7β-雌二醇抑制雄性大鼠颈动脉窦压力感受器反射
河北医科大学基础医学研究所生理室；石家庄 050017 王升；范振中；何瑞荣
关键词：雌激素；17β-雌二醇；它莫西芬；压力感受器反射；平均动脉压；非基因组效应
摘要：采用隔离灌流麻醉雄性大鼠颈动脉窦技术, 观察了17β-雌二醇(E2)对颈动脉窦压力感受器反射的影响。结果如下: (1)以E2 (10 μmol/L)隔离灌流颈动脉窦区时, 压力感受器机能曲线向右上方移位, 曲线最大斜率(peak slope, PS)由0.49±0.03降至0.25±0.01 (P<0.01), 反射性血压下降幅度(reflex decrease, RD)由7.37±0.42 kPa 降至3.49±0.20 kPa (P<0.001), 阈压(threshold pressure, TP)和饱和压(saturation pressure, SP)分别由9.52±0.68 kPa和24.53±0.48 kPa增至13.3±0.11 kPa (P<0.001)和27.52±0.20 kPa (P<0.01), 其中PS、 RD、 TP和SP呈明显的剂量依赖性; (2)用雌激素受体阻断剂tamoxifen (1、 5、 10、 30 μmol/L)预处理后, 不能阻断E2对压力感受器反射的抑制作用; (3)预先灌流NO合酶阻断剂(L-NAME, 100 μmol/L), 可完全消除E2 (10 μmol/L) 对压力感受器反射的抑制效应。以上结果表明, 17β-雌二醇可通过非基因组机制抑制大鼠颈动脉窦压力感受器反射, 其效应系E2引起血管内皮细胞释放NO所致。
, 百拇医药
雌激素是一种类固醇激素, 对心血管系统具有良好的保护作用[1,2]。17β-雌二醇 (17β-estradiol, E2) 灌流离体心脏, 可引起负性变时和变力作用, 但并不降低心指数[3]。短期给予药理浓度E2, 通过血管内皮依赖机制[4]和非内皮依赖机制舒张动脉[5]。然而, E2对维持动脉血压稳态的压力感受器反射的影响, 虽已有报道, 但所得结果不尽一致。有报道给麻醉雄性大鼠急性静注E2, 导致压力感受器-心率反射的敏感性升高[6,7]。还有研究表明, 无论在清醒或麻醉大鼠上, 长期应用E2, 均使压力感受器-心率反射敏化[8]。有学者在切除卵巢的清醒大鼠上观察到, 在急性静注E2的条件下, 通过新福林升高血压而激活压力感受器时, 交感神经传出活动的变化与对照组相同; 而慢性应用E2则可导致压力感受器反射敏感性提高[9]。后继研究又发现, 慢性应用E2时, 并不能提高压力感受器反射的敏感性, 其机制不明[10]。因此, E2对大鼠压力感受器反射的影响有待进一步研究。本研究旨在应用在体隔离灌流大鼠颈动脉窦技术, 观察E2对压力感受器反射活动的影响, 进而探讨其作用机制。
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1 材料和方法
1.1 一般操作 实验用雄性Sprague-Dawley大鼠 (280～380 g)。氨基甲酸乙酯(1.0 g/kg)腹腔麻醉。颈部正中切口, 行气管插管, 自主呼吸。一侧股动脉插管接压力换能器(MPU-0.5, Nihon Kohden), 输入载波放大器(AP-620G, Nihon Kohden)记录动脉血压(ABP)。
1.2 颈动脉窦区隔离灌流 详见我们实验室以往的报道[11,12]。
1.3 实验程序及分组 以Krebs-Henseleit (K-H)液(mmol/L: NaCl 118.0, NaHCO3 25.0, KCl 4.7, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, CaCl2 2.5, glucose 5.6, pH 7.35～7.45)灌流颈动脉窦, 按我们实验室自行设计的微机程序, 将窦内压(ISP)保持在13.3 kPa灌流后, 以斜坡方式升降ISP (0～33.3 kPa), 此过程历时30 s[13]。以ISP为横坐标, 平均动脉压(MAP)为纵坐标, 绘出压力感受器反射机能曲线, 进而确定最大斜率(peak slope, PS)和MAP反射性下降的最大值(reflex decrease, RD)。将刚能引起体循环MAP反射性下降0.67 kPa时的ISP值作为阈压(threshold pressure, TP); ISP继续上升至MAP不再进一步反射性下降时的ISP作为饱和压(saturation pressure, SP), MAP与ISP相等时的压力值作为平衡压(equilibrium pressure, EP); SP与EP之差作为压力感受器反射的工作范围(operating range, OR)。
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实验分组如下: (1)E2组(n=18) 以K-H液灌流颈动脉窦, 以斜坡方式升降ISP, 绘制出机能曲线并确定上述各项机能参数, 然后向灌流液中分别加入不同浓度的E2 (3、 10、 30 μmol/L), 重复升降ISP,观察机能曲线及参数的变化。以K-H液冲洗后, 重复上述过程。(2)E2和雌激素受体阻断剂tamoxifen (TAM)组(n=24) 在相继用K-H液及E2 (10 μmol/L)灌流颈动脉窦动脉和升降ISP, 求得机能曲线及各项参数并以K-H液冲洗后, 向灌流液中加入不同剂量的TAM (1、 5、 10、 30 μmol/L), 30 min后再加入E2 (10 μmol/L), 以观察TAM对E2效应的影响。以K-H液冲洗后, 重复上述过程。(3)E2和NO合酶阻断剂组 (n=6) 同上组观察E2的效应, 冲洗后向灌流液中加入NO合酶阻断剂L-NAME (100 μmol/L)。15 min后再加入E2 (10 μmol/L), 其余过程同前组。1.4 数据处理 全部资料用x±sx表示。对给药前后的资料行配对t检验, 组间差异行t检验。
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2 结果
2.1 E2对大鼠颈动脉窦压力感受器反射的影响
在用K-H液隔离灌流大鼠颈动脉窦条件下, ISP从0 kPa以斜坡方式升至33.3 kPa时, MAP反射性下降(RD)7.37±0.42 kPa; TP、SP和PS分别为9.52±0.68 kPa, 24.53±0.48 kPa和0.49±0.03。用含低浓度E2 (3 μmol/L)的 K-H液灌流约40 min后, 再升降ISP时, RD为4.5±0.21 kPa, 较对照时明显减小(P<0.001); 压力感受器机能曲线向右上方移位, TP、 SP均升高(P<0.01), PS则明显减小(P<0.05)。以中等浓度E2 (10 μmol/L)灌流30 min后, RD较前组明显减小(P<0.001), TP和SP均明显增大(P<0.01), PS则显著减小(P<0.01); 机能曲线进一步向右上方移位。给予较高浓度E2 (30 μmol/L)灌流20 min后, RD与中等浓度相比显著减小(P<0.001), TP和SP明显增大(P<0.05), PS则更为减小(P<0.05); 机能曲线继续向右上方移位(表1, 图1)。图2为中等剂量E2 (10 μmol/L)灌流时压力感受器反射变化的典型实例。
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表 1. 17β-雌二醇对大鼠颈动脉窦压力感受器反射机能参数的影响
Table 1. Effects of 17β-estradiol (E2) on the functional parameters of carotid baroreflex in rats
TP (kPa)
EP (kPa)
SP (kPa)
OR (kPa)
PS
RD (kPa)
Control
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9.52±0.68
12.70±0.09
24.53±0.48
13.01±0.54
0.49±0.03
7.37±0.42
E2 (μmol/L)
3 (A)
12.11±0.16* *
12.80±0.34
26.48±0.18* *
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13.46±0.57
0.33±0.02*
4.53±0.21* * *
10 (B)
13.33±0.11# # #
12.89±0.53
27.52±0.20# #
14.55±0.77
0.25±0.01# #
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3.49±0.20# # #
30 (C)
14.80±0.49+
13.73±0.17
28.13±0.11+
14.71±0.76
0.18±0.02+
2.37±0.28+ + +
2.2 雌激素受体阻断剂TAM对E2所致大鼠颈动脉窦压力感受器反射效应的影响
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在用K-H液隔离灌流大鼠颈动脉窦条件下, 加入E2 (10 μmol/L)灌流颈动脉窦时, 其效应与前述结果无差异。不同剂量TAM (1、 5、 10和30 μmol/L)预处理30 min, 对压力感受器反射均无影响; 再加入E2 (10 μmol/L)时, 各项机能参数与单纯E2 (10 μmol/L)作用时相比, 无明显差异, 机能曲线依然向右上方移位(表2)。
2.3 NO合酶阻断剂L-NAME对E2所致大鼠颈动脉窦压力感受器反射效应的影响
用含L-NAME (100 μmol/L)的K-H液灌流15 min, 对压力感受器反射无影响; 再加入E2 (10 μmol/L), 其对压力感受器反射的效应完全被阻断, 各项机能参数与K-H液对照相比无显着差异(表2), 机能曲线无明显移位。
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表 2. 雌激素受体阻断剂tamoxifen (10 μmol/L)和NO合酶阻断剂 L-NAME (100 μmol/L)对17β-雌二醇(10 μmol/L)所致压力感受器反射效应的影响
Table 2. Effects of tamoxifen (TAM, 10 μmol/L) and L-NAME (100 μmol/L) on the responses of carotid baroreflex to 17β-estradiol (10 μmol/L)
TP (kPa)
EP (kPa)
SP (kPa)
OR (kPa)
PS
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RD (kPa)
Control
9.01±0.55
12.64±0.10
24.68±0.56
14.13±0.63
0.48±0.04
7.19±0.47
E2
13.37±0.12* *
12.68±0.61
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27.44±0.22*
14.16±0.79
0.26±0.01* *
3.52±0.25* *
TAM+E2
13.27±0.11
12.80±0.64
27.38±0.17
14.85±0.87
0.25±0.01
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3.39±0.22
Control
9.21±0.74
12.53±0.01
24.19±0.42
14.11±0.77
0.48±0.03
7.38±0.52
E2
13.30±0.13* *
12.58±0.55
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27.63±0.19*
15.18±0.62
0.25±0.01* *
3.65±0.15* *
L-NAME+E2
9.57±0.28# #
12.50±0.22
24.88±0.40#
15.16±0.77
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0.48±0.04# #
7.19±0.48# #
～* P<0.05, ～* * P<0.01, compared with control. ～# P<0.05, ～# # P<0.01, compared with E2.
3 讨论
我们的实验结果表明, 用三种不同剂量的E2隔离灌流大鼠颈动脉窦时, ISP-MAP机能曲线均向右上方移位, 曲线最大斜率和反射性血压下降幅度随E2剂量的增加而递减, 而TP和SP则随之明显上升。这些结果提示, E2对大鼠颈动脉窦压力感受器反射有抑制作用, 且此作用呈明显的剂量依赖性(图1)。Saleh和Connell等在给雄性麻醉大鼠静注E2的条件下, 通过静注新福林诱发动脉血压升高时, 导致心迷走神经传出活动增加, 压力感受器反射敏感性提高[6], 进而他们又提出, E2的这种效应是其作用窦压力感受器活动具有明显的抑制作用。这种作用是通过其非基因组机制, 作用于膜受体, 促进血管内皮细胞释放NO实现的。
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何瑞荣,Corresponding author. Tel: 86-311-606-2490; E-mail:syho@263.net
王升(河北医科大学基础医学研究所生理室, 石家庄 050017)
范振中(河北医科大学基础医学研究所生理室, 石家庄 050017)
何瑞荣(河北医科大学基础医学研究所生理室, 石家庄 050017)
参 考 文 献
[1]Stampfer MJ, Colditz GA, Willet WC et al. Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease. New Engl J Med, 1991, 325: 756～762.
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[6]Saleh TM, Connell BJ. Role of 17β-estradiol in the modu～lation of baroreflex sensitivity in male rats. Am J Physiol, 1998, 275: R770～R778.
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Received2000-05-23;Accepted>2000-07-20, 百拇医药
关键词：雌激素；17β-雌二醇；它莫西芬；压力感受器反射；平均动脉压；非基因组效应
摘要：采用隔离灌流麻醉雄性大鼠颈动脉窦技术, 观察了17β-雌二醇(E2)对颈动脉窦压力感受器反射的影响。结果如下: (1)以E2 (10 μmol/L)隔离灌流颈动脉窦区时, 压力感受器机能曲线向右上方移位, 曲线最大斜率(peak slope, PS)由0.49±0.03降至0.25±0.01 (P<0.01), 反射性血压下降幅度(reflex decrease, RD)由7.37±0.42 kPa 降至3.49±0.20 kPa (P<0.001), 阈压(threshold pressure, TP)和饱和压(saturation pressure, SP)分别由9.52±0.68 kPa和24.53±0.48 kPa增至13.3±0.11 kPa (P<0.001)和27.52±0.20 kPa (P<0.01), 其中PS、 RD、 TP和SP呈明显的剂量依赖性; (2)用雌激素受体阻断剂tamoxifen (1、 5、 10、 30 μmol/L)预处理后, 不能阻断E2对压力感受器反射的抑制作用; (3)预先灌流NO合酶阻断剂(L-NAME, 100 μmol/L), 可完全消除E2 (10 μmol/L) 对压力感受器反射的抑制效应。以上结果表明, 17β-雌二醇可通过非基因组机制抑制大鼠颈动脉窦压力感受器反射, 其效应系E2引起血管内皮细胞释放NO所致。
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雌激素是一种类固醇激素, 对心血管系统具有良好的保护作用[1,2]。17β-雌二醇 (17β-estradiol, E2) 灌流离体心脏, 可引起负性变时和变力作用, 但并不降低心指数[3]。短期给予药理浓度E2, 通过血管内皮依赖机制[4]和非内皮依赖机制舒张动脉[5]。然而, E2对维持动脉血压稳态的压力感受器反射的影响, 虽已有报道, 但所得结果不尽一致。有报道给麻醉雄性大鼠急性静注E2, 导致压力感受器-心率反射的敏感性升高[6,7]。还有研究表明, 无论在清醒或麻醉大鼠上, 长期应用E2, 均使压力感受器-心率反射敏化[8]。有学者在切除卵巢的清醒大鼠上观察到, 在急性静注E2的条件下, 通过新福林升高血压而激活压力感受器时, 交感神经传出活动的变化与对照组相同; 而慢性应用E2则可导致压力感受器反射敏感性提高[9]。后继研究又发现, 慢性应用E2时, 并不能提高压力感受器反射的敏感性, 其机制不明[10]。因此, E2对大鼠压力感受器反射的影响有待进一步研究。本研究旨在应用在体隔离灌流大鼠颈动脉窦技术, 观察E2对压力感受器反射活动的影响, 进而探讨其作用机制。
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1 材料和方法
1.1 一般操作 实验用雄性Sprague-Dawley大鼠 (280～380 g)。氨基甲酸乙酯(1.0 g/kg)腹腔麻醉。颈部正中切口, 行气管插管, 自主呼吸。一侧股动脉插管接压力换能器(MPU-0.5, Nihon Kohden), 输入载波放大器(AP-620G, Nihon Kohden)记录动脉血压(ABP)。
1.2 颈动脉窦区隔离灌流 详见我们实验室以往的报道[11,12]。
1.3 实验程序及分组 以Krebs-Henseleit (K-H)液(mmol/L: NaCl 118.0, NaHCO3 25.0, KCl 4.7, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, CaCl2 2.5, glucose 5.6, pH 7.35～7.45)灌流颈动脉窦, 按我们实验室自行设计的微机程序, 将窦内压(ISP)保持在13.3 kPa灌流后, 以斜坡方式升降ISP (0～33.3 kPa), 此过程历时30 s[13]。以ISP为横坐标, 平均动脉压(MAP)为纵坐标, 绘出压力感受器反射机能曲线, 进而确定最大斜率(peak slope, PS)和MAP反射性下降的最大值(reflex decrease, RD)。将刚能引起体循环MAP反射性下降0.67 kPa时的ISP值作为阈压(threshold pressure, TP); ISP继续上升至MAP不再进一步反射性下降时的ISP作为饱和压(saturation pressure, SP), MAP与ISP相等时的压力值作为平衡压(equilibrium pressure, EP); SP与EP之差作为压力感受器反射的工作范围(operating range, OR)。
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实验分组如下: (1)E2组(n=18) 以K-H液灌流颈动脉窦, 以斜坡方式升降ISP, 绘制出机能曲线并确定上述各项机能参数, 然后向灌流液中分别加入不同浓度的E2 (3、 10、 30 μmol/L), 重复升降ISP,观察机能曲线及参数的变化。以K-H液冲洗后, 重复上述过程。(2)E2和雌激素受体阻断剂tamoxifen (TAM)组(n=24) 在相继用K-H液及E2 (10 μmol/L)灌流颈动脉窦动脉和升降ISP, 求得机能曲线及各项参数并以K-H液冲洗后, 向灌流液中加入不同剂量的TAM (1、 5、 10、 30 μmol/L), 30 min后再加入E2 (10 μmol/L), 以观察TAM对E2效应的影响。以K-H液冲洗后, 重复上述过程。(3)E2和NO合酶阻断剂组 (n=6) 同上组观察E2的效应, 冲洗后向灌流液中加入NO合酶阻断剂L-NAME (100 μmol/L)。15 min后再加入E2 (10 μmol/L), 其余过程同前组。1.4 数据处理 全部资料用x±sx表示。对给药前后的资料行配对t检验, 组间差异行t检验。
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2 结果
2.1 E2对大鼠颈动脉窦压力感受器反射的影响
在用K-H液隔离灌流大鼠颈动脉窦条件下, ISP从0 kPa以斜坡方式升至33.3 kPa时, MAP反射性下降(RD)7.37±0.42 kPa; TP、SP和PS分别为9.52±0.68 kPa, 24.53±0.48 kPa和0.49±0.03。用含低浓度E2 (3 μmol/L)的 K-H液灌流约40 min后, 再升降ISP时, RD为4.5±0.21 kPa, 较对照时明显减小(P<0.001); 压力感受器机能曲线向右上方移位, TP、 SP均升高(P<0.01), PS则明显减小(P<0.05)。以中等浓度E2 (10 μmol/L)灌流30 min后, RD较前组明显减小(P<0.001), TP和SP均明显增大(P<0.01), PS则显著减小(P<0.01); 机能曲线进一步向右上方移位。给予较高浓度E2 (30 μmol/L)灌流20 min后, RD与中等浓度相比显著减小(P<0.001), TP和SP明显增大(P<0.05), PS则更为减小(P<0.05); 机能曲线继续向右上方移位(表1, 图1)。图2为中等剂量E2 (10 μmol/L)灌流时压力感受器反射变化的典型实例。
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表 1. 17β-雌二醇对大鼠颈动脉窦压力感受器反射机能参数的影响
Table 1. Effects of 17β-estradiol (E2) on the functional parameters of carotid baroreflex in rats
TP (kPa)
EP (kPa)
SP (kPa)
OR (kPa)
PS
RD (kPa)
Control
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9.52±0.68
12.70±0.09
24.53±0.48
13.01±0.54
0.49±0.03
7.37±0.42
E2 (μmol/L)
3 (A)
12.11±0.16* *
12.80±0.34
26.48±0.18* *
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13.46±0.57
0.33±0.02*
4.53±0.21* * *
10 (B)
13.33±0.11# # #
12.89±0.53
27.52±0.20# #
14.55±0.77
0.25±0.01# #
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30 (C)
14.80±0.49+
13.73±0.17
28.13±0.11+
14.71±0.76
0.18±0.02+
2.37±0.28+ + +
2.2 雌激素受体阻断剂TAM对E2所致大鼠颈动脉窦压力感受器反射效应的影响
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在用K-H液隔离灌流大鼠颈动脉窦条件下, 加入E2 (10 μmol/L)灌流颈动脉窦时, 其效应与前述结果无差异。不同剂量TAM (1、 5、 10和30 μmol/L)预处理30 min, 对压力感受器反射均无影响; 再加入E2 (10 μmol/L)时, 各项机能参数与单纯E2 (10 μmol/L)作用时相比, 无明显差异, 机能曲线依然向右上方移位(表2)。
2.3 NO合酶阻断剂L-NAME对E2所致大鼠颈动脉窦压力感受器反射效应的影响
用含L-NAME (100 μmol/L)的K-H液灌流15 min, 对压力感受器反射无影响; 再加入E2 (10 μmol/L), 其对压力感受器反射的效应完全被阻断, 各项机能参数与K-H液对照相比无显着差异(表2), 机能曲线无明显移位。
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表 2. 雌激素受体阻断剂tamoxifen (10 μmol/L)和NO合酶阻断剂 L-NAME (100 μmol/L)对17β-雌二醇(10 μmol/L)所致压力感受器反射效应的影响
Table 2. Effects of tamoxifen (TAM, 10 μmol/L) and L-NAME (100 μmol/L) on the responses of carotid baroreflex to 17β-estradiol (10 μmol/L)
TP (kPa)
EP (kPa)
SP (kPa)
OR (kPa)
PS
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RD (kPa)
Control
9.01±0.55
12.64±0.10
24.68±0.56
14.13±0.63
0.48±0.04
7.19±0.47
E2
13.37±0.12* *
12.68±0.61
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27.44±0.22*
14.16±0.79
0.26±0.01* *
3.52±0.25* *
TAM+E2
13.27±0.11
12.80±0.64
27.38±0.17
14.85±0.87
0.25±0.01
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3.39±0.22
Control
9.21±0.74
12.53±0.01
24.19±0.42
14.11±0.77
0.48±0.03
7.38±0.52
E2
13.30±0.13* *
12.58±0.55
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27.63±0.19*
15.18±0.62
0.25±0.01* *
3.65±0.15* *
L-NAME+E2
9.57±0.28# #
12.50±0.22
24.88±0.40#
15.16±0.77
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0.48±0.04# #
7.19±0.48# #
～* P<0.05, ～* * P<0.01, compared with control. ～# P<0.05, ～# # P<0.01, compared with E2.
3 讨论
我们的实验结果表明, 用三种不同剂量的E2隔离灌流大鼠颈动脉窦时, ISP-MAP机能曲线均向右上方移位, 曲线最大斜率和反射性血压下降幅度随E2剂量的增加而递减, 而TP和SP则随之明显上升。这些结果提示, E2对大鼠颈动脉窦压力感受器反射有抑制作用, 且此作用呈明显的剂量依赖性(图1)。Saleh和Connell等在给雄性麻醉大鼠静注E2的条件下, 通过静注新福林诱发动脉血压升高时, 导致心迷走神经传出活动增加, 压力感受器反射敏感性提高[6], 进而他们又提出, E2的这种效应是其作用窦压力感受器活动具有明显的抑制作用。这种作用是通过其非基因组机制, 作用于膜受体, 促进血管内皮细胞释放NO实现的。
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何瑞荣,Corresponding author. Tel: 86-311-606-2490; E-mail:syho@263.net
王升(河北医科大学基础医学研究所生理室, 石家庄 050017)
范振中(河北医科大学基础医学研究所生理室, 石家庄 050017)
何瑞荣(河北医科大学基础医学研究所生理室, 石家庄 050017)
参 考 文 献
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Received2000-05-23;Accepted>2000-07-20, 百拇医药