世界手性药物市场前景看好
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2003年2月21日
手性现在在新药开发中起着重要的作用，所有被销售药品的三分之一都作为单一的同分异构型销售。这种趋势看来将会增长。因为公司们正在花费时间分离更有效和安全的异构体，主要受管理当局对单一异构体开发鼓励的驱动。
什么是手性？
最常使用的是把以成对的立体异构体形式存在的手性分子比喻为就象一双手，一边为左，另一边为右。这两种立体异构体或对映体在结构上是相同的。具有相同的物理性质。仅在它们的三维空间排列方面有所不同。就象一双手，它们是不能重叠的镜像，并且没有对称的平面，并被叙述为R型和S型。
如果偏振光的平面通过每个对映体的样品，另一个就会从右边旋转到左边(左旋(-)对映体)，而另一个就会旋转到右边(右旋(+)对映体)。如果以50：58的混合，将不会观察到旋转。这种混合是外消旋的并且是旋光性的。但是，偏振光的平面的旋转不总是相等于分子的绝对的构型，因而术语R和S不必相等于(-)和(+)。
, 百拇医药
为什么手性对于药品是十分重要的
在人体内药物通过与具有特定物理形状的受体反应起作用。再拿手做比喻，这些受体被看做为手套，一只“手”将更适合进入这个“手套”或活性部位。如果两种对映体都能适合受体。结合将是不太紧密的。因而，药物将会不太活泼。
通常一种同分异构体有选择地结合。而另一种具有较小的或无活性。从1970年代以来，β-阻滞剂抗高血压药物被发现是一种重要种类的药物，大多数作为外消旋物销售。虽然，它们大多数的治疗作用是由于(S)对映体。在两种对映体之间的活性差异意味着(R)-对映体对药物活性具有较小的作用。并且不会引起任何严重的副作用。
有一些例子证明：这两种对映体具有类似的治疗性质。例如布洛芬。在某些情况下，一种异构体会引起严重的副作用。例如：具有(S)对映体的青霉胺有抗关节炎的活性，而(R)型却有毒性。(S.S)型的乙胺丁醇是一种抗结核药物，而(R.R)型能引起导致失明的视神经炎。
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抗帕金森氏病药物左旋多巴(L—多巴)以对映体的纯型销售。因为D型能引起严重的副作用。如：粒细胞减少(白红细胞的丧失导致患者易于感染)。
引起严重副作用的一个对映体的最大破坏性的例子，是在60年代的反应停引起的严重的副作用。这种药品被开处方给妊娠的妇女用于早晨的恶心呕吐。而可悲的是，当(S)异构体具有期望的抗恶心作用时，R型会导致畸形或引起致命的异常。如严重的的未发育的饿肢体。然而在反应停的情况下，给予纯的(S)对映体没有解决这个问题。不幸的是，反应停的纯异构体在血流中10分钟内就被消旋。甚至连对映体的纯药物也没有预防可怕的副作用。
由于这个结果，现在在批准之前，对药物所有手性型可能的副作用和对活体内手性的稳定性必须进行严格的试验。
美国FDA坚持把老药品转换到纯的对映体并且仅批准，新手性药物的单一的异构体。使用更具活性的药物异构体具有几种优势：
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* 这会导致对外消旋转换的机会。使以前被作为外消旋体销售的药品。能被作为它的旋光型重新进行开发和上市。这对于想要扩大主要产品专利保护的公司们来说是有用的。
*它提供了一种方法，通过从外消旋体转换到生产纯的对映体，使药品的生产增长一倍。
*较少地产生废品，避免了生产不需要的异构体。
*使患者的使用剂量自动地减半。
*较少地具有自于不想要的异构体的可能的副作用。
老药品的新生命
许多药品是以它们的外消旋形式销售。以R和S同分异构体的50：50混和。这已为想要扩大它们药品生命的公司提供了有用的机会。
一个重要的例子是阿斯利康公司的抗溃疡药物奥美拉唑(omeprazole，Prilosec/Losec)。奥美拉唑直到最近还是世界上销售领先的药品。但是，目前，它的专利已经到期(虽然阿斯利康公司已试图用强有力的专利诉讼延长它的寿命)。
, 百拇医药
对于阿斯利康公司来说，幸运的是，该公司对(S)异构体esomeprazole 具有特定的专利。它已作为Nexium上市。并且被保护直到2014年。在一系列的试验中，患有侵蚀性食管炎的患者用esomeprazole比用奥美拉唑治愈的更佳，也发现胃灼热患者症状更易于被减轻。并且可导致更佳的胃酸控制。另一个著名的例子是escitalopram, Lundbeck公司的SSRI抗抑郁药物Cipramil/Celexa的后续产品。它已在欧洲作为Cipralex上市。在美国由获得许可的Forest公司作为Lexapro销售。动物模型试验显示：这种药物的药理活性，仅存在于(S)异构体。
外消旋转换的专业公司Sepracor的成功例子
对已销售产品的手性型的再开发不被认为是药物的发明者。涉及到专利的旋光药物的几家公司，把产品提供给还没有对外消旋药物的对映体型获得专利的母体公司。采取这样的战略可获得的增长利益，是这些被改进的化学本体具有三年的市场专有权。并且对母体化合物已具有大量的毒理和功效数据。
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例如：Sepracor公司就是在该领域取得成功的公司。它的战略集中在开发以前已销售的外消旋药物的专利的单一异构体和活性代谢物。Sepracor公司现在已成功地开发了四种药物。其中三种抗组胺药物已转让或由母体药品的拥有者和开发者销售。
Allegra/Telfast (fexofenadine)：是由安万特公司销售的特非他定(现在被撤消的Seldane)的活性代谢物。
Xusal/Xysal (levocetirizine):是UCB公司的西替立嗪的单一异构型。(Zyrtec是由辉瑞公司在美国销售的)。
Clarinex/Neoclarityn/Aerius (desloratadine): 是先令-葆雅公司的重磅炸弹抗过敏药物Clantin的活性代谢物。
Sepracor公司自己已销售的唯一药品是抗气喘的 Xopenex (levalbuterol),是(R)型的albuterol/salbutamol (Ventolin/Proventil)，它在美国与雅培公司联合推销。
对映结构选择的药物发现
外消旋的转换对于较老的已确立的药物是一个有用的战略。但是药品现在也不只是作为单一异构型进行开发。最成功的例子之一是辉瑞公司用于降高胆固醇的重磅炸弹他汀类药物阿托伐他汀(Lipitor ，atorvastatin)，目前是世界销售额领先的药品。另一种单一异构体药物也是由辉瑞公司开发的，舍曲林(Zoloft/Lustral ，sertraline)一种SSRI抗抑郁药物。这些产品的成功将会鼓励趋向开发手性药物的增长。, 百拇医药
什么是手性？
最常使用的是把以成对的立体异构体形式存在的手性分子比喻为就象一双手，一边为左，另一边为右。这两种立体异构体或对映体在结构上是相同的。具有相同的物理性质。仅在它们的三维空间排列方面有所不同。就象一双手，它们是不能重叠的镜像，并且没有对称的平面，并被叙述为R型和S型。
如果偏振光的平面通过每个对映体的样品，另一个就会从右边旋转到左边(左旋(-)对映体)，而另一个就会旋转到右边(右旋(+)对映体)。如果以50：58的混合，将不会观察到旋转。这种混合是外消旋的并且是旋光性的。但是，偏振光的平面的旋转不总是相等于分子的绝对的构型，因而术语R和S不必相等于(-)和(+)。
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为什么手性对于药品是十分重要的
在人体内药物通过与具有特定物理形状的受体反应起作用。再拿手做比喻，这些受体被看做为手套，一只“手”将更适合进入这个“手套”或活性部位。如果两种对映体都能适合受体。结合将是不太紧密的。因而，药物将会不太活泼。
通常一种同分异构体有选择地结合。而另一种具有较小的或无活性。从1970年代以来，β-阻滞剂抗高血压药物被发现是一种重要种类的药物，大多数作为外消旋物销售。虽然，它们大多数的治疗作用是由于(S)对映体。在两种对映体之间的活性差异意味着(R)-对映体对药物活性具有较小的作用。并且不会引起任何严重的副作用。
有一些例子证明：这两种对映体具有类似的治疗性质。例如布洛芬。在某些情况下，一种异构体会引起严重的副作用。例如：具有(S)对映体的青霉胺有抗关节炎的活性，而(R)型却有毒性。(S.S)型的乙胺丁醇是一种抗结核药物，而(R.R)型能引起导致失明的视神经炎。
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抗帕金森氏病药物左旋多巴(L—多巴)以对映体的纯型销售。因为D型能引起严重的副作用。如：粒细胞减少(白红细胞的丧失导致患者易于感染)。
引起严重副作用的一个对映体的最大破坏性的例子，是在60年代的反应停引起的严重的副作用。这种药品被开处方给妊娠的妇女用于早晨的恶心呕吐。而可悲的是，当(S)异构体具有期望的抗恶心作用时，R型会导致畸形或引起致命的异常。如严重的的未发育的饿肢体。然而在反应停的情况下，给予纯的(S)对映体没有解决这个问题。不幸的是，反应停的纯异构体在血流中10分钟内就被消旋。甚至连对映体的纯药物也没有预防可怕的副作用。
由于这个结果，现在在批准之前，对药物所有手性型可能的副作用和对活体内手性的稳定性必须进行严格的试验。
美国FDA坚持把老药品转换到纯的对映体并且仅批准，新手性药物的单一的异构体。使用更具活性的药物异构体具有几种优势：
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* 这会导致对外消旋转换的机会。使以前被作为外消旋体销售的药品。能被作为它的旋光型重新进行开发和上市。这对于想要扩大主要产品专利保护的公司们来说是有用的。
*它提供了一种方法，通过从外消旋体转换到生产纯的对映体，使药品的生产增长一倍。
*较少地产生废品，避免了生产不需要的异构体。
*使患者的使用剂量自动地减半。
*较少地具有自于不想要的异构体的可能的副作用。
老药品的新生命
许多药品是以它们的外消旋形式销售。以R和S同分异构体的50：50混和。这已为想要扩大它们药品生命的公司提供了有用的机会。
一个重要的例子是阿斯利康公司的抗溃疡药物奥美拉唑(omeprazole，Prilosec/Losec)。奥美拉唑直到最近还是世界上销售领先的药品。但是，目前，它的专利已经到期(虽然阿斯利康公司已试图用强有力的专利诉讼延长它的寿命)。
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对于阿斯利康公司来说，幸运的是，该公司对(S)异构体esomeprazole 具有特定的专利。它已作为Nexium上市。并且被保护直到2014年。在一系列的试验中，患有侵蚀性食管炎的患者用esomeprazole比用奥美拉唑治愈的更佳，也发现胃灼热患者症状更易于被减轻。并且可导致更佳的胃酸控制。另一个著名的例子是escitalopram, Lundbeck公司的SSRI抗抑郁药物Cipramil/Celexa的后续产品。它已在欧洲作为Cipralex上市。在美国由获得许可的Forest公司作为Lexapro销售。动物模型试验显示：这种药物的药理活性，仅存在于(S)异构体。
外消旋转换的专业公司Sepracor的成功例子
对已销售产品的手性型的再开发不被认为是药物的发明者。涉及到专利的旋光药物的几家公司，把产品提供给还没有对外消旋药物的对映体型获得专利的母体公司。采取这样的战略可获得的增长利益，是这些被改进的化学本体具有三年的市场专有权。并且对母体化合物已具有大量的毒理和功效数据。
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例如：Sepracor公司就是在该领域取得成功的公司。它的战略集中在开发以前已销售的外消旋药物的专利的单一异构体和活性代谢物。Sepracor公司现在已成功地开发了四种药物。其中三种抗组胺药物已转让或由母体药品的拥有者和开发者销售。
Allegra/Telfast (fexofenadine)：是由安万特公司销售的特非他定(现在被撤消的Seldane)的活性代谢物。
Xusal/Xysal (levocetirizine):是UCB公司的西替立嗪的单一异构型。(Zyrtec是由辉瑞公司在美国销售的)。
Clarinex/Neoclarityn/Aerius (desloratadine): 是先令-葆雅公司的重磅炸弹抗过敏药物Clantin的活性代谢物。
Sepracor公司自己已销售的唯一药品是抗气喘的 Xopenex (levalbuterol),是(R)型的albuterol/salbutamol (Ventolin/Proventil)，它在美国与雅培公司联合推销。
对映结构选择的药物发现
外消旋的转换对于较老的已确立的药物是一个有用的战略。但是药品现在也不只是作为单一异构型进行开发。最成功的例子之一是辉瑞公司用于降高胆固醇的重磅炸弹他汀类药物阿托伐他汀(Lipitor ，atorvastatin)，目前是世界销售额领先的药品。另一种单一异构体药物也是由辉瑞公司开发的，舍曲林(Zoloft/Lustral ，sertraline)一种SSRI抗抑郁药物。这些产品的成功将会鼓励趋向开发手性药物的增长。, 百拇医药