联合免疫缺陷
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【概述】
随着单克隆抗体技术应用于淋巴细胞的研究，以及其它检测手段的更新，进一步揭示了联合免疫缺陷发病机理的复杂性，临床上兼有抗体缺陷和细胞免疫缺陷表现的病人不一定同时存在T、B细胞缺损。不少病例主要是T细胞缺陷并由此引起B细胞产生抗体功能低下。相反的，单纯的细胞免疫缺陷病乃属罕见。这是由于T辅助细胞的缺陷必然影响B细胞产生抗体的功能，因而多少是有联合免疫缺陷的性质。
(一)严重联合免疫缺陷病(severe combinedim-munodeficiemcy，简称SCID)是以各种获得性免疫功能都明显丧失为特征的先天性疾病，若不移植免疫活性组织以重建免疫，或无菌隔离，患者将均在1岁以内天折。
1.常染色体隐性遗传的SCID1958年在瑞士最早报道，故又称瑞士型SCID。患儿在生后最初数月内就频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染。接着出现消瘦、生长停滞，还可发生白念珠菌、卡氏肺孢子虫、巨细胞病毒等条件性感染或在接种活疫苗后出现的全身性疫苗病。患儿常由于不容易确诊或缺乏有效治疗而死亡。这类患儿缺乏排斥非已组织的能力，处于移植物抗宿主(GVH)高危状态。通过胎盘的母亲免疫活性细胞或输注了含有HLA抗原不一致的淋巴细胞的血制品，都可发生GVH反应，而出现GVH病。
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免疫学检查发现血清Ig水平很低或缺如，于接受抗原免疫后不产生抗体。细胞免疫功能几乎全无，淋巴细胞<1.2×109/L(1200/mm3)，CD3阳性细胞低于10%，对有丝分裂原或同种异型细胞的增殖反应极低或没有，不出现皮肤迟发型超敏反应，对非已组织不能排斥。典型病人的胸腺都小于2g，且常常尚未降到颈部。镜下胸腺缺乏皮髓差别，几乎见不到胸腺淋巴细胞，且往往没有哈氏小体。淋巴结的滤泡和副皮质区都见不到淋巴细胞。扁桃体、腺样体和肠集合淋巴小结都极度发育不良甚至缺如。推测本型SCID的发病机理为T及B细胞发育成熟不良。
治疗方面丙种球蛋白替代疗法不能阻止SCID病程恶化，但予以HLA基因型一致的或D位点相配的异体骨髓移植能使病人的免疫缺损得以纠正。输入D位点不相配的骨髓细胞几乎都发生致死性的GVH病。骨髓移植的剂量各家不一。一般是静脉注入(有人作腹腔注入)有核骨髓细胞106～108/kg，也有注入103/kg而获得成功的。即使选择主要组织相容抗原(HLA抗原)完全相同的供者，还有次要组织相容抗原的差异，仍有发生GVH反应的可能。因而对SCID病人在移植同型骨髓的第1、3、6、11天分别给予氨甲蝶呤(MTX)10mg/m2静脉注射，以防止或减轻术后的GVH反应。在术前不必给予任何免疫抑制措施。近年来已有移植除去T细胞的HLA半匹配骨髓而获免疫重建的报道。以往曾为得不到相配的骨髓的患儿作胎肝移植，往往效果欠佳，如今已很少采用。
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2.X-连锁隐性遗传SCID 临床表现、免疫检查所见以及病理改变均与常染色体隐性遗传型相似。唯这类病人往往具有正常B细胞，已知X-连锁的SCID是由于白细胞介素α受体(IL-2R)的γ链突变，主要使T细胞成熟缺陷。因而在治疗上除骨髓移植有良效外，移植小于14周龄的胎儿胸腺，或注射体外培养的胸腺上皮细胞也可能取得一些短期疗效。
(二)腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，简称ADA)缺陷 ADA存在于红细胞、淋巴细胞、羊水细胞及肝、肾、肺等脏器组织中，但以淋巴样组织和淋巴细胞中的酶活性最高，T细胞内的含量更高于B细胞。当ADA缺陷时脱氧腺苷(deoxyadenosine)和它的三磷酸盐将大量堆积，从而抑制DNA合成，对淋巴细胞呈毒性作用。不少病人的淋巴细胞于生后就明显低下，T、B细胞功能缺陷；也有的病人淋巴细胞波动于正常与低下之间，到6周龄以后，甚至到2岁后才起病，出现淋巴细胞减少。病人的胸腺中能见到一些哈氏小体。此外，多数病人尚可出现骨骼系统的发育异常，表现为肋骨前端凹陷外翻、脊椎扁平、长骨干骺端不整齐、骨盆畸形等。本症属常染色体隐性遗传，是由于位于22号染色体上的ADA编码基因丢失或基因内部点突变导致ADA缺陷。
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HLA型一致的同胞骨髓移植可部分或全部地纠正ADA缺陷病人的免疫缺损，每2～4周输注一次X线照射(2500rad)过的红细胞可使一部分病人获得临床和免疫学改善。本症已有经基因治疗而获免疫重建的报道。
(三)嘌呤核苷磷酸化酶(purine nudeoside phosphorylase简称PNP或NP)缺陷 缺乏PNP可导致去氧三磷酸鸟苷(dGTP)堆积而抑制细胞增殖，特别是T细胞尤为敏感，因而较B细胞受到更为严重的损害。1975年首例报道PNP缺乏伴细胞免疫缺陷病，此后又发现不少过去认为是Nezelof综合征(T细胞明显减少，功能缺陷，血清Ig不低，多数病人有不同程度的抗体生成的缺陷)的病人缺乏PNP，病人家庭成员调查结果符合常染色体隐性遗传，PNP编码基因在9号染色体。本症起病较DiGeorge综合征晚，有些PNP缺乏患者到了婴儿晚期才出现活疫苗接种后的全身性致死性疫苗病；输血后发生移植物抗宿主(GVH)反应等细胞免疫严重缺陷的表现。病人常有反复或慢性的肺部感染，口或皮肤白念珠菌病和慢性腹泻，易患重症水痘和进行性牛痘，没有特征性的骨骼异常。除反复感染外，血和尿中的尿酸含量明显减少是发现本病的重要线索。血清Ig水平不低，抗体生成可能受影响，仅个别病例应用输注洗涤过的正常红细胞作为PNP酶的替代疗法见效。
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(四)主要组织相容复合体(MHC)Ⅱ类分子缺陷 表现为婴儿腹泻、生长停滞的一种常染色体隐性遗传的综合征。是由于HLA-D区基因不能转录，导致细胞表面缺乏MHCⅡ类分子，特别是CD4阳性的T淋巴细胞功能明显受损，引起严重的细胞免疫缺陷和辅助B细胞抗体生成功能低下，血清Ig减少。循环淋巴细胞数正常，但CD4阳性T细胞减少。
(五)网状组织发育不全(reticular dysgenesis)这是一种伴白细胞低下的SCID，1959年首次描述一对同卵双生男婴，他们的血和骨髓中完全缺如淋巴细胞和粒细胞。我国于1983年也报道1例，连同国外报道的7例，全部都在3～119天龄内死于全身感染，本症的遗传可能与常染色体有关。
病人血清中各类Ig都非常低，淋巴细胞对丝裂原的刺激无反应，胸腺重量低于1克，无哈氏小体，没有或偶见胸腺细胞。, 百拇医药
随着单克隆抗体技术应用于淋巴细胞的研究，以及其它检测手段的更新，进一步揭示了联合免疫缺陷发病机理的复杂性，临床上兼有抗体缺陷和细胞免疫缺陷表现的病人不一定同时存在T、B细胞缺损。不少病例主要是T细胞缺陷并由此引起B细胞产生抗体功能低下。相反的，单纯的细胞免疫缺陷病乃属罕见。这是由于T辅助细胞的缺陷必然影响B细胞产生抗体的功能，因而多少是有联合免疫缺陷的性质。
(一)严重联合免疫缺陷病(severe combinedim-munodeficiemcy，简称SCID)是以各种获得性免疫功能都明显丧失为特征的先天性疾病，若不移植免疫活性组织以重建免疫，或无菌隔离，患者将均在1岁以内天折。
1.常染色体隐性遗传的SCID1958年在瑞士最早报道，故又称瑞士型SCID。患儿在生后最初数月内就频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染。接着出现消瘦、生长停滞，还可发生白念珠菌、卡氏肺孢子虫、巨细胞病毒等条件性感染或在接种活疫苗后出现的全身性疫苗病。患儿常由于不容易确诊或缺乏有效治疗而死亡。这类患儿缺乏排斥非已组织的能力，处于移植物抗宿主(GVH)高危状态。通过胎盘的母亲免疫活性细胞或输注了含有HLA抗原不一致的淋巴细胞的血制品，都可发生GVH反应，而出现GVH病。
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免疫学检查发现血清Ig水平很低或缺如，于接受抗原免疫后不产生抗体。细胞免疫功能几乎全无，淋巴细胞<1.2×109/L(1200/mm3)，CD3阳性细胞低于10%，对有丝分裂原或同种异型细胞的增殖反应极低或没有，不出现皮肤迟发型超敏反应，对非已组织不能排斥。典型病人的胸腺都小于2g，且常常尚未降到颈部。镜下胸腺缺乏皮髓差别，几乎见不到胸腺淋巴细胞，且往往没有哈氏小体。淋巴结的滤泡和副皮质区都见不到淋巴细胞。扁桃体、腺样体和肠集合淋巴小结都极度发育不良甚至缺如。推测本型SCID的发病机理为T及B细胞发育成熟不良。
治疗方面丙种球蛋白替代疗法不能阻止SCID病程恶化，但予以HLA基因型一致的或D位点相配的异体骨髓移植能使病人的免疫缺损得以纠正。输入D位点不相配的骨髓细胞几乎都发生致死性的GVH病。骨髓移植的剂量各家不一。一般是静脉注入(有人作腹腔注入)有核骨髓细胞106～108/kg，也有注入103/kg而获得成功的。即使选择主要组织相容抗原(HLA抗原)完全相同的供者，还有次要组织相容抗原的差异，仍有发生GVH反应的可能。因而对SCID病人在移植同型骨髓的第1、3、6、11天分别给予氨甲蝶呤(MTX)10mg/m2静脉注射，以防止或减轻术后的GVH反应。在术前不必给予任何免疫抑制措施。近年来已有移植除去T细胞的HLA半匹配骨髓而获免疫重建的报道。以往曾为得不到相配的骨髓的患儿作胎肝移植，往往效果欠佳，如今已很少采用。
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2.X-连锁隐性遗传SCID 临床表现、免疫检查所见以及病理改变均与常染色体隐性遗传型相似。唯这类病人往往具有正常B细胞，已知X-连锁的SCID是由于白细胞介素α受体(IL-2R)的γ链突变，主要使T细胞成熟缺陷。因而在治疗上除骨髓移植有良效外，移植小于14周龄的胎儿胸腺，或注射体外培养的胸腺上皮细胞也可能取得一些短期疗效。
(二)腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，简称ADA)缺陷 ADA存在于红细胞、淋巴细胞、羊水细胞及肝、肾、肺等脏器组织中，但以淋巴样组织和淋巴细胞中的酶活性最高，T细胞内的含量更高于B细胞。当ADA缺陷时脱氧腺苷(deoxyadenosine)和它的三磷酸盐将大量堆积，从而抑制DNA合成，对淋巴细胞呈毒性作用。不少病人的淋巴细胞于生后就明显低下，T、B细胞功能缺陷；也有的病人淋巴细胞波动于正常与低下之间，到6周龄以后，甚至到2岁后才起病，出现淋巴细胞减少。病人的胸腺中能见到一些哈氏小体。此外，多数病人尚可出现骨骼系统的发育异常，表现为肋骨前端凹陷外翻、脊椎扁平、长骨干骺端不整齐、骨盆畸形等。本症属常染色体隐性遗传，是由于位于22号染色体上的ADA编码基因丢失或基因内部点突变导致ADA缺陷。
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HLA型一致的同胞骨髓移植可部分或全部地纠正ADA缺陷病人的免疫缺损，每2～4周输注一次X线照射(2500rad)过的红细胞可使一部分病人获得临床和免疫学改善。本症已有经基因治疗而获免疫重建的报道。
(三)嘌呤核苷磷酸化酶(purine nudeoside phosphorylase简称PNP或NP)缺陷 缺乏PNP可导致去氧三磷酸鸟苷(dGTP)堆积而抑制细胞增殖，特别是T细胞尤为敏感，因而较B细胞受到更为严重的损害。1975年首例报道PNP缺乏伴细胞免疫缺陷病，此后又发现不少过去认为是Nezelof综合征(T细胞明显减少，功能缺陷，血清Ig不低，多数病人有不同程度的抗体生成的缺陷)的病人缺乏PNP，病人家庭成员调查结果符合常染色体隐性遗传，PNP编码基因在9号染色体。本症起病较DiGeorge综合征晚，有些PNP缺乏患者到了婴儿晚期才出现活疫苗接种后的全身性致死性疫苗病；输血后发生移植物抗宿主(GVH)反应等细胞免疫严重缺陷的表现。病人常有反复或慢性的肺部感染，口或皮肤白念珠菌病和慢性腹泻，易患重症水痘和进行性牛痘，没有特征性的骨骼异常。除反复感染外，血和尿中的尿酸含量明显减少是发现本病的重要线索。血清Ig水平不低，抗体生成可能受影响，仅个别病例应用输注洗涤过的正常红细胞作为PNP酶的替代疗法见效。
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(四)主要组织相容复合体(MHC)Ⅱ类分子缺陷 表现为婴儿腹泻、生长停滞的一种常染色体隐性遗传的综合征。是由于HLA-D区基因不能转录，导致细胞表面缺乏MHCⅡ类分子，特别是CD4阳性的T淋巴细胞功能明显受损，引起严重的细胞免疫缺陷和辅助B细胞抗体生成功能低下，血清Ig减少。循环淋巴细胞数正常，但CD4阳性T细胞减少。
(五)网状组织发育不全(reticular dysgenesis)这是一种伴白细胞低下的SCID，1959年首次描述一对同卵双生男婴，他们的血和骨髓中完全缺如淋巴细胞和粒细胞。我国于1983年也报道1例，连同国外报道的7例，全部都在3～119天龄内死于全身感染，本症的遗传可能与常染色体有关。
病人血清中各类Ig都非常低，淋巴细胞对丝裂原的刺激无反应，胸腺重量低于1克，无哈氏小体，没有或偶见胸腺细胞。, 百拇医药