他汀类调脂药物临床研究新进展
陆宗良 杜保民
(中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所阜外心血管病医院， 北京 100037)
【摘要】他汀类是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。新的研究表明，对于急性冠脉综合征和PTCA/CABG术后患者，尽早服用他汀类药物可有效降低心脑血管危险。他汀类药物还可降低CRP水平、抑制平滑肌增殖。
【关键词】他汀类；临床应用；进展
Progress in clinical research of statins
LU Zong-liang , DU Bao-min
(Cardiovascular Institute and Fuwai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100037)
, http://www.100md.com
【Abstract】As new generation of drugs in treatment of hypercholesterolemia, statins can be early used to acute coronary syndromes and on patients after PTCA/CABG, to reduce the cardiovascular risk. Statins are also effective to lower the level of C-reactive protein and to inhibit the proliferation of vascular smooth muscle cell.
【Key words】statins; clinical application; progress
他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，该类药物作为新一代调脂药的代表，目前上市的品种有洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)等[1，2]。这类药主要通过抑制肝脏内胆固醇合成的限速酶-HMG-CoA还原酶而达到减少胆固醇合成，降低胆固醇水平的目的，目前被认为是治疗高胆固醇血症的首选药物。大剂量使用也可显著降低血清甘油三酯水平。他汀类药物对冠心病一级预防(WOS、AFCAPS/TEXCAPS)和二级预防(4S、CARE、LIPID)临床试验证实，该类药物通过调整血脂可以明显减少心血管事件的发生，降低心血管病死亡率及总死亡率。此外，冠状动脉粥样硬化斑块减退方面的研究(MAAS、PLAC-I、MARS)试验结果也表明，通过使用他汀类药物可使部分冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩。近年来，围绕他汀类药物进行的多项试验取得了一些成就，本文总结介绍如下。
, 百拇医药
1 他汀类药物调脂作用比较研究
一项多中心、随机、开放、平行对照试验[3](CURVES研究)[3] 比较阿托伐他汀10，20，40，80mg与辛伐他汀10，20，40mg、普伐他汀10，20，40mg、洛伐他汀20，40，80mg和氟伐他汀20，40mg相应剂量的疗效。534例高胆固醇血症患者(LDL-C≥4.2mmol/L，TG≤4.5mmol/L)入选，年龄20～80岁。评价疗效的主要指标是LDL-C从基线到治疗8周后水平变化，同时比较TC，TG和HDL-C变化情况。结果表明，阿托伐他汀10，20，40mg可使LDL-C分别下降38%，46%，51%，均大于相应剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀的降低幅度(P<0.01＝。阿托伐他汀10mg产生的LDL-C降低幅度约相当于或大于辛伐他汀10，20，40mg、普伐他汀10，20，40mg，洛伐他汀20，40mg和氟伐他汀20，40mg产生的疗效(P<0.01＝。同时，阿托伐他汀10，20，40mg可比相应剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀更大幅度地降低TC水平(P<0.01＝。40mg剂量的阿托伐他汀较40mg其他他汀有更明显的降低TG的作用(P<0.05＝，其余剂量无明显差别。在对HDL-C的作用上，仅40mg剂量的辛伐他汀较40mg其他他汀有更明显的升高(P<0.05＝，其余剂量无明显差别。研究表明，几种药物耐受性相似，试验中未发生血清转氨酶持续升高或肌炎。
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2000年3月美国心脏病学院第49届年会上，Edmundowicz 等公布了阿托伐他汀降低胆固醇的疗效与安全性比较研究(ACCESS研究)，对3916例高胆固醇血症患者进行了54周的多中心、随机、开放、平行对照试验，以比较阿托伐他汀与其他他汀类药物在降低LDL-C水平方面的疗效与安全性，以及它们达到NCEP指南推荐治疗目标水平的比率，结果也显示阿托伐他汀有更强的降低LDL-C水平的疗效，同时可使更多的患者达到NCEP指南推荐的LDL-C水平。
2 他汀类药物治疗急性冠脉综合征的研究
急性冠脉综合征(ACS, acute coronary syndromes)如心内膜下心肌梗死、不稳定心绞痛等是造成患者死亡和残疾的重要原因，患者多由于动脉粥样硬化斑块破裂而引起出血、血栓，发生ACS，他汀类药物由于可改善细胞内皮功能，具有抗炎、稳定斑块，使部分冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩的功效，故可有效用于ACS。尽管冠心病二级预防研究已证明他汀药物可有效预防心肌梗死和不稳定心绞痛，新的证据表明ACS患者应尽早服用他汀类药物。急性心肌梗死中普伐他汀与溶栓治疗的联合应用即普伐他汀土尔其试验(PTT)观察了150例心肌梗死后6h内接受溶栓及普伐他汀治疗的患者，除溶栓治疗外普伐他汀40mg的效果，显示6个月后普伐他汀组非致死性心肌梗死、再发心绞痛及住院死亡较对照组显著降低。血管造影发现，普伐他汀组患者冠状动脉开放和再狭窄率也得到改善,研究人员认为可能是由于普伐他汀独立于降脂之外的稳定斑块作用﹝4﹞。普伐他汀在急性缺血综合征中应用研究(PAIS)的初步结果表明，对急性心肌梗死和不稳定心绞痛患者，入院48h内服用普伐他汀40mg，用于早期干预ACS是可行和安全的﹝5﹞。降低胆固醇对缺血和内皮功能的作用研究(RECIFE)首次证实ACS早期使用普伐他汀能迅速改善内皮依赖性血管扩张，治疗6周后普伐他汀可使臂部动脉内皮依赖性流量介导的血管扩张增加42%﹝6﹞。2000年11月第73届AHA大会上报告的强化降脂治疗减少心肌缺血事件研究(MIRACL)，共计入选3086例不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者，入院后24-96h内服用阿托伐他汀80mg或安慰剂16周，记录死亡、非致死心肌梗死、经复苏的心脏停博、伴有新缺血客观证据的严重心绞痛而住院，结果阿托伐他汀组事件发生率为14.8%,安慰剂组为17.4%，2组比较P=0.048，严重心绞痛住院阿托伐他汀组发生率为6.2%,安慰剂组为8.4%，2组比较P=0.02。致死和非致死脑卒中发生率阿托伐他汀组为0.8%，安慰剂组为1.6%，2组比较P=0.045。结果表明，早期积极服用阿托伐他汀可有效减少缺血事件的发生﹝7﹞。
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有关ACS早期他汀类药物治疗的其他正在进行中的研究还有：A To Z研究，最初的A阶段研究替罗非班加普通肝素或低分子肝素的作用，其后的Z阶段观察辛伐他汀对心血管死亡、心肌梗死和因ACS再住院的影响。PROVE IT研究，采用阿托伐他汀和普伐他汀对照，在事件发生10d内开始给药，观察对冠心病死亡、再梗塞、脑卒中、因不稳定心绞痛住院和CABG及PTCA的影响。这些试验的完成将有可能为他汀类药物用于ACS提供更多的论据。
3 他汀类药物在PTCA/CABG术后的应用研究
目前PTCA/CABG术数量在许多国家逐渐增加，选择能对患者提供术后保护的药物很有意义。对CARE研究中2245例在参加试验前已进行PTCA/CABG术的冠心病患者进行的亚组分析发现，在PTCA/CABG术基础上，应用普伐他汀能降低冠心病死亡或非致死性心梗危险36%，降低致死性或非致死性心梗39%，降低中风39%。血脂与冠心病试验(L-CAD)表明，心肌梗死后或因不稳定心绞痛行PTCA术后患者即刻接受普伐他汀20-40mg强化治疗，造影显示6个月和2年后血管内径较传统治疗组明显增加，普伐他汀组死亡、心肌梗死、脑梗塞、新发外周血管病和需冠脉干预者发生率较传统治疗组明显降低﹝8﹞。一项在国内进行的普伐他汀对成功PTCA术后患者的影响研究，对48例患者在PTCA术后当晚即开始随机双盲地服用普伐他汀或安慰剂，随访6个月表明可显著减少术后患者心脏事件的再发生率，服药组发生率为11.5%，而安慰剂组为36.4%，该研究中普伐他汀剂量为常规的10mg.d-1﹝9﹞。他汀类药物斑块消退评价研究再分析(REGRESS)，对201例成功接受PTCA术后患者分组服用普伐他汀或安慰剂随访2年表明，术后冠脉狭窄发生率普伐他汀组为17%，安慰剂为38%。临床事件发生率普伐他汀组为7%，安慰剂组为29%。这一系列试验均证明普伐他汀可对PTCA/CABG术后患者提供有效的保护。包括减少心脏事件，提高术后生存率，减少术后冠脉再狭窄发生。
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一项名为强化降脂治疗与血管形成术对治疗稳定性冠状动脉疾病的比较研究(AVERT)﹝10﹞直接比较了有稳定冠状动脉疾病的患者分别进行PTCA术 或服用阿托伐他汀对减少缺血事件发生率的作用。341例有稳定冠状动脉疾病而左室功能正常的患者，均适合做PTCA。随机分组后164例接受阿托伐他汀80mg.d-1的治疗，177例接受PCTA加常规治疗。接受PTCA组可进行常规降脂治疗，随访时间18个月。中期结果表明，阿托伐他汀组缺血事件发生率较PTCA组下降了36%，这主要是由于阿托伐他汀组PTCA/CABG术需求以及因心绞痛恶化住院的例数减少。同时还发现接受阿托伐他汀治疗的患者发生首次缺血事件的时间明显延长。研究表明对于稳定性冠状动脉疾病的低危险患者，强化降脂治疗至少与PTCA加常规治疗同样能有效地减少缺血事件的发生。
4 他汀类药物的调脂外作用
对动脉粥样硬化斑块的研究表明，稳定斑块中含有较多的平滑肌细胞，不稳定斑块中则常见到炎性细胞如T淋巴细胞及活化巨噬细胞，这些炎性细胞的释放可促进血小板凝聚和聚集。故减轻炎症、减少抑制平滑肌细胞增殖以及减少血小板血栓形成均有助于稳定斑块。C反应蛋白(CRP)是在炎症、组织损伤或感染时由肝脏产生的急性期蛋白，高敏感性CRP(hs-CRP)测定能检测CRP正常范围水平，可以用于预测心血管危险因素。对CARE研究的进一步分析表明普伐他汀可降低有关冠心病危险的炎症。此项亚组分析评价了普伐他汀对CRP水平的作用，对472例患者的基线血样和第5年随访血样进行了hs-CRP分析，结果表明普伐他汀组CRP水平在研究过程中明显下降，而安慰剂组有逐渐增高趋势，随访5年时，普伐他汀组中位CRP水平较安慰剂组降低21.6%(P=0.007)，平均CRP水平较安慰剂组降低37.8%(P=0.002)，CRP绝对平均变化值为1.37g/L(P=0.003)。这些结果在不同年龄、体重指数、吸烟状况、血压和基线血脂水平的亚组中结果一致，两治疗组均未发现CRP和血脂水平变化之间的相关性，即表明普伐他汀能降低冠心病患者炎症标志物CRP水平，该作用与调脂作用无相关性﹝11﹞。
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一项普伐他汀炎症CRP评估(PRINCE)研究也在进行中，该试验入组6000例患者，其中3000例无冠心病史，采用随机双盲法观察普伐他汀40mg与安慰剂治疗24周后CRP水平的变化，另3000例为稳定性心血管病患者，采用普伐他汀40mg开放治疗观察对CRP水平的影响。
此外，尚有研究证实,普伐他汀对平滑肌细胞有中性作用，并不抑制其增殖与移行。普伐他汀还能显著地减少高胆固醇血症患者血小板血栓的形成。这些结果均有助于动脉粥样硬化斑块的稳定，减少心血管事件的发生﹝12﹞。
5 其他正在进行的研究
对老年人进行的危险性评估和卒中预防试验(RESPECT)，为第一个对卒中进行一级预防的研究，入选10000例患有高胆固醇血症和高血压的患者，采用西立伐他汀和安慰剂对照，观察他汀类预防治疗能否降低卒中发病率；老年患者治疗目标评估研究(SAGE)将通过48hHolter监测阿托伐他汀80mg.d-1强化降脂治疗与普伐他汀40mg.d-1中度降脂治疗对降低总心肌缺血持续时间的影响，以判定强化治疗能否为老年人尤其是老年妇女带来益处。集中在糖尿病方面的研究有：阿托伐他汀糖尿病协作试验(CARDS)和英国糖尿病患者脂质研究(LDS)均为针对2型糖尿病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的冠心病一级干预试验，前者入选2750例患者，后者为西立伐他汀与非诺贝特联合用药，入选患者5000例；阿托伐他汀预防2型糖尿病患者冠心病终点研究(ASPEN)，入选病例2421例，将判定强化阿托伐他汀治疗能否降低合并或不合并冠心病的2型糖尿病患者的临床终点；对接受透析治疗的2型糖尿病患者心血管终点研究(4D)，将对1200例接受血液透析治疗不超过2年的2型糖尿病患者，应用阿托伐他汀80mg.d-1或安慰剂，以判定能否降低心血管死亡率和非致死心梗的发生率。这些研究的完成将对他汀类药物在糖尿病患者人群中的应用效果得出全面的评价。
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6 他汀类药物的不良反应—横纹肌溶解症
他汀类药物上市以来，全球已有上亿的患者服用，有数万人已连续服药5年以上，不良反应较轻，耐受性较好。较严重的不良反应为导致横纹肌溶解症，截至1998年，也仅报道38例﹝13﹞。但自从西立伐他汀上市后，因服该药导致横纹肌溶解症而致死者骤增，迄今已发现52例，仅美国即达31例。根据美国FDA书面声明，拜耳公司于2001年8月主动从市场撤出西立伐他汀(商品名拜斯亭)﹝14﹞。与西立伐他汀有关的致死性横纹肌溶解症多见于高剂量用药、老年患者，尤其是与吉非贝齐合用时。FDA指出，所有他汀类药物均有非常罕见的横纹肌溶解症的报道，但与服药有关的横纹肌溶解症而致死的报告，西立伐他汀显著高于已上市的其他他汀类药物。据1988年~2000年FDA药物不良反应自发报告系统的数据分析结果，西立伐他汀每百万处方中有88例横纹肌溶解症报告，其他任一他汀类药物每百万处方中平均仅有4例，西立伐他汀高于其他他汀类20余倍。他汀类药物作为治疗血脂异常、减少心血管病事件、降低冠心病死亡率和总死亡率的首选药物，在实际应用中剂量不宜过大，可从较低剂量开始。应定期询问患者是否有肌痛、无力等症状，定期监测转氨酶与肌酸肌酶。他汀类药物不应与吉非贝齐合用，与其他药物联合使用也应特别慎重。
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[作者简介] 陆宗良(1935-)，男，教授。主要研究方向：冠心病、心肌梗死及高脂血症的诊断与治疗。联系电话：(010)68314466-8015，E-mail:dubm@263.net。
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(中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所阜外心血管病医院， 北京 100037)
【摘要】他汀类是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。新的研究表明，对于急性冠脉综合征和PTCA/CABG术后患者，尽早服用他汀类药物可有效降低心脑血管危险。他汀类药物还可降低CRP水平、抑制平滑肌增殖。
【关键词】他汀类；临床应用；进展
Progress in clinical research of statins
LU Zong-liang , DU Bao-min
(Cardiovascular Institute and Fuwai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100037)
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【Abstract】As new generation of drugs in treatment of hypercholesterolemia, statins can be early used to acute coronary syndromes and on patients after PTCA/CABG, to reduce the cardiovascular risk. Statins are also effective to lower the level of C-reactive protein and to inhibit the proliferation of vascular smooth muscle cell.
【Key words】statins; clinical application; progress
他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，该类药物作为新一代调脂药的代表，目前上市的品种有洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)等[1，2]。这类药主要通过抑制肝脏内胆固醇合成的限速酶-HMG-CoA还原酶而达到减少胆固醇合成，降低胆固醇水平的目的，目前被认为是治疗高胆固醇血症的首选药物。大剂量使用也可显著降低血清甘油三酯水平。他汀类药物对冠心病一级预防(WOS、AFCAPS/TEXCAPS)和二级预防(4S、CARE、LIPID)临床试验证实，该类药物通过调整血脂可以明显减少心血管事件的发生，降低心血管病死亡率及总死亡率。此外，冠状动脉粥样硬化斑块减退方面的研究(MAAS、PLAC-I、MARS)试验结果也表明，通过使用他汀类药物可使部分冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩。近年来，围绕他汀类药物进行的多项试验取得了一些成就，本文总结介绍如下。
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1 他汀类药物调脂作用比较研究
一项多中心、随机、开放、平行对照试验[3](CURVES研究)[3] 比较阿托伐他汀10，20，40，80mg与辛伐他汀10，20，40mg、普伐他汀10，20，40mg、洛伐他汀20，40，80mg和氟伐他汀20，40mg相应剂量的疗效。534例高胆固醇血症患者(LDL-C≥4.2mmol/L，TG≤4.5mmol/L)入选，年龄20～80岁。评价疗效的主要指标是LDL-C从基线到治疗8周后水平变化，同时比较TC，TG和HDL-C变化情况。结果表明，阿托伐他汀10，20，40mg可使LDL-C分别下降38%，46%，51%，均大于相应剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀的降低幅度(P<0.01＝。阿托伐他汀10mg产生的LDL-C降低幅度约相当于或大于辛伐他汀10，20，40mg、普伐他汀10，20，40mg，洛伐他汀20，40mg和氟伐他汀20，40mg产生的疗效(P<0.01＝。同时，阿托伐他汀10，20，40mg可比相应剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀更大幅度地降低TC水平(P<0.01＝。40mg剂量的阿托伐他汀较40mg其他他汀有更明显的降低TG的作用(P<0.05＝，其余剂量无明显差别。在对HDL-C的作用上，仅40mg剂量的辛伐他汀较40mg其他他汀有更明显的升高(P<0.05＝，其余剂量无明显差别。研究表明，几种药物耐受性相似，试验中未发生血清转氨酶持续升高或肌炎。
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2000年3月美国心脏病学院第49届年会上，Edmundowicz 等公布了阿托伐他汀降低胆固醇的疗效与安全性比较研究(ACCESS研究)，对3916例高胆固醇血症患者进行了54周的多中心、随机、开放、平行对照试验，以比较阿托伐他汀与其他他汀类药物在降低LDL-C水平方面的疗效与安全性，以及它们达到NCEP指南推荐治疗目标水平的比率，结果也显示阿托伐他汀有更强的降低LDL-C水平的疗效，同时可使更多的患者达到NCEP指南推荐的LDL-C水平。
2 他汀类药物治疗急性冠脉综合征的研究
急性冠脉综合征(ACS, acute coronary syndromes)如心内膜下心肌梗死、不稳定心绞痛等是造成患者死亡和残疾的重要原因，患者多由于动脉粥样硬化斑块破裂而引起出血、血栓，发生ACS，他汀类药物由于可改善细胞内皮功能，具有抗炎、稳定斑块，使部分冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩的功效，故可有效用于ACS。尽管冠心病二级预防研究已证明他汀药物可有效预防心肌梗死和不稳定心绞痛，新的证据表明ACS患者应尽早服用他汀类药物。急性心肌梗死中普伐他汀与溶栓治疗的联合应用即普伐他汀土尔其试验(PTT)观察了150例心肌梗死后6h内接受溶栓及普伐他汀治疗的患者，除溶栓治疗外普伐他汀40mg的效果，显示6个月后普伐他汀组非致死性心肌梗死、再发心绞痛及住院死亡较对照组显著降低。血管造影发现，普伐他汀组患者冠状动脉开放和再狭窄率也得到改善,研究人员认为可能是由于普伐他汀独立于降脂之外的稳定斑块作用﹝4﹞。普伐他汀在急性缺血综合征中应用研究(PAIS)的初步结果表明，对急性心肌梗死和不稳定心绞痛患者，入院48h内服用普伐他汀40mg，用于早期干预ACS是可行和安全的﹝5﹞。降低胆固醇对缺血和内皮功能的作用研究(RECIFE)首次证实ACS早期使用普伐他汀能迅速改善内皮依赖性血管扩张，治疗6周后普伐他汀可使臂部动脉内皮依赖性流量介导的血管扩张增加42%﹝6﹞。2000年11月第73届AHA大会上报告的强化降脂治疗减少心肌缺血事件研究(MIRACL)，共计入选3086例不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者，入院后24-96h内服用阿托伐他汀80mg或安慰剂16周，记录死亡、非致死心肌梗死、经复苏的心脏停博、伴有新缺血客观证据的严重心绞痛而住院，结果阿托伐他汀组事件发生率为14.8%,安慰剂组为17.4%，2组比较P=0.048，严重心绞痛住院阿托伐他汀组发生率为6.2%,安慰剂组为8.4%，2组比较P=0.02。致死和非致死脑卒中发生率阿托伐他汀组为0.8%，安慰剂组为1.6%，2组比较P=0.045。结果表明，早期积极服用阿托伐他汀可有效减少缺血事件的发生﹝7﹞。
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有关ACS早期他汀类药物治疗的其他正在进行中的研究还有：A To Z研究，最初的A阶段研究替罗非班加普通肝素或低分子肝素的作用，其后的Z阶段观察辛伐他汀对心血管死亡、心肌梗死和因ACS再住院的影响。PROVE IT研究，采用阿托伐他汀和普伐他汀对照，在事件发生10d内开始给药，观察对冠心病死亡、再梗塞、脑卒中、因不稳定心绞痛住院和CABG及PTCA的影响。这些试验的完成将有可能为他汀类药物用于ACS提供更多的论据。
3 他汀类药物在PTCA/CABG术后的应用研究
目前PTCA/CABG术数量在许多国家逐渐增加，选择能对患者提供术后保护的药物很有意义。对CARE研究中2245例在参加试验前已进行PTCA/CABG术的冠心病患者进行的亚组分析发现，在PTCA/CABG术基础上，应用普伐他汀能降低冠心病死亡或非致死性心梗危险36%，降低致死性或非致死性心梗39%，降低中风39%。血脂与冠心病试验(L-CAD)表明，心肌梗死后或因不稳定心绞痛行PTCA术后患者即刻接受普伐他汀20-40mg强化治疗，造影显示6个月和2年后血管内径较传统治疗组明显增加，普伐他汀组死亡、心肌梗死、脑梗塞、新发外周血管病和需冠脉干预者发生率较传统治疗组明显降低﹝8﹞。一项在国内进行的普伐他汀对成功PTCA术后患者的影响研究，对48例患者在PTCA术后当晚即开始随机双盲地服用普伐他汀或安慰剂，随访6个月表明可显著减少术后患者心脏事件的再发生率，服药组发生率为11.5%，而安慰剂组为36.4%，该研究中普伐他汀剂量为常规的10mg.d-1﹝9﹞。他汀类药物斑块消退评价研究再分析(REGRESS)，对201例成功接受PTCA术后患者分组服用普伐他汀或安慰剂随访2年表明，术后冠脉狭窄发生率普伐他汀组为17%，安慰剂为38%。临床事件发生率普伐他汀组为7%，安慰剂组为29%。这一系列试验均证明普伐他汀可对PTCA/CABG术后患者提供有效的保护。包括减少心脏事件，提高术后生存率，减少术后冠脉再狭窄发生。
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一项名为强化降脂治疗与血管形成术对治疗稳定性冠状动脉疾病的比较研究(AVERT)﹝10﹞直接比较了有稳定冠状动脉疾病的患者分别进行PTCA术 或服用阿托伐他汀对减少缺血事件发生率的作用。341例有稳定冠状动脉疾病而左室功能正常的患者，均适合做PTCA。随机分组后164例接受阿托伐他汀80mg.d-1的治疗，177例接受PCTA加常规治疗。接受PTCA组可进行常规降脂治疗，随访时间18个月。中期结果表明，阿托伐他汀组缺血事件发生率较PTCA组下降了36%，这主要是由于阿托伐他汀组PTCA/CABG术需求以及因心绞痛恶化住院的例数减少。同时还发现接受阿托伐他汀治疗的患者发生首次缺血事件的时间明显延长。研究表明对于稳定性冠状动脉疾病的低危险患者，强化降脂治疗至少与PTCA加常规治疗同样能有效地减少缺血事件的发生。
4 他汀类药物的调脂外作用
对动脉粥样硬化斑块的研究表明，稳定斑块中含有较多的平滑肌细胞，不稳定斑块中则常见到炎性细胞如T淋巴细胞及活化巨噬细胞，这些炎性细胞的释放可促进血小板凝聚和聚集。故减轻炎症、减少抑制平滑肌细胞增殖以及减少血小板血栓形成均有助于稳定斑块。C反应蛋白(CRP)是在炎症、组织损伤或感染时由肝脏产生的急性期蛋白，高敏感性CRP(hs-CRP)测定能检测CRP正常范围水平，可以用于预测心血管危险因素。对CARE研究的进一步分析表明普伐他汀可降低有关冠心病危险的炎症。此项亚组分析评价了普伐他汀对CRP水平的作用，对472例患者的基线血样和第5年随访血样进行了hs-CRP分析，结果表明普伐他汀组CRP水平在研究过程中明显下降，而安慰剂组有逐渐增高趋势，随访5年时，普伐他汀组中位CRP水平较安慰剂组降低21.6%(P=0.007)，平均CRP水平较安慰剂组降低37.8%(P=0.002)，CRP绝对平均变化值为1.37g/L(P=0.003)。这些结果在不同年龄、体重指数、吸烟状况、血压和基线血脂水平的亚组中结果一致，两治疗组均未发现CRP和血脂水平变化之间的相关性，即表明普伐他汀能降低冠心病患者炎症标志物CRP水平，该作用与调脂作用无相关性﹝11﹞。
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一项普伐他汀炎症CRP评估(PRINCE)研究也在进行中，该试验入组6000例患者，其中3000例无冠心病史，采用随机双盲法观察普伐他汀40mg与安慰剂治疗24周后CRP水平的变化，另3000例为稳定性心血管病患者，采用普伐他汀40mg开放治疗观察对CRP水平的影响。
此外，尚有研究证实,普伐他汀对平滑肌细胞有中性作用，并不抑制其增殖与移行。普伐他汀还能显著地减少高胆固醇血症患者血小板血栓的形成。这些结果均有助于动脉粥样硬化斑块的稳定，减少心血管事件的发生﹝12﹞。
5 其他正在进行的研究
对老年人进行的危险性评估和卒中预防试验(RESPECT)，为第一个对卒中进行一级预防的研究，入选10000例患有高胆固醇血症和高血压的患者，采用西立伐他汀和安慰剂对照，观察他汀类预防治疗能否降低卒中发病率；老年患者治疗目标评估研究(SAGE)将通过48hHolter监测阿托伐他汀80mg.d-1强化降脂治疗与普伐他汀40mg.d-1中度降脂治疗对降低总心肌缺血持续时间的影响，以判定强化治疗能否为老年人尤其是老年妇女带来益处。集中在糖尿病方面的研究有：阿托伐他汀糖尿病协作试验(CARDS)和英国糖尿病患者脂质研究(LDS)均为针对2型糖尿病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的冠心病一级干预试验，前者入选2750例患者，后者为西立伐他汀与非诺贝特联合用药，入选患者5000例；阿托伐他汀预防2型糖尿病患者冠心病终点研究(ASPEN)，入选病例2421例，将判定强化阿托伐他汀治疗能否降低合并或不合并冠心病的2型糖尿病患者的临床终点；对接受透析治疗的2型糖尿病患者心血管终点研究(4D)，将对1200例接受血液透析治疗不超过2年的2型糖尿病患者，应用阿托伐他汀80mg.d-1或安慰剂，以判定能否降低心血管死亡率和非致死心梗的发生率。这些研究的完成将对他汀类药物在糖尿病患者人群中的应用效果得出全面的评价。
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6 他汀类药物的不良反应—横纹肌溶解症
他汀类药物上市以来，全球已有上亿的患者服用，有数万人已连续服药5年以上，不良反应较轻，耐受性较好。较严重的不良反应为导致横纹肌溶解症，截至1998年，也仅报道38例﹝13﹞。但自从西立伐他汀上市后，因服该药导致横纹肌溶解症而致死者骤增，迄今已发现52例，仅美国即达31例。根据美国FDA书面声明，拜耳公司于2001年8月主动从市场撤出西立伐他汀(商品名拜斯亭)﹝14﹞。与西立伐他汀有关的致死性横纹肌溶解症多见于高剂量用药、老年患者，尤其是与吉非贝齐合用时。FDA指出，所有他汀类药物均有非常罕见的横纹肌溶解症的报道，但与服药有关的横纹肌溶解症而致死的报告，西立伐他汀显著高于已上市的其他他汀类药物。据1988年~2000年FDA药物不良反应自发报告系统的数据分析结果，西立伐他汀每百万处方中有88例横纹肌溶解症报告，其他任一他汀类药物每百万处方中平均仅有4例，西立伐他汀高于其他他汀类20余倍。他汀类药物作为治疗血脂异常、减少心血管病事件、降低冠心病死亡率和总死亡率的首选药物，在实际应用中剂量不宜过大，可从较低剂量开始。应定期询问患者是否有肌痛、无力等症状，定期监测转氨酶与肌酸肌酶。他汀类药物不应与吉非贝齐合用，与其他药物联合使用也应特别慎重。
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[作者简介] 陆宗良(1935-)，男，教授。主要研究方向：冠心病、心肌梗死及高脂血症的诊断与治疗。联系电话：(010)68314466-8015，E-mail:dubm@263.net。
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