代谢治疗，独特的缺血性心脏病治疗途径
背景：心绞痛的传统治疗，通常从改善血流动力学途径考虑，如用硝酸酯、钙拮抗剂改善心脏供氧，或用β受体阻滞剂减少心肌细胞耗氧量。这种从血流动力学途径治疗的方法虽然有效，但并不尽善尽美。因为心脏不仅是一个“泵”，它还是一个代谢器官。于是有人另辟蹊径，从优化心脏代谢途径入手，治疗缺血性心脏病，也取得了良效。为使广大医师对缺血性心脏病的代谢治疗有更广泛深入的了解，前不久，法国施维雅国际公司分别在南京第七次全国心血管病会议卫星会上以及广州、北京举办了缺血性心脏病代谢治疗新进展研讨会，邀请意大利Ancona大学心脏中心Bekardinekki教授，中华医学会心血管病分会主任委员、北京阜外医院高润霖院士和广州珠江医院蔡德鸿教授报告了国内外临床应用曲美他嗪(万爽力)进展情况。前任中华医学会心血管病分会主任委员、北京协和医院吴宁教授，江苏省心血管病分会主任委员黄峻教授，广州中山大学附属第一医院马虹教授，北京协和医院方圻教授分别主持会议并作精彩总结。
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Belardinelli教授
一、心脏缺血时的代谢异常
心脏是消耗能量的代谢器官。心肌缺血时，心肌能量代谢的二条途径发生改变。一是游离脂肪酸途径，在正常情况下，占供能的60%～70%。缺血时此途径加强，使心肌细胞内的游离脂肪酸降低。由于可供正常细胞膜代谢的游离脂肪酸减少，于是导致了细胞膜损伤。二是葡萄糖途径。由于缺血导致的心肌细胞缺氧，使糖酵解增强，产生过量的丙酮酸。丙酮酸因不能得到足够的氧而转换成乳酸盐。为维持细胞内pH值，心肌细胞将H+泵出，Ca2+泵入，造成细胞内Ca2+超载。此外，心肌细胞维持正常功能需ATP供能。心肌缺血时，氧供减少，ATP的生成急剧下降，导致心脏功能障碍如图1。
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图1
缺血时的心脏代谢
二、万爽力优化心脏代谢途径
在上述两条代谢途径中，要产生等量的ATP，葡萄糖氧化途径较脂肪酸氧化途径耗氧量少。因此，人们开始关注心肌细胞代谢调控的药物。通过研究人们发现，选择性抑制脂肪酸β氧化的线粒体酶——长链3-酮酰辅酶A-硫解酶(3-KAT)，可以部分抑制脂肪酸β氧化，使葡萄糖氧化增加，以提高心肌细胞的能量产生，并改善心脏功能。万爽力正是这样一种新型的3-KAT抑制剂，可以在不影响心肌血液供应和不依赖血流动力学改变的情况下发挥抗缺血作用如图2。实验研究发现，万爽力可以显著减少缺血时的酸中毒，维持ATP的合成，改善灌注时的心脏功能恢复；而其在临床应用中的效果已在80多个国家证实。
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图2. 万爽力在代谢机制方面的作用
药代动力学研究证实，万爽力能很快被胃肠道吸收；其达峰时间为1.8小时，达峰浓度为53.6 ng/mk(服用20 mg万爽力，半衰期为6小时，生物利用度为88.7%(服万爽力40 mg)，与血浆蛋白结合率为16%，48小时80%从尿中排出。
三、万爽力的临床研究
2001年在Eur Heart J上公布了一项随机双盲安慰剂对照研究结果，证实了万爽力在缺血性心脏病左室功能障碍患者中的作用。该研究共纳入患者38例，随机分入万爽力组和安慰剂组(见表1)。
表1. 二组患者基本情况
万爽力组
对照组
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患者人数
19例(15例男)
19例(6例男)
年龄
50±7
54±7
冠脉病程度
1.8±0.8
2.0±0.9
狭窄程度
0.8±0.8
0.5±0.5
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14例II，5例III
13例II，6例III
HVEF(%)
33.0±4.5
33.4±3.5
患者中6例单支病变，EF为(34±2)%，收缩期室壁增厚指数(SWTI)为1.78±0.15；32例多支病变者，EF为(31±5)%SWTI为1.85±0.16。在试验开始和2个月时，所有患者接受低剂量多巴酚丁胺(5～20g/kg/min)超声心动检查和症状性心肺运动功能检查，随访2个月。
终点指标是运动耐量、缺血阈值和用万爽力后的变化。
, 百拇医药 结果显示，万爽力组安静时和最大运动时的左室收缩末容积均显著小于安慰剂组(分别P＝0.003和P<0.001)；万爽力组安静时和最大运动时的射血分数显著大于安慰剂组(均P<0.001)；安静时和最大运动时收缩期室壁增厚指数均小于安慰剂组(均P<0.001)。万爽力组患者不仅改善了心肌缺血情况，而且改善了梗塞区心肌的缺血情况；14例有非梗塞区心肌缺血好转。8周后万爽力组的运动功能改善，缺血阈值显著延长(P<0.05)。
上述结果清楚地显示了万爽力在心脏代谢方面的作用，从而为缺血性心脏病患者的治疗和改善预后提供了新途径。
高润霖教授
欧洲心脏病学会1997年制定的稳定型心绞痛治疗指南中，预防心肌梗死及死亡的药物包括：β受体阻滞剂、降脂药和阿司匹林；改善临床症状的药物包括：硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂和代谢类药物，其中万爽力是唯一列出的代谢类药物。
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一、中国心绞痛治疗方式调查
1999年9月1日至2001年9月3日，我国开展了一项心绞痛治疗方式调查。调查方式是8周前瞻性人群调查。每位研究者入选10～30例连续的稳定型心绞痛患者。入选患者在就诊前6个月内已经接受治疗，预计4周内可能不会改变治疗药物。8周内随访3次。
此次调查共入选患者932例，其中男63168.4% 例，女性29231.6%例，年龄28～9464.2±9.4岁。血压139±18.0/83.7±10.4 mmHg；心率74.8±9.8次/分；体质指数24.48±4.79；心绞痛分级2.04±0.92级。患者用药情况见表2。
表2. 932例冠心病患者的药物治疗情况
药物
使用人数(%)
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血管紧张素转换栈抑制剂
799(86.6%)
长效硝酸盐类
864(93.6%)
β阻滞剂
626(67.8%)
钙通道阻滞剂
515(55.8%)
阿司匹林
799(86.6%)
降脂药物
595(64.5%)
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血管紧张素II受体拮抗剂
77(8.3%)
其他
352(38.%)
长效硝酸酯类、β阻滞剂和钙通道拮抗剂三联治疗
325(35.0%)
在第二次随访时，若心绞痛分级仍在加拿大分级2级以上者，加用万爽力，4周后再随访时可见，患者每周心绞痛次数从4.4±5.8次减少到2.3±3.0次；心绞痛分级从2.0±0.8降至1.6±0.7；每周硝酸甘油平均消耗量从(6.0±7.9)片降至(3.2±5.0)片。523例三联用药者在加用了万爽力后，其运动诱发心绞痛、休息时心绞痛发作、每周心绞痛发作次数、每周硝酸甘油消耗量及心绞痛分级均得到改善。该结果表明，在加用万爽力后患者的心绞痛有显著减轻(见表3)。
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表3. 加用万爽力后心绞痛分级及硝酸甘油消耗量变化
随访1
随访2
随访3
药物联合治疗
325例
323例
282例
运动诱发心绞痛
212例(65.6%)
160(53.7%)
休息时心绞痛
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80例(24.8%)
42(14.9%)
每周心绞痛发作次数
4.6±5.0
2.6±4.1
每周硝酸甘油消耗量
6.3±6.9
3.6±5.2
心绞痛分级
2.04±0.92
2.20±0.90
1.70±0.80
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二、万爽力治疗稳定劳力性心绞痛
一项在中国进行的多中心临床试验研究中，研究者观察了万爽力联合单一药物治疗稳定劳力性心绞痛病人的疗效。试验共入选患者138例，万爽力20 mg，每日三次，治疗12周后比较。
结果显示，每周心绞痛发作次数从0周的4.51±5.22次降至12周时的1.26±2.16次，(P<0.001)；每周硝酸甘油的消耗量从0周的(3.86±5.44)片降到12周时(1.52±3.66)片P<0.001。0周时心绞痛Ⅰ～Ⅳ级例数分别为49例、48例、22例、2例；12周时分别为78例、41例、12例、0例，0周与12周相比心绞痛分级有显著差异(P<0.001)。此外，与用药前相比，12周时运动试验持续时间、总工作量、至心绞痛起病时间、至ST段下降1 mm时间均有显著改善。
研究者认为，万爽力20 mg每天3次联合单一抗心绞痛药物治疗稳定劳力性心绞痛病人，能增加运动耐量，减少心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量，并显著改善患者心绞痛分级水平。对血流动力学参数没有影响，不良反应发生率较低，患者耐受性好。
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此外，万爽力还可治疗急性心肌缺血，并改善缺血性心脏病引起的左室收缩功能不良。
三、对糖尿病合并冠心病
有研究显示，对糖尿病合并冠心病患者，传统的对血流动力学有影响的抗心绞痛药物控制无效时，合用代谢类药万爽力，能改善心绞痛症状和运动负荷试验的结果，且有极好的耐受性，可以与胰岛素合并使用，不影响血糖参数。
此外，万爽力应用于PTCA术时，可显著减少PTCA术中的缺血反应。
问与答
心肌梗死病人何时用万爽力？
答：有存活心肌时，用万爽力是有效的。
, http://www.100md.com 对缺血性心脏病患者，用PTCA或CABG治疗，是否继续用万爽力？
答：在PTCA或CABG术前用更好，但术后仍可用。
对不稳定型心绞痛患者是否可用？
答：对不稳定型心绞痛患者，为避免出现心脏急症，应首先给病人进行抗血小板、抗凝治疗及他汀类药物治疗，万爽力也可用。
万爽力什么时候用于缺血性心脏病患者？
答：对有心肌缺血患者，无论其能否耐受改善血流动力学的药物，都可使用万爽力。对心功能不良的患者，在进行血运重建前，可使用。
有严重冠脉狭窄的患者，能否使用万爽力？
答：对已不能接受血运重建者，可用万爽力改善心脏代谢；但可接受血运重建者，万爽力不能替代血运重建。, 百拇医药(晓文)