肝纤宁治疗慢性肝炎肝纤维化微观药证学研究
肝纤维化是慢性肝炎发展为肝硬化主要病理变化的中间环节，在此截断其病程就可促其逆转而治愈其肝病。
我国病毒性肝炎患病率甚高，据统计有25%以上的人群感染过乙型肝炎病毒或丙肝病毒。慢性肝病患者达3000万人以上。近年对此研究表明，不同因素所致的肝损伤均可引起肝纤维化，进而肝小叶结构改建，假小叶及结节形成，乃至发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。对肝炎后肝硬化的治疗来说，抑制病毒复制及防治纤维化是其两大关键。目前用以治疗肝纤维化的药物，如秋水仙碱、青霉胺等疗效尚不理想。
慢性乙型肝炎肝纤维化，病机复杂，常由疫毒、湿热蕴结，缠绵不解，肝病传脾，深伏血分，导致脏腑、气血失调，单腹胀满，肝郁脾虚，瘀血阻络，虚实错杂。治以调理肝脾、化瘀通络，疗效卓著。为此，采用现代科学新理论、新方法，在阐明中药辨治肝纤维化疗效机制的同时，筛选出富有特效的中药抗纤新药，以期阻断肝纤维化的病理进程，促其逆转而治愈大批肝病，故选肝纤宁进行研究。
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一、肝纤宁处方的理论依据
肝纤宁防治慢性乙型肝炎肝纤维化，主要是针对其胁痛肝胀等症研制的。
慢性乙型肝炎纤维化属“肝病”、“胁痛”、“肝胀”“肝积”等范畴。《素问·藏气法时论篇》：“肝病者，两胁下痛。”《素问·刺热篇》：“肝热病者……胁满痛。”《素问·举痛论篇》：“寒气客于厥阴之脉……则血泣脉急，故胁肋与少腹相引痛。”寒热、疫毒之邪，侵袭于肝，则成肝胀。《灵枢·胀论》：“肝胀者，胁下满而痛引少腹。”初则气血失调，久则血凝入络，气滞血瘀，成为“肝积”。《脉经·平五脏积聚脉证》：“诊得肝积，脉弦而细，两胁下痛。”肝属木，脾属土，肝气过盛，疏泄太过，则影响脾胃。《金匮》：“见肝之病，知肝传脾。”故肝纤维化病变中脾亦肿胀，形成“积聚痞块”而为单腹胀之证。
总之，肝纤维化出现胁下胀满而痛等症，乃逐渐发展而成，初则邪入于肝，肝脏受损，加之瘀阻肝络，愈胀愈甚；继则肝病传脾，脾受其累，亦为肿胀而运化失常，病情由实而虚，或虚实错杂，实者治重攻邪，在攻邪中应兼以扶正；虚者重在扶正，在扶正中当寓以攻邪。《张氏医通》云：“夫胀皆脾胃之气虚弱，不能运化精微，致水谷聚而不散，故造成胀满。”对此辨治当宗《内经》“调其中气，使之和平”及《金匮》肝病传脾，“当先实脾”之法，选定方药。《医宗必读》治积聚指出：“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补……。”正因如此，肝纤宁乃从《金匮》防己黄芪汤和鳖甲煎丸两个方中，针对肝纤维化的临床特点，选药组成。
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基于上述理论，按肝胆病证治学方法⑴，肝郁脾虚证治以舒肝理脾法，用培脾舒肝汤或逍遥散加减治瘀血阻络证；以化瘀通络法，用消瘀汤、肝纤宁，治疗慢性肝炎和肝硬化取得了良好的效果，并提出了“调其中气，使之和平”及“见肝这病，知肝传脾，当先实脾”治疗原则。八五期间在国家科委、国家自然科学基金资助下，开展了较系统的研究。1992年自制抗纤灵Ⅰ、Ⅱ方治疗日本血吸虫病肝纤维化气虚血瘀和气滞血瘀患者40天后，不仅腹胀、胁痛等症明显减轻，而且肝脾B超7项指标和血清透明质酸、羟脯氨酸、纤溶酶、白蛋白和白蛋白/球蛋白比值等也都有显著的改善⑵。1994年用抗纤灵治疗慢性乙型肝炎30例，并与干扰素30例治疗对照比较，发现抗纤灵方组有效率为96.6%，对照组70%⑶。抗纤方组对升高醋酸茶酯酶(ANAE)、红细胞C3b受体花环率、T淋巴细胞转化率的作用优于干扰素组(P0.05)。由此认为抗纤灵是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的有效药物。
二、肝纤宁的微观药效学机理
肝纤宁适用于慢性乙型肝炎、肝纤维化之肝郁血瘀、脾虚湿滞证，亦即气虚血瘀之证。运用肝病传脾，“当先实脾”治则，肝纤宁方选黄芪、防己、茯苓等益气去湿以健脾；用活血化瘀治法，合鳖甲、赤芍药、桃仁、莪术等，入肝化瘀、通络活血。从所选药物的功用上看，有研究表明：方中防己含汉防己甲素，具有钙离子拮抗剂活性，能降低大鼠肝细胞和贮脂细胞的DNA和胶原含量，而且保护肝细胞线粒体，抑制肝纤维化；黄芪、赤芍益气活血，对实验性肝纤维有一定的抑制作用，活血化瘀的桃仁、丹参等药物，能明显抑制纤维肝细胞增殖及胶原生成率，促进纤维肝细胞A1b分泌含量。而鳖甲配黄芪、芍药等能抑制贮脂细胞DNA及胶原合成。用新制肝纤宁治疗肝郁脾虚四氯化碳肝纤维化大鼠模型，肝功能检测发现肝纤宁有降低血清ALT、升高血清蛋白、ANAE活性、C3b率，降低血清CIC、血浆Fb、肝匀浆HYP含量。光镜电镜结果显示肝纤宁可减轻肝细胞炎症坏死，纤维组织增生程度⑷。由此可知，肝纤宁防治肝纤维化的作用机理可能与其抑制贮脂细胞及胶原合成、改善肝内微循环、减轻肝细胞炎症坏死、增强自身免疫功能、保持细胞膜稳定性、抗肝细胞坏死等有关。
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三、肝纤宁微观药证学临床试验研究
肝纤宁按照湖北中医学院附属医院国家药品临床研究基地批准的试验方案，进行Ⅲ期临床，治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，对疗效和安全性，用随机、阳性药对照、多中心临床研究，受试者被随机分配进入试验组或对照组，接受3个月的试验或对照药物治疗，每次服肝纤宁颗粒1袋或和络舒肝胶囊5粒，每天3次。
随机入选中医辨证，符合肝郁血瘀、脾虚湿滞证的慢性乙肝肝纤维化患者共有424例(试验组、对照组按3：1比例入选，即试验组319例，对照组105例)进入临床试验。试验组与对照组分别有12例及5例因缺乏疗效等原因而脱离及违反试验原则被剔除。入选时，两组病例人口学特征、中医症状、既往治疗史、血清肝纤四项肝炎病毒标记物等比较，差异均无统计学意义，提示随机入组的两组病例的临床资料具有可比性。
综合疗效分析：研究结果表明，治疗后3个月，治疗组总有效率为60.14%，显效率为27.84%，对照组总有效率为23.16%,显效率为6.32%。提示肝纤宁颗粒的疗效明显优于对照组。
肝纤维化血清学指标效果：治疗后3个月试验组肝纤四项均值明显低于对照组，3个月与基线(基础值)之差，肝纤四项均值亦有明显下降，肝纤四项均值下降幅度试验组明显大于对照组(P, 百拇医药(湖南中医学院教授 郭振球 湖南九芝堂股份有限公司药物研究所 喻长远 彭启舟 陈珍贵 徐学云)
我国病毒性肝炎患病率甚高，据统计有25%以上的人群感染过乙型肝炎病毒或丙肝病毒。慢性肝病患者达3000万人以上。近年对此研究表明，不同因素所致的肝损伤均可引起肝纤维化，进而肝小叶结构改建，假小叶及结节形成，乃至发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。对肝炎后肝硬化的治疗来说，抑制病毒复制及防治纤维化是其两大关键。目前用以治疗肝纤维化的药物，如秋水仙碱、青霉胺等疗效尚不理想。
慢性乙型肝炎肝纤维化，病机复杂，常由疫毒、湿热蕴结，缠绵不解，肝病传脾，深伏血分，导致脏腑、气血失调，单腹胀满，肝郁脾虚，瘀血阻络，虚实错杂。治以调理肝脾、化瘀通络，疗效卓著。为此，采用现代科学新理论、新方法，在阐明中药辨治肝纤维化疗效机制的同时，筛选出富有特效的中药抗纤新药，以期阻断肝纤维化的病理进程，促其逆转而治愈大批肝病，故选肝纤宁进行研究。
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一、肝纤宁处方的理论依据
肝纤宁防治慢性乙型肝炎肝纤维化，主要是针对其胁痛肝胀等症研制的。
慢性乙型肝炎纤维化属“肝病”、“胁痛”、“肝胀”“肝积”等范畴。《素问·藏气法时论篇》：“肝病者，两胁下痛。”《素问·刺热篇》：“肝热病者……胁满痛。”《素问·举痛论篇》：“寒气客于厥阴之脉……则血泣脉急，故胁肋与少腹相引痛。”寒热、疫毒之邪，侵袭于肝，则成肝胀。《灵枢·胀论》：“肝胀者，胁下满而痛引少腹。”初则气血失调，久则血凝入络，气滞血瘀，成为“肝积”。《脉经·平五脏积聚脉证》：“诊得肝积，脉弦而细，两胁下痛。”肝属木，脾属土，肝气过盛，疏泄太过，则影响脾胃。《金匮》：“见肝之病，知肝传脾。”故肝纤维化病变中脾亦肿胀，形成“积聚痞块”而为单腹胀之证。
总之，肝纤维化出现胁下胀满而痛等症，乃逐渐发展而成，初则邪入于肝，肝脏受损，加之瘀阻肝络，愈胀愈甚；继则肝病传脾，脾受其累，亦为肿胀而运化失常，病情由实而虚，或虚实错杂，实者治重攻邪，在攻邪中应兼以扶正；虚者重在扶正，在扶正中当寓以攻邪。《张氏医通》云：“夫胀皆脾胃之气虚弱，不能运化精微，致水谷聚而不散，故造成胀满。”对此辨治当宗《内经》“调其中气，使之和平”及《金匮》肝病传脾，“当先实脾”之法，选定方药。《医宗必读》治积聚指出：“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补……。”正因如此，肝纤宁乃从《金匮》防己黄芪汤和鳖甲煎丸两个方中，针对肝纤维化的临床特点，选药组成。
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基于上述理论，按肝胆病证治学方法⑴，肝郁脾虚证治以舒肝理脾法，用培脾舒肝汤或逍遥散加减治瘀血阻络证；以化瘀通络法，用消瘀汤、肝纤宁，治疗慢性肝炎和肝硬化取得了良好的效果，并提出了“调其中气，使之和平”及“见肝这病，知肝传脾，当先实脾”治疗原则。八五期间在国家科委、国家自然科学基金资助下，开展了较系统的研究。1992年自制抗纤灵Ⅰ、Ⅱ方治疗日本血吸虫病肝纤维化气虚血瘀和气滞血瘀患者40天后，不仅腹胀、胁痛等症明显减轻，而且肝脾B超7项指标和血清透明质酸、羟脯氨酸、纤溶酶、白蛋白和白蛋白/球蛋白比值等也都有显著的改善⑵。1994年用抗纤灵治疗慢性乙型肝炎30例，并与干扰素30例治疗对照比较，发现抗纤灵方组有效率为96.6%，对照组70%⑶。抗纤方组对升高醋酸茶酯酶(ANAE)、红细胞C3b受体花环率、T淋巴细胞转化率的作用优于干扰素组(P0.05)。由此认为抗纤灵是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的有效药物。
二、肝纤宁的微观药效学机理
肝纤宁适用于慢性乙型肝炎、肝纤维化之肝郁血瘀、脾虚湿滞证，亦即气虚血瘀之证。运用肝病传脾，“当先实脾”治则，肝纤宁方选黄芪、防己、茯苓等益气去湿以健脾；用活血化瘀治法，合鳖甲、赤芍药、桃仁、莪术等，入肝化瘀、通络活血。从所选药物的功用上看，有研究表明：方中防己含汉防己甲素，具有钙离子拮抗剂活性，能降低大鼠肝细胞和贮脂细胞的DNA和胶原含量，而且保护肝细胞线粒体，抑制肝纤维化；黄芪、赤芍益气活血，对实验性肝纤维有一定的抑制作用，活血化瘀的桃仁、丹参等药物，能明显抑制纤维肝细胞增殖及胶原生成率，促进纤维肝细胞A1b分泌含量。而鳖甲配黄芪、芍药等能抑制贮脂细胞DNA及胶原合成。用新制肝纤宁治疗肝郁脾虚四氯化碳肝纤维化大鼠模型，肝功能检测发现肝纤宁有降低血清ALT、升高血清蛋白、ANAE活性、C3b率，降低血清CIC、血浆Fb、肝匀浆HYP含量。光镜电镜结果显示肝纤宁可减轻肝细胞炎症坏死，纤维组织增生程度⑷。由此可知，肝纤宁防治肝纤维化的作用机理可能与其抑制贮脂细胞及胶原合成、改善肝内微循环、减轻肝细胞炎症坏死、增强自身免疫功能、保持细胞膜稳定性、抗肝细胞坏死等有关。
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三、肝纤宁微观药证学临床试验研究
肝纤宁按照湖北中医学院附属医院国家药品临床研究基地批准的试验方案，进行Ⅲ期临床，治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，对疗效和安全性，用随机、阳性药对照、多中心临床研究，受试者被随机分配进入试验组或对照组，接受3个月的试验或对照药物治疗，每次服肝纤宁颗粒1袋或和络舒肝胶囊5粒，每天3次。
随机入选中医辨证，符合肝郁血瘀、脾虚湿滞证的慢性乙肝肝纤维化患者共有424例(试验组、对照组按3：1比例入选，即试验组319例，对照组105例)进入临床试验。试验组与对照组分别有12例及5例因缺乏疗效等原因而脱离及违反试验原则被剔除。入选时，两组病例人口学特征、中医症状、既往治疗史、血清肝纤四项肝炎病毒标记物等比较，差异均无统计学意义，提示随机入组的两组病例的临床资料具有可比性。
综合疗效分析：研究结果表明，治疗后3个月，治疗组总有效率为60.14%，显效率为27.84%，对照组总有效率为23.16%,显效率为6.32%。提示肝纤宁颗粒的疗效明显优于对照组。
肝纤维化血清学指标效果：治疗后3个月试验组肝纤四项均值明显低于对照组，3个月与基线(基础值)之差，肝纤四项均值亦有明显下降，肝纤四项均值下降幅度试验组明显大于对照组(P, 百拇医药(湖南中医学院教授 郭振球 湖南九芝堂股份有限公司药物研究所 喻长远 彭启舟 陈珍贵 徐学云)