炎性肠病的生物学疗法
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郑家驹 1941年11月出生，毕业于南京医学院、江苏新医学院。获美国芝加哥大学硕士、美国塔夫茨大学博士学位。现任江苏省苏州市消化系疾病与营养研究中心所长，苏州市第三人民医院消化内科主任医师。曾获国务院智力引进项目及江苏省科技进步甲级奖。
主要专业为胃肠病学与临床营养。担任国家自然科学基金评审专家，中国呼气试验研究会副会长，中华消化内镜杂志与胃肠病杂志编委，江苏省医学会常务理事，消化病专业学会江苏省副主任委员、苏州市主任委员。主编《炎性肠病》等书。
炎性肠病(IBD)，包括Crohn病与溃疡性结肠炎(UC)，在美国每年大约有门诊病人70万，住院病人10万左右。这两种疾病基本无性别差异，各年龄段均可发病,但青、中年(15～35岁)为发病高峰，往往成为终身致残性疾病。
现已开发多种特异性生物学疗法，可针对炎症发病机制中的某一环节进行靶向性治疗。现已证明有效的生物制剂有针对肿瘤坏死因子(TNF)的单克隆抗体(infliximab 与CDP 571)，以及针对白细胞黏附分子α 4整合素(α4 integrin)的单克隆抗体(natalizumab)。此外，尚有疗效欠确凿，或疗效不佳的许多生物学疗法。由于infliximab、CDP 571与natalizumab对Crohn病的成功治疗，提示了生物学疗法对炎性肠病的治疗可能发挥重大作用。
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目前，适用于炎性肠病临床与研究的生物技术疗法主要为通过静脉或皮下途径给药的具有免疫调节作用的一些治疗性蛋白质制品，如重组人蛋白、单克隆抗体(嵌合性、人体化、或完全人体化)，与融合性蛋白质等，以及核酸(如反意寡核酸)与一些小分子化合物。
一、TNF抑制剂
(一)infliximab ( 旧称 CA2)是一种基因工程性IgG1鼠-人嵌合性单克隆抗体，约含75%人蛋白质及25%鼠蛋白质。
1.推测的主要作用机制为：(1)中和可溶性与跨膜性肿瘤坏死因子；(2)通过补体固定、抗体依赖性细胞毒性作用，以及T淋巴细胞凋亡(由抗体的IgG1Fc部分所致)，使肿瘤坏死因子产生细胞溶解。
2.临床应用 (1)首例病人为荷兰阿姆斯特丹研究院医学中心治疗的1例12岁女孩难治性结肠Crohn病，剂量为10 mg/kg,静注2小时以上，共2次，取得明显短期(3个月)疗效；(2)开放性剂量摸索研究：在10例其他疗法无效的患者中使用10 mg/kg与20 mg/kg后也取得临床缓解，未见明显不良反应；(3)对照研究：108例欧、美18家医院多中心随机、双盲研究，剂量为5 mg/kg注射1次后4周时，48%患者获得完全临床缓解,Crohn病活动指数，即CDAI< 150分;而剂量为10 mg/kg或20 mg/kg时组缓解率仅为25%；安慰剂(0.1%人血清蛋白)为4%。上述单次注射无效后给予10 mg/kg的开放研究：将第1、2次注射有临床疗效(即CDAI下降≥70分)者，于第12周时进入随机试验，每8周1次给予infliximab10 mg/kg或安慰剂，直到36周(共注射3次)，然后随访到48周。维持缓解 率分别为53%与20%。在44～48周之间(第36周注射1次后的8～12周)，大多数患者无复发。说明infliximab的有效作用在较多患者中约为8周。(4)重复治疗研究：共573例，首次注射5 mg/kg取得疗效(CDAI下降≥70分及比基础分下降≥25%)者随机分成3组，即在第2、6周给予2次诱导剂量(包括接受安慰剂组，及接受 5 mg/kg剂量两组)后，自第14周起每隔8周一次再给予维持剂量安慰剂，或给5 mg/kg 与10 mg/kg各一组。第2周时，573例中有335例(59%)于第1次5 mg/kg剂量注射后取得临床效果；在第30周时，安慰剂组获得临床缓解的有22%，治疗组分别为39%与46%。这一研究表明infliximab每8周1次重复注射比安慰剂更有效地维持缓解。同时也表明，在第0、2、6周时使用infliximab 3次比单次诱导可更有效地诱导缓解，第10周时的诱导缓解率分别为40%与28%；(5)Crohn病瘘管研究：94例肛周或腹部瘘管患者，在积极引流同时随机于0、2、6周给予infliximab (5mg/kg,或10mg/kg)或安慰剂，瘘管关闭维持至少4周者分别占55%，38%与13%。
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3.副作用与不良反应 约13%Crohn病患者经infliximab治疗后可形成人抗嵌合性抗体(HACA)，积累率可高达36%～68%。HACA抗体的形成可能使infliximab治疗无效，或更易发生输注反应。合并使用硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤(6-mp)，或甲氨蝶啶，以及合并或预先使用皮质类固醇治疗可减少HACA抗体形成率。输注反应是指输注infliximab期间或2小时内发生的不良反应，如荨麻疹、呼吸困难、及(或)低血压等，总的发生率约为17%(安慰剂组为7%)。此外，在经过2～4年 “治疗间歇”(drug holiday)后，用infliximab重复治疗时，约有25%患者可能发生迟发超敏反应综合征：肌痛、及(或)关节痛、并伴有发热及(或)皮疹。某些病人出现搔痒，面部、手与口唇水肿、吞咽困难、荨麻疹、咽喉痛、及头痛等；约有34%的患者出现抗核抗体(ANA)及9%出现抗双链DNA抗体等自身抗体。偶尔，有患者发生药物诱发性狼疮。曾有报告3例Crohn病及至少4例类风湿性关节炎患者发生非霍奇金淋巴瘤。但使用infliximab后是否淋巴瘤或其他恶性疾病的危险增高，尚需长期随访研究来确定。与安慰剂组(22%)相比，治疗组发生感染的机会更高(32%)，包括某些严重感染，如败血症、结核病、组织胞浆菌病、利斯特菌病(Listeriosis)、及曲霉病(aspergillosis)等。一般推荐，在infliximab治疗前，应作结核菌素皮肤试验，阳性者应加摄胸片。如果证实有预先存在的结核菌感染，则在infliximab治疗开始之前，应先行适当的抗结核治疗。孕妇应用infliximab的研究已有初步报告，但尚不足以做出肯定性结论。
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(二)CDP 571，是一种基因工程IgG 4人体化单克隆抗体，系通过剪接小鼠抗人TNF-α单克隆抗体的补体决定簇区至人IgG 4抗体骨架中而成。约含95%人蛋白质及5%小鼠蛋白质。因此，其免疫原性理论上应低于infliximab。推测的作用机制为IgG 4的Fc部分产生的中和可溶性及跨膜性TNF的作用。迄今仅有的三组对照试验表明，治疗组优于安慰剂组；引流的肛周瘘管患者的瘘管关闭率(25%)也倾向优于对照组(0)。目前，正在进行大规模的安慰剂对照维持疗法的III期研究。抗基因型抗体的发生率为5.3%；输注反应率为12.7%(安慰剂组为7.7%)；抗双链DNA抗体发生率为5.3%(安慰剂组为0)；尚无迟发性超敏反应、药物诱发性狼疮、或非霍奇金淋巴瘤的报告。
(三)Etanercept与Onercept
现已知，有两种不同的细胞表面型TNF受体：P55(CD120α)与P75(CD120β)。可溶性的、缩短的膜型TNF受体可存在于体液中，具有调节某些慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎时的TNF活性的作用。Etanercept与Onercept两者均是基因工程性蛋白质。但前者是融合蛋白，由重组人TNF受体P75单聚体的2条相同链与人Ig G1的Fc区融合而成；而后者是重组人型P55单聚体。两者均完全是人型蛋白质，理论上比infliximab的免疫原性更小。推测的作用机制可能为中和可溶性TNF。
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二、淋巴细胞信息通路抑制剂
目前，已有多种抑制淋巴细胞间信息通路的方法用于IBD的治疗，包括抗α4整合素的单克隆抗体natalizumab，与抗α4β7整合素的单克隆抗体LDP-02；以及反意细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等。α4整合素在几乎所有淋巴细胞中均呈中度或高水平表达，并一般均于β1或β7亚单位合并存在，主要与内皮细胞配基(endothelial ligands)血管细胞间黏附分子-1以及黏膜附素(mucosal addressin)细胞黏附分子(Mad-CAM-1)相互发生作用。α4β7整合素与Mad-CAM-1之间的相互作用，对介导白细胞归巢(homing)至肠黏膜有重要作用。
三、TH1极化抑制剂
试图抑制炎性肠病患者体内TH1细胞极化的治疗方法，目前已经或正在用于临床的有IL-12、干扰素(INF)-γ、IL-18与IL-2受体的单克隆抗体，以及免疫调节性重组人型蛋白IL-10等。
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采用基因工程技术对可变区进行改造过的抗IL-12抗体(可促进对人IL-12的亲和力)已在活动性Crohn病患者中进行II期剂量摸索性试验。
动物模型研究表明，抗IFN-γ抗体对逆转2，4，6-三硝基苯诱导的结肠炎的疗效，不如抗IL-12抗体。目前，正在进行抗IFN-γ抗体治疗Crohn病的II期研究。
目前，已停止对IL-10全身给药(静脉或皮下注射)的研究。最近，Steidler等人采用基因工程制备的乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)口服后，可分泌IL-10进入结肠，并提高IL-10黏膜浓度，增加疗效。Cong等人则制备对Tr1特异性的细菌来提高肠道IL-10浓度。这种方法或许对Crohn病或UC有效。
四、NF-kB的抑制剂
NF-kB是指一组在肠道免疫系统中具有重要作用的转录因子，如对多种促炎细胞因子、细胞表面受体、转录因子，及黏附分子(包括ICAM-1)等的助催化剂的转录控制作用。目前，尚无采用选择性NF-kB抑制剂治疗炎性肠病患者的临床研究。
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五、T细胞激活的抑制剂
最近，抗CD 40单克隆抗体治疗Crohn病患者的II期试验正在进行中。
六、抗CD 4抗体
携有CD 4标志物的T细胞，即T辅助性细胞，通过其分泌多种细胞因子，在调节细胞免疫，并进一步影响多种效应器功能(包括免疫球蛋白的分泌、补体激活、中性白细胞化学趋化作用，及巨噬细胞的激活等)中，发挥着核心作用。在炎性肠病患者中，T抑制性细胞(CD 8)与T辅助性细胞(CD 4)两者在肠黏膜固有层及上皮层中的比例仍属正常，但均呈过度激活状态。CD 4细胞在炎性肠病中的重要性，通过1例Crohn病患者在感染人免疫缺陷病毒(HIV)后得到完全缓解的报告可得到例证。其中1cM-T412系基因技术制备的抗CD 4 Ig G1鼠-人嵌合性单克隆抗体(约含75%人型蛋白，25%小鼠蛋白)。在考虑到其毒性(持续性CD 4淋巴细胞减少症)的情况下，目前未再进行进一步临床研究。2MAX.16H5为抗CD 4的单克隆抗体。I期试验中血循环CD 4细胞在短时间(24小时)内发生严重减少。3BF-5是用活化的T细胞免疫小鼠后所获得的Ig G1同型及CD 4特异性的鼠型单克隆抗体。在12例Crohn病患者中进行的I期剂量摸索性研究表明，8例(0.5 mg/kg/d×7d)及4例(0.5 mg/kg/d×1d，然后1.0 mg/kg/d×6d)中，共有4例病人病情得到改善，也未发生严重的CD 4细胞减少。
七、生长因子
包括转化生长因子β(由Th 3细胞分泌，对幼稚T辅助细胞向Th 1或Th 2亚群细胞的分化可产生负反馈作用)、上皮生长因子(EGF)及角蛋白细胞生长因子-1(KGF-1)等一大组在内的生长因子，对炎性肠病均可能有重要作用。, 百拇医药