伴发于肿瘤的神经-肌肉病
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【概述】
癌肿对患者神经系统间接作用(remote effect)所引起的症状群，亦称肿瘤旁综合征(paraneoplasticsyndromes)，通常呈进展性，偶尔自发缓解或在肿瘤被摘除后而缓解。伴发于各种上皮细胞癌的总发病率为6%，起源于网状细胞的各种肿瘤者为2%，支气管肺癌、卵巢癌的发生率较高，分别高达16%和11%，而直肠癌和子宫颈癌的发生率较低。
【发病机制】
确切的发病原理目前尚未阐明。癌肿毒素、感染、代谢紊乱及营养障碍，均曾被认为是可能的致病因素。近年来，有些作者由于在有些病人的血液循环中发现有对神经系统的抗体存在，认为本病与自身免疫或免疫反应的异常有关，并从癌肿性感觉神经病变患者的血清及脑脊液中找到抗体。有人认为癌肿能产生某些多肽，而这些多肽有抑制免疫机制的作用。某些癌肿(如肺小细胞未分型癌)能产生具有类皮质酮的生物活性物质，另一些癌肿可引起血钙增高、血糖降低、抗利尿激素增加，因此推测癌肿所致的代谢紊乱，也可能与本病的发生有关。总之，癌肿性神经肌肉病变的发病机理，可能系多种综合因素所致。而不同的发病机理，亦可能与下列几种不同的类型有关。
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【临床表现】
癌肿性神经-肌肉病的症状可在发现癌肿之前、后或同时发生。其病程及严重程度与癌肿的大小及生长速度不一定平行。神经系统的各个部位可以同时或先后受累，精确的分类比较困难。根据其主要症状与体征，分为下列几种类型。
(一)脑部病变
1.亚急性小脑皮质变性 小脑皮质弥漫性变性，尤以purkinje细胞为明显。齿状核、脑干的眼球运动核、橄榄核、皮质小脑束、脊髓小脑束及锥体束亦常受累。CT扫描，或MRI可显示小脑萎缩。原发癌肿以肺癌为多见，其次为卵巢癌、乳腺癌等。亚急性起病，表现为双侧对称性的肢体共济失调，其中以步态蹒跚、构音障碍、言语呐吃为常见，可有眩晕或复视，眼球震颤则并不都有。脑脊液蛋白质和淋巴细胞含量增高。与小脑转移性癌肿之鉴别，在于此病为对称性体征，无颅内压增高。遗传性小脑变性的病程远为缓慢，而本病系亚急性，发展较快，可以区别。与酒精中毒性小脑综合征的鉴别是：此病对上肢共济运动影响更重，且言语呐吃更显著。
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2.边缓脑炎 临床主要表现为痴呆症群，病理改变可见大脑半球内广泛的神经细胞消失，伴有血管周围淋巴细胞积聚，特别是在颞叶内侧及丘脑。起病隐袭，开始表现为焦虑抑郁，逐渐进展为痴呆，近事记忆明显障碍，感情易变化，智力减退，病变早期即有EEG异常，患者脑脊液中淋巴细胞及蛋白质含量可轻度增加。
3.脑干脑病 伴有痴呆的脑干功能障碍，隐袭或亚急性起病，逐渐进展。脑干受损的症状及体征：有眩晕、眼球震颤、吞咽障碍、眼肌麻痹、共济失调及阳性Babinski征。病理改变主要在下桥脑和延髓，可见神经细胞消失，有血管周围淋巴细胞套。
4.斜视眼阵挛(opsoclonus) 是一种较为少见的小脑综合征，为自发性、共轭性混乱的眼球运动。在眼球随意运动时更为严重，常伴有小脑性共济失调和躯干、肢体的肌阵挛。此综合征在儿童的成神经细胞瘤患者中较为常见。应用肾上腺皮质激素，或肿瘤被治疗后，则有好转。
(二)脊髓病变
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1.亚急性坏死性脊髓病 病理变化以脊髓的灰质及白质明显坏死为特征，中胸段脊髓受累为最严重，常累及多个节段。表现为亚急性起病的横贯性脊髓损害。病变可迅速上升，累及颈髓时，则四肢瘫痪，有传异束型感觉障碍及膀胱直肠功能障碍。大多数患者病情严重，常在数天或数周内死亡。脑脊液中常有蛋白质增加及白细胞增多，大多伴发于肺癌、淋巴瘤和白血病。
2.运动神经元病 参见467节"运动神经元疾病"。临床症状与肌萎缩性侧索硬化症相似，见于各种癌肿，尤其是肺癌。有些病例伴有轻度感觉障碍，有助于鉴别诊断。
(三)周围神经病变
1.多发性末梢神经病 起病通常为亚急性，多发生于肺癌患者，病理改变以末梢神经变性为最明显，肢体对称性的肌力减退及肌肉萎缩，腱反射消失，四肢末端呈手套袜子型感觉减退。少数病人可自行缓解。这些病例伴随的肿瘤可能是霍杰金氏病、精原细胞瘤或恶性腮腺瘤。
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2.亚急性感觉神经病 常亚急性起病、四肢深浅感觉障碍，感觉减退、感觉异常，对肢体肌力则无明显影响。腱反射减退或消失，有感觉性共济失调。脑脊液中蛋白质含量常增高，淋巴细胞增多。
3.急性多发性神经根神经病 又称GuillianBarre'综合征。多发生在淋巴瘤患者(参见"淋巴瘤")。
4.其他。
(四)肌肉疾病
1.Eaton-Lambert肌无力综合征 又称类重症肌无力综合征。多见于男性(占70%)，为神经肌肉接头功能障碍的慢性疾病。可为肺癌的早期表现，多数为燕麦细胞型支气管肺癌。临床症状主要为肢体近端及躯干肌无力、消瘦及易疲劳，眼外肌和延髓肌仅偶尔受累。患者常诉伴有口干、阳萎、股痛及肢体感觉异常。检查时可发现无力的肌肉在开始收缩数秒种后，其肌力可暂时增加，但时间稍久后即出现病态疲劳。肌腱反射常减弱或消失。大多数病人对"新斯的明"和"滕喜龙(tensilon)"无反应，或仅有微弱反应。肌电图示诱发电位增加，此点恰与重症肌无力患者相反。对盐酸胍(Guanidine hydrochloride)和氨基吡啶(aminopyridine)有一定疗效，血浆置换治疗也可能有效。肺癌切除后部分病人的症状可以缓解。与重症肌无力的鉴别可参考表24-5。
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2.重症肌无力10%伴发于胸腺瘤(参见"重症肌无力")。
3.多发性肌炎 参见"皮肌炎"。
表24-5 类重症肌无力综合征与重症肌无力的鉴别
类重症肌无力综合征
重症肌无力
发病年龄
成年，50岁以后多见
青年，30岁以下多见
性别
男性为多
女性为多
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主要罹患肌肉
肢体近端肌肉、盆带肌肉多见
眼肌、咽喉肌为常见
肌肉易疲劳性
在病程早期，肌肉收缩数秒钟后，肌力可暂时增进
肌肉收缩后肌无力加重
腱反射
减退、消失
不变
小脑功能和感觉障碍
约30%合并存在
无
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对新斯的明反应
多数无反应
大多数有反应
对盐酸胍疗效
对改善肌力有一定疗效
无效
【诊断说明】
癌肿患者出现神经症状，需鉴别系癌肿转移抑或系伴发于癌肿的神经-肌肉病。通常癌肿性神经-肌肉病不出现颅内压增高或脊髓受压的临床征象，疑似病例需作各种辅助检查。若首先出现神经症状，特别是在中年以上的病人，其神经症状又不能用单个病灶解释者，例如，有小脑症状的同时合并有眼睑下垂、肢体感觉症状及肌肉萎缩，就应进行必要的系统检查，以求发现可能潜在的癌肿灶。此外，在接受放疗、化疗治病人中发现神经症状，尚需与放射病(例如放射性脊髓病)、化疗并发症相鉴别，并应注意有无间发感染及器官损害后的代谢影响。
【治疗说明】
最主要是根治原发癌肿。原发癌肿切除后，一部分神经肌肉病可能有所缓解。皮肌炎、多发性肌炎、周围神经病，应用肾上腺皮质激素治疗，可能有效。肌无力综合征可用抗胆碱脂酶类药物，若效果不明显，则可改用盐酸胍(guanidine hydrochloride)，其常用剂量为每日15～40mg/kg，分四次口服。本药对心肌有一定影响，不宜长期服用。, http://www.100md.com
癌肿对患者神经系统间接作用(remote effect)所引起的症状群，亦称肿瘤旁综合征(paraneoplasticsyndromes)，通常呈进展性，偶尔自发缓解或在肿瘤被摘除后而缓解。伴发于各种上皮细胞癌的总发病率为6%，起源于网状细胞的各种肿瘤者为2%，支气管肺癌、卵巢癌的发生率较高，分别高达16%和11%，而直肠癌和子宫颈癌的发生率较低。
【发病机制】
确切的发病原理目前尚未阐明。癌肿毒素、感染、代谢紊乱及营养障碍，均曾被认为是可能的致病因素。近年来，有些作者由于在有些病人的血液循环中发现有对神经系统的抗体存在，认为本病与自身免疫或免疫反应的异常有关，并从癌肿性感觉神经病变患者的血清及脑脊液中找到抗体。有人认为癌肿能产生某些多肽，而这些多肽有抑制免疫机制的作用。某些癌肿(如肺小细胞未分型癌)能产生具有类皮质酮的生物活性物质，另一些癌肿可引起血钙增高、血糖降低、抗利尿激素增加，因此推测癌肿所致的代谢紊乱，也可能与本病的发生有关。总之，癌肿性神经肌肉病变的发病机理，可能系多种综合因素所致。而不同的发病机理，亦可能与下列几种不同的类型有关。
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【临床表现】
癌肿性神经-肌肉病的症状可在发现癌肿之前、后或同时发生。其病程及严重程度与癌肿的大小及生长速度不一定平行。神经系统的各个部位可以同时或先后受累，精确的分类比较困难。根据其主要症状与体征，分为下列几种类型。
(一)脑部病变
1.亚急性小脑皮质变性 小脑皮质弥漫性变性，尤以purkinje细胞为明显。齿状核、脑干的眼球运动核、橄榄核、皮质小脑束、脊髓小脑束及锥体束亦常受累。CT扫描，或MRI可显示小脑萎缩。原发癌肿以肺癌为多见，其次为卵巢癌、乳腺癌等。亚急性起病，表现为双侧对称性的肢体共济失调，其中以步态蹒跚、构音障碍、言语呐吃为常见，可有眩晕或复视，眼球震颤则并不都有。脑脊液蛋白质和淋巴细胞含量增高。与小脑转移性癌肿之鉴别，在于此病为对称性体征，无颅内压增高。遗传性小脑变性的病程远为缓慢，而本病系亚急性，发展较快，可以区别。与酒精中毒性小脑综合征的鉴别是：此病对上肢共济运动影响更重，且言语呐吃更显著。
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2.边缓脑炎 临床主要表现为痴呆症群，病理改变可见大脑半球内广泛的神经细胞消失，伴有血管周围淋巴细胞积聚，特别是在颞叶内侧及丘脑。起病隐袭，开始表现为焦虑抑郁，逐渐进展为痴呆，近事记忆明显障碍，感情易变化，智力减退，病变早期即有EEG异常，患者脑脊液中淋巴细胞及蛋白质含量可轻度增加。
3.脑干脑病 伴有痴呆的脑干功能障碍，隐袭或亚急性起病，逐渐进展。脑干受损的症状及体征：有眩晕、眼球震颤、吞咽障碍、眼肌麻痹、共济失调及阳性Babinski征。病理改变主要在下桥脑和延髓，可见神经细胞消失，有血管周围淋巴细胞套。
4.斜视眼阵挛(opsoclonus) 是一种较为少见的小脑综合征，为自发性、共轭性混乱的眼球运动。在眼球随意运动时更为严重，常伴有小脑性共济失调和躯干、肢体的肌阵挛。此综合征在儿童的成神经细胞瘤患者中较为常见。应用肾上腺皮质激素，或肿瘤被治疗后，则有好转。
(二)脊髓病变
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1.亚急性坏死性脊髓病 病理变化以脊髓的灰质及白质明显坏死为特征，中胸段脊髓受累为最严重，常累及多个节段。表现为亚急性起病的横贯性脊髓损害。病变可迅速上升，累及颈髓时，则四肢瘫痪，有传异束型感觉障碍及膀胱直肠功能障碍。大多数患者病情严重，常在数天或数周内死亡。脑脊液中常有蛋白质增加及白细胞增多，大多伴发于肺癌、淋巴瘤和白血病。
2.运动神经元病 参见467节"运动神经元疾病"。临床症状与肌萎缩性侧索硬化症相似，见于各种癌肿，尤其是肺癌。有些病例伴有轻度感觉障碍，有助于鉴别诊断。
(三)周围神经病变
1.多发性末梢神经病 起病通常为亚急性，多发生于肺癌患者，病理改变以末梢神经变性为最明显，肢体对称性的肌力减退及肌肉萎缩，腱反射消失，四肢末端呈手套袜子型感觉减退。少数病人可自行缓解。这些病例伴随的肿瘤可能是霍杰金氏病、精原细胞瘤或恶性腮腺瘤。
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2.亚急性感觉神经病 常亚急性起病、四肢深浅感觉障碍，感觉减退、感觉异常，对肢体肌力则无明显影响。腱反射减退或消失，有感觉性共济失调。脑脊液中蛋白质含量常增高，淋巴细胞增多。
3.急性多发性神经根神经病 又称GuillianBarre'综合征。多发生在淋巴瘤患者(参见"淋巴瘤")。
4.其他。
(四)肌肉疾病
1.Eaton-Lambert肌无力综合征 又称类重症肌无力综合征。多见于男性(占70%)，为神经肌肉接头功能障碍的慢性疾病。可为肺癌的早期表现，多数为燕麦细胞型支气管肺癌。临床症状主要为肢体近端及躯干肌无力、消瘦及易疲劳，眼外肌和延髓肌仅偶尔受累。患者常诉伴有口干、阳萎、股痛及肢体感觉异常。检查时可发现无力的肌肉在开始收缩数秒种后，其肌力可暂时增加，但时间稍久后即出现病态疲劳。肌腱反射常减弱或消失。大多数病人对"新斯的明"和"滕喜龙(tensilon)"无反应，或仅有微弱反应。肌电图示诱发电位增加，此点恰与重症肌无力患者相反。对盐酸胍(Guanidine hydrochloride)和氨基吡啶(aminopyridine)有一定疗效，血浆置换治疗也可能有效。肺癌切除后部分病人的症状可以缓解。与重症肌无力的鉴别可参考表24-5。
, 百拇医药
2.重症肌无力10%伴发于胸腺瘤(参见"重症肌无力")。
3.多发性肌炎 参见"皮肌炎"。
表24-5 类重症肌无力综合征与重症肌无力的鉴别
类重症肌无力综合征
重症肌无力
发病年龄
成年，50岁以后多见
青年，30岁以下多见
性别
男性为多
女性为多
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主要罹患肌肉
肢体近端肌肉、盆带肌肉多见
眼肌、咽喉肌为常见
肌肉易疲劳性
在病程早期，肌肉收缩数秒钟后，肌力可暂时增进
肌肉收缩后肌无力加重
腱反射
减退、消失
不变
小脑功能和感觉障碍
约30%合并存在
无
, http://www.100md.com
对新斯的明反应
多数无反应
大多数有反应
对盐酸胍疗效
对改善肌力有一定疗效
无效
【诊断说明】
癌肿患者出现神经症状，需鉴别系癌肿转移抑或系伴发于癌肿的神经-肌肉病。通常癌肿性神经-肌肉病不出现颅内压增高或脊髓受压的临床征象，疑似病例需作各种辅助检查。若首先出现神经症状，特别是在中年以上的病人，其神经症状又不能用单个病灶解释者，例如，有小脑症状的同时合并有眼睑下垂、肢体感觉症状及肌肉萎缩，就应进行必要的系统检查，以求发现可能潜在的癌肿灶。此外，在接受放疗、化疗治病人中发现神经症状，尚需与放射病(例如放射性脊髓病)、化疗并发症相鉴别，并应注意有无间发感染及器官损害后的代谢影响。
【治疗说明】
最主要是根治原发癌肿。原发癌肿切除后，一部分神经肌肉病可能有所缓解。皮肌炎、多发性肌炎、周围神经病，应用肾上腺皮质激素治疗，可能有效。肌无力综合征可用抗胆碱脂酶类药物，若效果不明显，则可改用盐酸胍(guanidine hydrochloride)，其常用剂量为每日15～40mg/kg，分四次口服。本药对心肌有一定影响，不宜长期服用。, http://www.100md.com