癌肿引起的高钙血症
http://www.100md.com
大众医药网
【概述】
高钙血症(HC)是最常见的伴癌内分泌综合征。其患病率为十万分之15，相当于原发性甲旁亢的半数，晚期癌肿病人约10%可有此并发症。住院病人统计癌肿是高钙血症最常见的原因，其中肺癌、乳癌、多发性骨髓瘤三者约占50%(表15-32)。
表15-32 444例引起高钙血症的癌肿
病例数(百分率)
已知转移者(%)
肺
111(25)
62
乳
87(19.6)
, http://www.100md.com
92
多发性骨髓瘤
43(9.7)
100
头颈
36(8.1)
73
肾和泌尿道
35(7.9)
36
食道
25(5.6)
53
, http://www.100md.com
女性生殖道
24(5.2)
81
原发部位不明
23(5.2)
-
淋巴瘤
14(3.2)
91
结肠
8(1.8)
-
肝胆
, http://www.100md.com
7(1.6)
-
皮肤
6(1.4)
-
其他
25(5.6)
-
肺癌中以鳞癌最常见，次为大细胞癌和腺癌，小细胞肺癌则极少引起HC，如表所列，胃肠道癌肿与肉瘤极少产生HC，除了多发性骨髓瘤与乳癌外，98%伴癌HC患者的癌症已属进展期，HC是预后不良之兆，仅可生存3个月者不足半数。
【发病机制】
过度的骨吸收是高钙血症重要的原因。由肿瘤衍生的体液性中介物是骨吸收的刺激因子，这在不同肿瘤是不同的(后述)。骨转移所引起的溶骨改变对于HC形成并不重要，因为大多数有骨广泛转移的病人并无高钙血症。此外，肾脏排泌钙减少(由于高血钙本身使GFR下降或实体瘤所分泌的PTH样蛋白的作用)；1，25(OH)2D3活性增高(见于淋巴瘤)也是高钙血症的原因。
, http://www.100md.com
病情较轻者症状不明显，常在血液生化测定时偶然发现。病情较重者可出现程度不同的厌食、恶心、呕吐、便秘腹胀、口渴、多尿、心律失常，甚至嗜睡昏迷，也可有抑郁或其它精神症状。血生化检查除血钙增高外，碱性磷酸酶也升高，尿钙常增加。伴HC的乳癌患者，血磷正常或增高，其它伴癌HC患者血磷降低。
【常见的伴癌高钙血症】
(一)实体瘤 除乳癌之外的实体瘤，特别是支气管鳞癌和肾细胞癌可引起HC，一般无骨转移，除HC外，可有低血磷，尿肾源性cAMP排出增加。数年前已确定一种氨基酸为141个的PTH样蛋白(hPLP或PRP)与这类病人的HC有关。hPLP氨基端与PTH同源性很强，并可与PTH受体结合(其亲和力与PTH相同)，从而可产生典型的PTH作用(如骨过度吸收，高血钙，肾吸收钙增加，肾磷吸收减少，并使肾合成1，25-(OH)2D3增加)。目前已可藉标记免疫测出上述不论有无骨转移伴癌HC病人血清中有hPLP存在。hPLP与iPTH并不交叉。hpLP虽可刺激1，25(OH)2D3形成，但作用微弱(与PTH有显著差异)，故病人血清1，25-(OH)2D3不仅没有升高，反而可对HC的抑制十分敏感而有所降低。hPLP可在正常细胞，特别是角化细胞中存在，可在皮肤和喂乳的乳腺组织中起有一定的生理作用。
, 百拇医药
异源hPLP增多也可见于伴高钙血症的白血病。
(二)乳癌 乳癌的HC见于骨转移病人。一组报告35%晚期乳癌有HC，而14%则病情可进展至重度HC，并需治疗。这些病人的HC常为抗雌激素类药物所触发，但一旦停用此类治疗，HC即可自限。虽然少数乳癌HC者可有hPLP升高，但乳癌HC与骨转移有密切联系，故显然乳癌尚可分泌一种溶骨性因子，有时乳癌可分泌前列腺素E(PGE)，后者是强烈的促进骨吸收的物质，但乳癌HC很少对前列腺素合成抑制剂(如消炎痛)有良好的治疗反应。而化疗使肿瘤缩小同时PGE与血钙随之下降。故有人认为PGE与肿瘤成长有关，不是HC的直接原因。
(三)多发性骨髓瘤 最容易引起HC与高尿钙症，其致HC机理是骨髓瘤细胞产生肿瘤坏死因子β(TNF-β)，即为以前所称之"破骨细胞激活因子"(OAF)之对应蛋白质，其MW为20，000。TNF-β具有强烈的骨吸收活性。
肾功能减退的患者因伴钙廓清减少故更易产HC。
, http://www.100md.com
多发性骨髓瘤患者的HC也可自限，并对糖皮质激素治疗有良好的反应，因而病程常可迁延。强的松40～60mg/d，即可控制高血钙，然后减量维持。
(四)淋巴瘤2%～3%淋巴瘤患者可有HC，常为骨受侵者。虽然HC可见于各型淋巴瘤，但更多见于由C型逆转录RNA病毒(HTLV)引起的成人T-细胞白血病/淋巴瘤综合征，2/3此类患者可有HC。此种HC为进展性，不论对激素或其他措施均无良好反应，引起此类HC的介质可能是hPLP。其他淋巴瘤的HC的成因则为：①大多数病例可能是一种细胞因子所引起的；②有些病例(某些组织细胞型、淋巴细胞型、何杰金氏病以及HTLV阳性T细胞型)则可能是1，25(OH)2D3所引起的，此类病人对糖皮质激素治疗有效。
【诊断说明】
诊断要点：非甲状旁腺肿瘤出现发病较急的高血钙、可伴或不伴低血磷，与骨转移；手术切除肿瘤后血钙下降，复发时血钙又升高。患者无肾钙盐沉着、异位钙化和甲旁亢的骨骼X线变化。血氯化物较低(Cl/PO4<30)。
, http://www.100md.com
本症之鉴别在于除外原发性甲旁亢，后者偶可作为一种间发病出现于癌肿病人。90%甲旁亢患者氨基端PTH(N-PTH)增高，仅少数HC的癌肿病人中段PTH(mPTH)可有轻度增高，但90%本症患者N-PTH测定值则正常或稍低。此外，早已出现并为时已久的HC(早于癌肿史)以及X线骨膜下骨吸收的征象(骨囊性纤维性改变)也提示甲旁亢。
【治疗说明】
伴癌高钙血症如不采取有效药物治疗常可直接导致患者死亡。处理有一般治疗措施(包括补液疗法、速尿、低钙饮食等，但噻嗪类利尿剂在远曲小管促进钙重吸收，应属禁忌。)以及肾上腺皮质激素和骨吸收抑制剂。
(一)降钙素 作用迅速，直接抑制骨吸收，使骨钙释放减少，增加肾脏对钙的清除，使血钙降低。在所有骨吸收抑制剂中，降钙素疗效出现最早，无严重副作用。常用鲑降钙素4～8MRCU/(kg·d)，分两次皮下注射或肌注。但可因免疫作用而短期失效，停药数日或加用糖皮质激素可使其作用恢复。
, 百拇医药
(二)肾上腺皮质激素 可直接抑制骨吸收和骨形成，也可促使肾脏排钙和减少肠道对钙吸收，对甲状旁腺激素的合成和分泌也有轻度间接抑制作用。该药对造血系统恶性肿瘤，如恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤等的HC很有效，但对非造血系统恶性肿瘤的HC疗效差。常与降钙素联合应用：强的松30～40mg/d口服，降钙素40～80MRCU/次，肌注，每日两次。强的松单用时，开始可40～60mg/d，有效后减量维持。
(三)二磷酸盐(BPs) 对4/5的病人有效，其余1/4病人常不耐其副作用(如呕吐、腹泻等)。此药在机体内几乎不被代谢，与骨基质中的羟磷灰石作选择性结合，进入破骨细胞内，即强力抑制其骨吸收作用，并可抑制破骨细胞的成熟，因此其抑制骨吸收作用持续长久，其在骨内半衰期达300天。可选择Pamidronate(第二代BPs)30～90mg加入到生理盐水500～1000ml，在3～6小时内静脉滴注，血钙即可明显降低，作用持续两周，并可在头三天加用降钙素以期加强早期疗效。但这两种药并不能抑制肾小管钙的重吸收，因此肿瘤的PTHrP生成越多，两药的疗效也会越差。所以有人使用抗PTHrP的单克隆抗体治疗。
(四)抗PTHrP单抗 注射抗PTHrp单抗使患者对PTHrP形成被动免疫、Sato等动物实验表明这种被动免疫疗法可使移植PTHrP分泌性肿瘤的小鼠的HC得以完全纠正。PTHrP单抗可阻止骨吸收作用和抑制肾小管对钙重吸收。
(五)光辉霉素(Mithramycin) 为抗癌剂，可阻止破骨细胞RNA合成，从而抑制骨吸收。其降钙作用强，持续时间长。25mg/(kg·d)加入等渗葡萄糖中，于4～6小时内滴注，降钙作用强，但因其对肝肾骨髓毒性明显，疗效持续时间短，一般仅适于危象时救急性应用。, 百拇医药
高钙血症(HC)是最常见的伴癌内分泌综合征。其患病率为十万分之15，相当于原发性甲旁亢的半数，晚期癌肿病人约10%可有此并发症。住院病人统计癌肿是高钙血症最常见的原因，其中肺癌、乳癌、多发性骨髓瘤三者约占50%(表15-32)。
表15-32 444例引起高钙血症的癌肿
病例数(百分率)
已知转移者(%)
肺
111(25)
62
乳
87(19.6)
, http://www.100md.com
92
多发性骨髓瘤
43(9.7)
100
头颈
36(8.1)
73
肾和泌尿道
35(7.9)
36
食道
25(5.6)
53
, http://www.100md.com
女性生殖道
24(5.2)
81
原发部位不明
23(5.2)
-
淋巴瘤
14(3.2)
91
结肠
8(1.8)
-
肝胆
, http://www.100md.com
7(1.6)
-
皮肤
6(1.4)
-
其他
25(5.6)
-
肺癌中以鳞癌最常见，次为大细胞癌和腺癌，小细胞肺癌则极少引起HC，如表所列，胃肠道癌肿与肉瘤极少产生HC，除了多发性骨髓瘤与乳癌外，98%伴癌HC患者的癌症已属进展期，HC是预后不良之兆，仅可生存3个月者不足半数。
【发病机制】
过度的骨吸收是高钙血症重要的原因。由肿瘤衍生的体液性中介物是骨吸收的刺激因子，这在不同肿瘤是不同的(后述)。骨转移所引起的溶骨改变对于HC形成并不重要，因为大多数有骨广泛转移的病人并无高钙血症。此外，肾脏排泌钙减少(由于高血钙本身使GFR下降或实体瘤所分泌的PTH样蛋白的作用)；1，25(OH)2D3活性增高(见于淋巴瘤)也是高钙血症的原因。
, http://www.100md.com
病情较轻者症状不明显，常在血液生化测定时偶然发现。病情较重者可出现程度不同的厌食、恶心、呕吐、便秘腹胀、口渴、多尿、心律失常，甚至嗜睡昏迷，也可有抑郁或其它精神症状。血生化检查除血钙增高外，碱性磷酸酶也升高，尿钙常增加。伴HC的乳癌患者，血磷正常或增高，其它伴癌HC患者血磷降低。
【常见的伴癌高钙血症】
(一)实体瘤 除乳癌之外的实体瘤，特别是支气管鳞癌和肾细胞癌可引起HC，一般无骨转移，除HC外，可有低血磷，尿肾源性cAMP排出增加。数年前已确定一种氨基酸为141个的PTH样蛋白(hPLP或PRP)与这类病人的HC有关。hPLP氨基端与PTH同源性很强，并可与PTH受体结合(其亲和力与PTH相同)，从而可产生典型的PTH作用(如骨过度吸收，高血钙，肾吸收钙增加，肾磷吸收减少，并使肾合成1，25-(OH)2D3增加)。目前已可藉标记免疫测出上述不论有无骨转移伴癌HC病人血清中有hPLP存在。hPLP与iPTH并不交叉。hpLP虽可刺激1，25(OH)2D3形成，但作用微弱(与PTH有显著差异)，故病人血清1，25-(OH)2D3不仅没有升高，反而可对HC的抑制十分敏感而有所降低。hPLP可在正常细胞，特别是角化细胞中存在，可在皮肤和喂乳的乳腺组织中起有一定的生理作用。
, 百拇医药
异源hPLP增多也可见于伴高钙血症的白血病。
(二)乳癌 乳癌的HC见于骨转移病人。一组报告35%晚期乳癌有HC，而14%则病情可进展至重度HC，并需治疗。这些病人的HC常为抗雌激素类药物所触发，但一旦停用此类治疗，HC即可自限。虽然少数乳癌HC者可有hPLP升高，但乳癌HC与骨转移有密切联系，故显然乳癌尚可分泌一种溶骨性因子，有时乳癌可分泌前列腺素E(PGE)，后者是强烈的促进骨吸收的物质，但乳癌HC很少对前列腺素合成抑制剂(如消炎痛)有良好的治疗反应。而化疗使肿瘤缩小同时PGE与血钙随之下降。故有人认为PGE与肿瘤成长有关，不是HC的直接原因。
(三)多发性骨髓瘤 最容易引起HC与高尿钙症，其致HC机理是骨髓瘤细胞产生肿瘤坏死因子β(TNF-β)，即为以前所称之"破骨细胞激活因子"(OAF)之对应蛋白质，其MW为20，000。TNF-β具有强烈的骨吸收活性。
肾功能减退的患者因伴钙廓清减少故更易产HC。
, http://www.100md.com
多发性骨髓瘤患者的HC也可自限，并对糖皮质激素治疗有良好的反应，因而病程常可迁延。强的松40～60mg/d，即可控制高血钙，然后减量维持。
(四)淋巴瘤2%～3%淋巴瘤患者可有HC，常为骨受侵者。虽然HC可见于各型淋巴瘤，但更多见于由C型逆转录RNA病毒(HTLV)引起的成人T-细胞白血病/淋巴瘤综合征，2/3此类患者可有HC。此种HC为进展性，不论对激素或其他措施均无良好反应，引起此类HC的介质可能是hPLP。其他淋巴瘤的HC的成因则为：①大多数病例可能是一种细胞因子所引起的；②有些病例(某些组织细胞型、淋巴细胞型、何杰金氏病以及HTLV阳性T细胞型)则可能是1，25(OH)2D3所引起的，此类病人对糖皮质激素治疗有效。
【诊断说明】
诊断要点：非甲状旁腺肿瘤出现发病较急的高血钙、可伴或不伴低血磷，与骨转移；手术切除肿瘤后血钙下降，复发时血钙又升高。患者无肾钙盐沉着、异位钙化和甲旁亢的骨骼X线变化。血氯化物较低(Cl/PO4<30)。
, http://www.100md.com
本症之鉴别在于除外原发性甲旁亢，后者偶可作为一种间发病出现于癌肿病人。90%甲旁亢患者氨基端PTH(N-PTH)增高，仅少数HC的癌肿病人中段PTH(mPTH)可有轻度增高，但90%本症患者N-PTH测定值则正常或稍低。此外，早已出现并为时已久的HC(早于癌肿史)以及X线骨膜下骨吸收的征象(骨囊性纤维性改变)也提示甲旁亢。
【治疗说明】
伴癌高钙血症如不采取有效药物治疗常可直接导致患者死亡。处理有一般治疗措施(包括补液疗法、速尿、低钙饮食等，但噻嗪类利尿剂在远曲小管促进钙重吸收，应属禁忌。)以及肾上腺皮质激素和骨吸收抑制剂。
(一)降钙素 作用迅速，直接抑制骨吸收，使骨钙释放减少，增加肾脏对钙的清除，使血钙降低。在所有骨吸收抑制剂中，降钙素疗效出现最早，无严重副作用。常用鲑降钙素4～8MRCU/(kg·d)，分两次皮下注射或肌注。但可因免疫作用而短期失效，停药数日或加用糖皮质激素可使其作用恢复。
, 百拇医药
(二)肾上腺皮质激素 可直接抑制骨吸收和骨形成，也可促使肾脏排钙和减少肠道对钙吸收，对甲状旁腺激素的合成和分泌也有轻度间接抑制作用。该药对造血系统恶性肿瘤，如恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤等的HC很有效，但对非造血系统恶性肿瘤的HC疗效差。常与降钙素联合应用：强的松30～40mg/d口服，降钙素40～80MRCU/次，肌注，每日两次。强的松单用时，开始可40～60mg/d，有效后减量维持。
(三)二磷酸盐(BPs) 对4/5的病人有效，其余1/4病人常不耐其副作用(如呕吐、腹泻等)。此药在机体内几乎不被代谢，与骨基质中的羟磷灰石作选择性结合，进入破骨细胞内，即强力抑制其骨吸收作用，并可抑制破骨细胞的成熟，因此其抑制骨吸收作用持续长久，其在骨内半衰期达300天。可选择Pamidronate(第二代BPs)30～90mg加入到生理盐水500～1000ml，在3～6小时内静脉滴注，血钙即可明显降低，作用持续两周，并可在头三天加用降钙素以期加强早期疗效。但这两种药并不能抑制肾小管钙的重吸收，因此肿瘤的PTHrP生成越多，两药的疗效也会越差。所以有人使用抗PTHrP的单克隆抗体治疗。
(四)抗PTHrP单抗 注射抗PTHrp单抗使患者对PTHrP形成被动免疫、Sato等动物实验表明这种被动免疫疗法可使移植PTHrP分泌性肿瘤的小鼠的HC得以完全纠正。PTHrP单抗可阻止骨吸收作用和抑制肾小管对钙重吸收。
(五)光辉霉素(Mithramycin) 为抗癌剂，可阻止破骨细胞RNA合成，从而抑制骨吸收。其降钙作用强，持续时间长。25mg/(kg·d)加入等渗葡萄糖中，于4～6小时内滴注，降钙作用强，但因其对肝肾骨髓毒性明显，疗效持续时间短，一般仅适于危象时救急性应用。, 百拇医药