新型血小板Gp Iib/Iiia受体拮抗剂—盐酸替罗非班
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| 新型血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂—盐酸替罗非班 |
秦华，梁先明
(1北京天衡药物研究院，北京 100071; 2中国兽医药品监察所，北京 100081)
【摘 要】盐酸替罗非班为一种新型可逆性非肽类血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GP IIb/IIIa受体的结合，静脉注射本品可剂量依赖性地抑制体外血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。本品治疗急性冠脉综合征疗效确切，安全性好。本文综述了盐酸替罗非班的药理学、毒理学、药代动力学和临床应用方面的研究进展。
【关键词】盐酸替罗非班；血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂；急性冠脉综合征
The Novel Platelet GP IIb/IIIa Receptor Antagonist―Tirofiban Hydrochloride
, 百拇医药
QIN Hua (Beijing Team Pharmaceutical Institute, Beijing 100071,China)
LIANG Xianming(China Institute of Veterinary Drug Control, 100081,Beijing)
【Abstract】 Tirofiban Hydrochloride is a novel reversible nonpeptide antagonist of platelet GP IIb/IIIa receptor that competitively inhibits the combination of fibrinogen with platelet GP IIb/IIIa receptor. Intravenous administration of Tirofiban Hydrochloride resulted in the inhibition of ex vivo platelet aggregation and the extension of bleeding time in a dose–dependent manner, as well as the antagonism of thrombosis in canine models. Tirofiban Hydrochloride is a well tolerated and active in acute coronary syndromes. This paper reviews the progress in the pharmacology, toxicity, pharmacokinetics and clinical studies of Tirofiban Hydrochloride.
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【Key words】 Tirofiban Hydrochloride; Platelet GP IIb/IIIa receptor antagonist; Acute coronary syndromes
盐酸替罗非班为一种可逆性非肽类血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂，由美国Merck公司研制开发，于1998年5月首次在美国上市，目前已在瑞士、德国、英国、荷兰等国上市。本品在美国上市的剂型为注射液，规格为50μg/ml、250μg/ml。本品目前尚未在我国进口及申请行政保护，国内未见有关该品研究、生产及临床使用情况的报道。本品化学名称为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物。化学结构式如下：
1 药理作用
1.1 抗血小板聚集作用 体外研究表明[1]，本品可剂量依赖性地抑制ADP、胶原、花生四烯酸、血栓烷类似物U46619和凝血酶引起的人体外血小板聚集，而对瑞斯托菌素引起的血小板聚集无影响。其中对2μg/mL胶原或3.4μmol/L ADP引起血小板聚集的半数抑制浓度(IC50)分别为66±8和39±4 nmol/L。此外，本品可竞争性抑制125I-人体纤维蛋白原与ADP活化血小板的结合，IC50为10.0±4.2nmol/L，抑制常数Ki为2.1±1.0nmol/L。
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体内研究表明[2]，狗快速静脉推注10~500μg/kg或在360分钟内连续静脉输注1~10μg/kg/min 盐酸替罗非班，对ADP和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用，停止输注后30~90分钟内血小板止血功能恢复正常，表明盐酸替罗非班对血小板无直接的长期作用。快速静脉推注盐酸替罗非班后ADP引起的血小板聚集作用消失，出血时间无明显延长。
1.2 抗血栓形成作用 Joseph.等[2]研究表明，快速推注300和1000μg/kg 盐酸替罗非班，可使狗冠状动脉左旋支狭窄引起血小板依赖性循环血流减少(CFRs)模型全部消除的作用时间分别达18±1和37±5分钟。在电损伤引起的冠状动脉左旋支闭塞性血栓模型中，静注10.0μg/kg/min 盐酸替罗非班即可防止3只狗形成闭塞性血栓，使血栓形成时间延长，血栓重量减少，于对照组相比有显著差异。当与肝素(HEP)合用作为溶栓辅助药治疗电损伤引起冠状动脉左旋支闭塞性血栓时，在给予组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(t-PA)或链激酶(STK)前15min静注盐酸替罗非班可增加再灌注的发生率，减少连续用药期间急性血栓再闭塞的发生率。
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2 毒理学 [3,4]
经一系列体内外试验证实，盐酸替罗非班无致突变作用和生殖毒性作用。
3 药代动力学 [3]
健康志愿者在常规推荐剂量下，血药浓度峰值与静脉输注期间稳态血药浓度相近。半衰期约为2小时，主要经肾脏排泄，分别为给药剂量的65%和25%经尿、粪排泄，而且多以原形排泄。在0.01~25μg/ml剂量范围内，本品的血浆蛋白结合率为65%，与浓度无关，游离型药物占血浆的35%，稳态分布容积为22~42L。在健康志愿者中，本品血浆清除率为213~314ml/min，肾清除率占血浆清除率的39%~69%，冠状动脉疾病患者服用本品后血浆清除率为152~267ml/min，肾清除率占血浆清除率的39%。本品在男性和女性冠状动脉疾病患者中的血浆清除率相近，在65岁以上老年患者中的血浆清除率与65岁以下患者相比约下降19~26%。本品在轻至中度肝功能不全患者中的血浆清除率与健康志愿者相比无明显差异；本品在严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min，包括需血液透析的患者)中的血浆清除率下降约50%以上。
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4 临床研究
国外临床研究表明，盐酸替罗非班与HEP合用治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或动脉粥样斑块切除术的患者，疗效确切，耐受性好，不良反应少。
I期临床研究表明，采用双盲、安慰剂对照、剂量递增的试验方法[1]，给健康男性志愿者分别静脉输注本品1或4h，并将ADP和胶原诱导的血小板聚集(APA或CPA)及出血时间作为评估指标对盐酸替罗非班体内活性和耐受性进行了研究。结果盐酸替罗非班呈剂量依赖性抑制血小板聚集，延长出血时间，在0.4μg/kg/min时可完全抑制APA和CPA，停药后3h聚集率分别恢复至基础值的55%和89%，出血时间从给药前的(5.0±1.3)延长至药后的(22.7±6)min(P<0.01)，停药后3h恢复正常。静注本品4h试验，结果表明，在0.15和0.2μg/kg/min时可完全抑制血小板聚集，在0.2μg/kg/min剂量下，出血时间由给药前(4.4±1.2)延长至给药后的(23.9±4.3)min(P<0.01)，停药后3h为(7.2±1.8)。在所有接受盐酸替罗非班的33名受试者中均未见任何不良反应发生。
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在目前完成的三项大规模II期和III期临床研究中[5,6]，有7288例急性冠脉综合征(ACS)病人参加，研究期间均同时接受阿司匹林。在PRISM研究中，3231名非ST段升高的ACS患者使用盐酸替罗非班或肝素，使用盐酸替罗非班的患者在治疗2d发生死亡、心肌梗死或难治性缺血症的可能性减少32%，治疗30d可能性减少36%，与对照组相比有显著差异(P=0.02)。PRISM-PLUS研究中，1815名严重非ST段升高的ACS患者单独使用盐酸替罗非班、HEP(II)或二者合用，合用组治疗30d发生死亡或非致死性心肌梗死的发生率减少27%，与对照组相比有显著差异(P=0.027)。RESTORE研究中，以死亡率、心肌梗死发生率和一个月内需再次行血管成形术为终点观察指标，2141例行PCTA的病人合用本品与肝素进行治疗，结果与单独用肝素对照组相比，治疗组第2d终点事件减少38%，心肌梗死事件下降39%，治疗7d，终点事件减少27%，心肌梗死事件下降32%；1个月内需行血管成形术者减少39%，两组比较有统计学差异。以上研究结果表明，本品与肝素及阿司匹林合用，能明显减少心血管并发症等不良事件和心肌梗死发生率及死亡率，降低难治性心绞痛和需反复冠状动脉血管成形术等的心血管病变。
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本品为注射剂，对大多数患者，负荷剂量为每分钟0.4μg/kg，推注30min，继以维持剂量每分钟0.1μg/kg。不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗死患者需输注48~108h，血管造影期间应连续输注，对行PTCA或动脉粥样斑块切除术的患者需持续输注至术后12~24h。对严重肾功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/min)，剂量应减半。女性和老年患者无须调整剂量。18岁以下患者、孕妇及哺乳期妇女的安全性尚未证实，只有在无其它更加适当的选择时才使用本品，哺乳期妇女在服药期间应停止哺乳。
本品常见不良反应有出血，如颅内出血、腹膜后出血和心包积血，其它尚有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹，实验室指标如血红蛋白、红细胞比积、血小板数目减少、尿和粪便隐血发生率增加。不良反应发生程度一般均较轻微，无需治疗，停药后即可消失。
5 禁忌证
下列患者禁用本品：对本品过敏者、有活动性出血、血小板减少症及出血史、有颅内出血、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤及有急性心包炎史的患者、用本品前1个月内有中风史或有任何出血性中风发作者及行主要器官手术者或有严重外伤需手术治疗者，有分割性支脉瘤史、严重高血压以及同时服用其它静脉用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的患者。
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6 小 结
近年来，人们在血小板分子和细胞生物学方面的研究取得了巨大进展，其中之一便是认识到纤维蛋白原和血小板表面糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体结合是血小板聚集的最终共同通路，血小板活化可诱导GP IIb/IIIa受体发生构象变化，导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加，结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联，引起血小板聚集，因此，不论血栓形成的原因如何，血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤，其中GP IIb/IIIa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用，应用有效的抗血栓形成药物，尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS和行PTCA患者的主要手段。
盐酸替罗非班作为一种高效、高选择性的GP IIb/IIIa受体拮抗剂，作用机制新颖、临床疗效确切、安全性好，是一种极有发展前途的治疗药物。
【参考文献】
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