异源内分泌综合征

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     【概述】

    Fuller Albright首先提出肿瘤可不适当的分泌激素从而引起相应的内分泌症状。1941年该氏发现肾癌之高血磷是由于癌组织分泌PTH之故。继后Liddle(1969年)即提出"异位激素综合征"一词用以表达癌瘤所出现的内分泌症状。但实际上"异位"一词甚欠妥切，因为癌瘤细胞所分泌的激素在同一组织正常时也有少量同一激素的分泌，如源自分泌少量ACTH的肺组织细胞癌变时则产生较多的ACTH，真正的"异位分泌"十分罕见，但这一名词事实上已被接受。另一方面，引起内分泌症状的某些肿瘤所分泌的某些活性物质，确具激素样作用但无天然激素可与之对应(如NSILA，见下文)。故此类综合征可广义上称之为"异源内分泌综合征(ectopic endocrine syndrome)"较切合实际。

    异源内分泌综合征常见于老年患者，内分泌症群可出现在肿瘤早期，甚至在肿瘤症状之前，故可视作为某些肿瘤的早期症群，其肽类激素或激素样物质可作为血清学标志；内分泌症群亦可出现在肿瘤晚期，在诊断或鉴别诊断时需予重视。

    【异位激 素的种类 与特征】

    (一)种类 非内分泌组织肿瘤所能不当地分泌的激素种类甚多，事实上包括所有的肽类激素，以及其他一些非天然存在的活性物质。除肝细胞肝癌等少数癌瘤外，一般不能产生类固醇激素和甲状腺激素。因为类固醇激素的生成需要完整系列酶的表达，牵涉的基因众多，而一个多肽仅需要一个基因的表达。而某些淋巴瘤所能合成与分泌的1，25-(OH)2D3也仅只需一个步骤即可从其前体25-(OH)D3(血循环中存在)形成。已经证实的由肿瘤分泌的激素样物质如表15-30。

    表15-30 肿瘤分泌的激素样物质

    第一类 小分子多肽激素

    ACTH、LPH、α-MSH、CLIP(类ACTH中叶肽)、β-内啡肽

    高血钙因子

    PTH相关蛋白

    TNF-α

    1，25-(OH)2D3

    前列腺素

    血管加压素

    泌乳素

    降钙素

    GHRH

    CRH

    生长抑素

    第二类 大分子糖蛋白激素

    hCG绒毛膜生长泌乳素(hPL或hCS)

    第三类 组织生长因子及其它

    红细胞生成素

    肿瘤骨软化因子(Oncogenic、Osteomalacia Factor、OOF)

    低血糖因子(IGF-Ⅱ)

    肾素

    其他胃肠道激素(胃泌素释放多肽、胰多肽、血管活性肠肽(VIP)、P物质、胃动素等)。

    据文献统计，各类肿瘤几乎可产生所有的多肽激素，按其正常分泌部位分类如表15-31。

    表15-31 异位分泌多肽激素的肿瘤

    正常分泌部位

    可以异位分泌的肿瘤

    A、CNS和GIP

    类癌、小细胞肺癌、胰腺

    B、垂体前叶

    GI肿瘤、肝癌、肾上腺肿瘤和生殖腺肿瘤

    C、IGF和PTHRP

    间质组织与肝肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、肺鳞癌

    (二)肿瘤异源多肽激素异常形式 多数异源多肽激素与生理性分泌者氨基酸序列顺序相同。然而，生理性激素与肿瘤异位激素的结构也可能存在差异，表现为：①大分子量多肽激素，如POMC，这是因激素原酶裂缺如因而裂解不全；②小分子量碎片，如GRF的片断，这是因细胞内生化过程异常因而蛋白质合成障碍所致；③糖基微异质性：如缺乏正常的糖基或糖蛋白残基未裂解(如hCG和TSH所共同的α亚基)。这些结构上差异的激素使激素活性相应减弱。

    肿瘤所分泌的激素与正常的内分泌腺的分泌不同，表现为：①肿瘤分泌的激素常有很强的自主性，一般极少受体内其他调节因素的抑制；②肿瘤本身常缺乏正常加工处理多肽激素所需的酶系，所以常分泌大分子的激素前体，或其片段或亚单位，因而其活性作用较弱；③引起异位内分泌综合征的肿瘤分泌的活性物质与生理激素本身仅是类同，不是等同的，如甲旁亢引起的高血钙是由于PTH过量而引起，但恶性肿瘤高钙血症则由于其他多种活性多肽引起(仅其中之一与PTH十分相近)。

    (三)异源激素的分泌障碍 肿瘤虽可合成和储存有活性的激素，但缺乏完整的分泌机制，因而激素不分泌入循环，此时患者就不会产生异位内分泌综合征。这种情况，实际上要比临床上所见到的异位激素进入循环而产生一系列症状要多。

    (四)肿瘤恶性程度与分泌率 分泌激素的恶性肿瘤一般不出现激素分泌颗粒以及激素的储存现象，因此肿瘤组织内激素浓度较低，因此其分泌量与肿瘤的实体大小有关。但分泌程度较高而恶性程度相对较低的类癌或胰岛β细胞癌其分泌能力可与正常内分泌相近。

    【分型说明】

    (一)常见分泌多肽激素的肿瘤

    1.小细胞肺癌 ACTH、CRF、ADH、降钙素、GRF(生长激素释放因子)、GRP(胃激素释放多肽)

    2.类癌(肺、胰、GI、胸腺、卵巢) ACTH、GRF

    3.甲状腺髓癌 ACTH、GRF、GRP、生长抑素

    4.胰岛非β细胞肿瘤 ACTH、GRF

    5.嗜铬细胞瘤 ACTH、GRF

    6.神经节瘤 ACTH、VIP(血管活性肠肽)、GRF

    7.黑色素瘤 ACTH

    8.前列腺肿瘤 ACTH

    (二)常见的分泌大分子糖蛋白激素的肿瘤

    1.非小细胞肺癌 hCG

    2.睾丸胚胎癌 hCG

    3.肉瘤 hCG

    (三)常见引起激素介导高血钙的肿瘤

    1.鳞状细胞癌(肺、头颈) PTHRP(甲状旁腺激素相关蛋白)

    2.肾癌 PTHRP

    3.膀胱癌 PTHRP

    4.肾上腺癌 PTHRP

    5.淋巴瘤 PTHRP

    上述肿瘤类型与其分泌的激素的相关关系，有助于识别异位内分泌症状的来源与诊断。

    【发病机制】

    本综合征的发病机理尚未完全阐明，现有下述假说。

    (一)抑制基因的脱落与易位 正常细胞的DNA密码受抑制基因的调节，仅有关的DNA受正常激活而转录形成mRNA，并表达正常基因产物。但当形成恶性细胞时抑制基因在突变时脱落或易位，因而正常时受抑制的DNA密码即可脱抑制而表达相应产物(包括激素)。

    (二)APUD细胞学说 可分泌异源多肽激素的肿瘤都是起源于外胚层神经嵴干细胞，这类细胞具有摄取胺或其前体并能脱羧(amine and/or amine precursor uptake and decarboxylation)的生化特性，故称APUD细胞。它们本身即具有可表达各种肽类激素和生物活性胺类物质的基因，但正常时量极微小，相应的基因处于抑制状态。这类非内分泌细胞正常时可分泌微量激素，可视作为低等生物自分泌或旁分泌信息传递系统的残余。随着生物进化，内分泌腺已分化形成了独特组织，并且有相应的调节系统。非内分泌细胞也随着分化而失去激素分泌功能，有关基因处于抑制状态，一旦形成癌细胞则可回复原始的自分泌特性，大量产生相应肽类或胺类活性物质。

    【诊断说明】

    随着实验室方法的进步，现已可诊断出临床上尚无异位内分泌症状的病例。适合应用于临床或研究工作中的诊断标准如下：

    1.肿瘤患者出现激素分泌亢进综合征，或出现血浆和/或尿液中激素测定值增高，其水平与肿瘤血供程度成正比。从肿瘤的供给动脉或静脉取血测定，静脉血中激素浓度显著增高。

    2.上述异常分泌的激素分泌不受体内因素的调节，也不能用超生理量的外源激素使之抑制(不可抑制性)。

    3.可排除正常对应内分泌腺的机能亢进。

    4.抗癌治疗(肿瘤经手术切除、放疗或化疗)后，有关的内分泌症群、激素测定值下降，肿瘤复发或转移，有关症群与生化异常可复发。

    5.肿瘤组织被证实含有激素或含有与之相应的mRNA并可表达。

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