗生素的新发展。细菌耐药机制的进一步理解和基于构效关系的药物设计将成为发现新的碳青霉烯抗生素的基础。
[作者简介] 仲兆金 (1963-)，男，硕士，从事抗生素的合成与构效关系的研究与应用。
联系电话：(010)63150581，
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E-mail: zzjxsh@263.net。
[参考文献]
[1] 林赴天. 新型碳青霉烯抗生素比阿培南的药理研究与临床应用[J].中国新药杂志, 1999, 8(1):14-17.
[2] 梅开城, 王睿. 碳青霉烯类药物抗生素后效应研究概况[J]. 中国新药杂志, 1999, 8(11):727-730.
[3] Azami H, Barrett D, Matsuda, et al. Synthesis and antibacterial activity of novel 4-pyrrolidinylthio carbapenem Part III. New 2-alkyl substituents containing cationic heteroaromatics linked via a C-C bond[J]. Bioorg Med Chem, 1999; 7:1665-1682.
, http://www.100md.com
[3] Ohtake N, Okamoto O, Mitomo R, et al.1β-Methyl-2-(5-substituted pyrrolidin-3-ylthio) carbapenems: 3. Synthesis and antibacterial activity of BO-2727 and its related compounds[J]. J Antibiotics, 1997;50:598-613.
[4] Jacoby G, Han P, Tran J. Comparative in vitro activities of carbapenem L-749,345 and other antimicrobials against multirisistant gram-negative clinical pathogens[J]. Antimicrob Agents Chemother,1997;41(8):1830-1831.
, http://www.100md.com
[5] Asahi Y, Miyazaki S, Yamaguchi K. In vitro and in vivo antibacterial activities of BO-2727, a new carbapenem[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1995;39(5):1030-1037.
[6] Prous Science. Lenapenem hydrochloride hydrate BO-2727[J]. Drugs Fut, 1998; 23(8):910-911.
[7] Nakashima M, Uematsu T, Kosuge K, et al. Phase I study of BO-2727, a new injectable 1β-methylcarbapenem antibiotic[J]. 33th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(Oct 17-20, New Orleans), 1993;Abst 906.
, 百拇医药
[8] Fuchs P C, Barry A L, Brown S D, et al. In viyro activities of ertapenem(MK-0826) against clinical bacterial isolates from 11 north American medical centers[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2001;45(6):1915-1918.
[9] Sorbera L A, Rabsseda J, Castaner P A, et al. MK-0826 [J]. Drugs Fut, 2000; 25(8):795-802.
[10] Giamarellos-Bourboulis E J, Grecka P, Giamarellou H. In vitro activity and killing effect of DX-8739, a new carbapenem, compared with those of meropenem and imipenem against multiresistant Pseudomoal aeruginosa [J]. Antimicrob Agents Chemother, 1995;39(3):731-734.
, 百拇医药
[11] Giamarellos-Bourboulis E J, Grecka P, Giamarellou H. In vitro interactions of DX-8739, a new carbapenem, meropenem and imipenem with amikacin against multiresistant Pseudomoal aeruginosa[J]. J Antimicrob Chemother
1996,38(2):287-289.
[12] Iso Y, Irie T, Nishino Y, Motokawa K, et al. A novel 1β-methylcarbapenem antibiotic, S-4661 Synthesis and structure-activity relastionships of 2-(5-substituted pyrrolidin-3-ylthio)-1β-methylcarbapenems[J]. J Antibiotics, 1996 ;49(2): 199-209.
, 百拇医药
[13] Iso Y, Irie T, Iwaki T, et al. Synthesis and modification of a novel 1β-methylcarbapenem antibiotic, S-4661[J]. J Antibiotics, 1996; 49(5): 478-484.
[14] Prous Science. S-4661[J]. Drugs Fut 1998, 23(4):469-470.
[15] Ohtake N, Yamada K, Mano E, et al.1β-Methyl-2-(5-substituted pyrrolidin-3-ylthio)carbapenems; 1. Synthesis and antibacterial activity of BO-2502A and its related compounds[J]. J Antibiotics, 1997;50(7):567-585.
, 百拇医药
[16] Sato N, Ohba F. ER-35786[J]. Drugs Fut, 1996;21(4):361-365.
[17] Kessler R E, Fung-Tomc J, Koler B, et al. In vitro activity of BMS-181139, a new carbapenem with potent antipseudomonal activity[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1995;39(2):380-385.
[18] Fung-Tomc J, Gradelski E, Koler B, et al. Activity of carbapenem BMS-181139 against Pseudomonas aeruginosa is not dependent on porinnprotein D2[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1995;39(2):386-393.
, 百拇医药
[19] 吴永乐. 新的碳青霉烯类抗生素[J]. 国外医药---抗生素分册,1995;16(3)：178.
[20] Rosen H, Hajdu R, Silver L,, et al. Reduced immunotoxicity and preservation of antibacterial activity in a releasable side-chain carbapenem antibiotic[J]. Science,1999;283:703-706.
[21] Ohtake N, Imamura H, Kiyonaga H, et al. Novel dithiocarbamate carbapenems with anti-MRSA activity[J]. .Bioorg Med Chem Lett, 1997;7(13):1617-1622.
[22] Sumita Y, Nouda H, Kanasawa K, et al. Antimicrobial activity of SM-17466, a novel carbapenem antiobiotic with potent activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J]. Antimicrob Agents Chemother 1995,39(4):910-916.
, 百拇医药
[23] Azami H, Barrett D, Tanaka A, et al. Synthesis and antibacterial activity of FR21818, a new potent 1β-methylcarbapenem [J]. Bioorg Med Chem Lett, 1995;
5(19):2199-2202.
[24] Azami H, Barrett D, Tanaka A, et al. Synthesis and antibacterial activity of novel 4-pyrrolidinylthio carbapenem Part IV. 2-alkyl substituents containing cationic heteroaromatics linked via a C-C bond[J]. Bioorg Med Chem, 2001;
, http://www.100md.com
9:961-982.
[25] Hashizume T, Morishima H. Design and synthesis of new 1β-methylcarbapenems[J]. Drugs Fut, 2000; 25(8):833-841.
[26] Di Modugno E, Erbetti I, Ferrari L, et al. In vitro activity of the tribactam GV104326 against Gram-positive, Gram-negative,and anaerobic bacteria[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1994;38(10):2362-2368.
[27] Sanfetrinem Cilexetil [J]. Drugs Fut 1997, 22(12):1393-1394.
, http://www.100md.com
[28] Miyauchi M,Endo R, Hisaoka M, et al. Snthesis and structure-activity relationships of a novel oral carbapene, CS-834[J]. J Antibiotics, 1997;50(5):429-439.
[29] Graul A, Leeson P, Gastaner R, et al. CS-834. Carbapenem[J]. Drugs Fut, 1998,23(3):261-265.
[30] Umemura K, Ikeda Y, kondo K, et al. Safety and pharmacokinetics of CS-834, a new oral carbapenem antibiotic, in healthy volunteer[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1997;41(12):2664-2669.
, http://www.100md.com
[31] Tanaka M, Hohmura M, Nishi T, et al. Antimicrobial activity of DU-6681a, a parent compound of novel oral carbapenem DZ-2640[J]. Antimicrob Agents Chemother,1997;41(6):1260-1268.
[32] Lin Y I, Bitha P, Sakya S M, et al. Synthesis and atructure-activity relationships of novel THF 1β-methylcarbapenems[J]. Bioorg Med Chem Lett, 1997;7(13):1671-1676.
[33] Lin Y I, Bitha P, Sakya S M, et al. Peptidic prodrugs of novel aminomethyl-THF 1β-methylcarbapenems. Bioorg Med Chem Lett, 1997;7(13):1665-1670.
, http://www.100md.com
[34] Lin Y I, Bitha P, Li Z, et al. Mono and bis double ester prodrugs of novel aminomethyl-THF 1β-methylcarbapenems[J]. Bioorg Med Chem Lett, 1997;7(14):1811-1816.
[35] Shuichi Miyazaki, Takayuki Hosoyama, Nobuhiko Furuya et al.In vitro and in vivo antibacterial activity of L-084 a novel oral carbapenem, against causative organism of respiratory tract infections[J]. Antimicrob Agents Chemother,2001,45(1):203-207., 百拇医药