发热
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【概述】
由于各种原因使个人的体温超过其正常范围，通常认为口温高于37.3℃，肛温高于37.6℃，或一日体温变动超出1.2℃时，称之为发热。在大多数情况下，发热是人体对致病因子的一种病理生理反应。
【病理说明】
(一)体温的调节 正常健康人的体温比较恒定，一般保持在37℃上下的狭窄范围内(36.2～37.2℃)，不因地理区域或外界环境温度的改变而有所变异。个体间的体温虽可有一定的差异，但就每一个人体而言，其体温的生理节奏性变化基本相同，这种体温的生理节奏是人们世世代代的生活方式与习惯所形成的内部节律性。
正常健康人所以有比较恒定的体温，是由于体温调节中枢通过神经、体液因素调节产热与散热两个过程，使其保持动态平衡的结果。产热的主要来源是身体的代谢活动。人体的能量来源于食物，因从食物中摄取的糖、脂肪和蛋白质分子的碳氢键中都蕴藏着能量，在其分解过程中，C与H分别被氧化为CO2和H2O，碳氢链断裂，同时释放能量，据估计约50%的能量变为体热，以维持体温，另约半数的能量转移到ATP等物质的高能键中，供给人体各种生命活动对于能量的需求，这部分化学能被机体组织利用时，基本上并不转化为机械功，但利用的最终结果都转化为热能。安静时产热的主要场所是肝脏和骨骼肌，在运动或疾病伴有发热时，骨骼肌更是产热的重要场所。机体的散热主要以辐射、传导、对流、蒸发等方式进行，据估计约90%的热量通过上述方式散失，人体主要的散热部位为皮肤。
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机体具有两种控制体温的系统，一是所谓行为调节，一是自身调节(即反馈调节系统)。前者是有意识的活动；后者是通过神经体液的作用而实现，其调节机构包括温度感受器和体温调节中枢。温度感受器即温度感受神经元，按其功能可分为：①温觉感受器，当其兴奋时，外周血管舒张，寒战受抑制，散热增加；②冷觉感受器，在其兴奋时，外周血管收缩、寒战、产热增加。体温调节中枢在下丘脑。以前认为下丘脑前部为散热中枢，当兴奋时皮肤血管舒张，汗腺分泌增强，并引起下丘脑后部的抑制。下丘脑后部为产热中枢，在其兴奋时，引起骨骼肌紧张度增强而增加产热。但近年来电生理实验证明，在下丘脑前部和视前区一带存在着密集的温觉感受器和少数冷觉感受器，并证明产热和散热的反应均可由刺激下丘脑前部所引起，而刺激下丘脑后部则效果不很显著。目前倾向认为下丘脑前部并不是散热中枢，而是中枢性温度感受器存在的部位，下丘脑后部可能是对体温"情报"加以整合处理的部位。就是说，下丘脑后部能将由中枢性温度感受器发放的冲动和从皮肤温度感受器传入的神经冲动统一起来，并根据机体当时体温的具体情况，对体温进行整合调节。
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目前生理学上多采用调定点(set point)的学说来解释下丘脑的体温调节中枢对体温调节的功能活动。下丘脑的体温调节中枢存在着与恒温箱温度调节器相类似的调定点，此调定点的高低决定体温的水平。人体的发热就是由于调定点受到致热原作用后，对温热敏感性降低的结果，也就是说，这些温觉感受器对温热感受的阈值升高了，假定调定点由正常的37℃升高到38℃，当体温在38℃以下时，不出现散热反应，而出现产热增加的反应，直至体温达到38℃以上时，才出现散热反应。有人从动物实验研究中指出，5-羟色胺与去甲肾上腺素两种单胺物质浓度比例的不同决定体温调定点的高低，5-羟色胺灌流动物脑室或下丘脑前部微量注入，可见体温上升，而去甲肾上腺素则使动物体温降低，但不同种属动物对单胺递质的反应并不相同，兔、羊对5-羟色胺的反应与猪、狗、猴的结果刚好相反。还有认为Na+/Ca2+在下丘脑后部的比例决定着体温的调定点，0.9%氯化钠灌流脑室和下丘脑后部引起体温升高，而灌流液中加Ca2+，则氯化钠的升体温作用被抑制，唯以上两种说法还处于假说阶段。
(二)致热原与发热的机理 据现有的资料表明，除由甲状腺机能亢进(包括甲状腺危象)、剧烈运动、惊厥或癫痫持续状态等情况导致的产热过多，或因广泛皮肤病变、充血性心力衰竭等所致的散热障碍造成的发热以及功能性低热外，其余原因所致的发热皆可能与致热原作用于体温调节中枢有关。
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致热原(pyrogenens)是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量物质即可引起发热。目前已知的致热原可概括为两类：
1.外源性致热原 如病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原抗体复合物、致热类固醇(如原胆脘醇酮，又名尿睾酮)，炎症的某些内源性因子、尿酸结晶、博莱霉素等，这一类致热原的分子结构复杂，不能透过血脑屏障，故不能直接进入下丘脑作用于体温中枢，而是通过宿主的细胞产生所谓内源性致热原再作用于体温调节中枢，引起发热。然而，极少数外源性致热原例外，例如内毒素既能直接作用于下丘脑，又能促使各种宿主细胞合成内源性致热原。
2.内源性致热原(endogenous pyrogens，EP)是从宿主细胞内衍生的致热物质，体外细胞培养显示其主要来自大单核细胞和巨噬细胞。目前认为有下列一些因子：
(1)白细胞介素：内源性致热原为对热不稳定的蛋白质，注入周围血循环后作用于下丘脑体温调节中枢可引起发热。体外细胞培养显示，内源性致热原在细胞液(cytosol)内产生，大单核细胞和巨噬细胞接触激活剂后2h，即可产生致热原，5～6h在培养基中可测出大量致热原，至18～24h后达高峰。在体内致热原的产生较体外为快，一般与激活剂接触后1/2h内即可产生致热原。合成内源性致热原时需要微量钙、信使核糖核酸(mRNA)和蛋白质；因此mRNA和蛋白质合成抑制剂皆可阻断内源性致热原的产生。自兔细胞获得的致热原分子量为14000～17000，自人单核细胞获得的两种致热原PI分别为5.1和6.8～7.0，此外尚有人致热原为38000的报告。纯化的人和兔内源性致热原有几乎相同特异活性：25～50ng/kg可使兔体温升高1℃。
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根据基因编码IL-1可分为两型：IL-1α和IL-1β，两种IL-1的氨基酸排列顺序仅有短段相同。人细胞产生的IL-1量远较IL-1β为低，但其生物活性较后者为强。
由人内皮细胞产生的IL-1与大单核细胞PI7(β)型相同或为密切相关的分子。IL-1也可自中枢神经系统内星形细胞(astrocyte)和小胶质细胞(microglia)产生，但远较周围巨噬细胞产生者为慢。IL-1来源于人大单核细胞白血病细胞者可致热，但自腹膜细胞则具有淋巴细胞激活因子的活性。最近有证据说明IL-1所致的发热和淋巴细胞激活是相关的宿主效能。IL1的活性对温度特别敏感，在39℃时IL-1对T细胞和B细胞的激活增强显然高于37℃时。体温的升高可增强淋巴细胞功能、细胞毒T细胞和T细胞介导的肿瘤靶位杀伤的诱导作用；体温升高时B细胞也产生更多抗体。
白细胞介素-2(IL-2)、白介素-6也可引起发热，并不是直接作用于下视丘，而可能是诱导IL-1、TNF和干扰素的结果。
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(2)肿瘤坏死因子：由于TNF可直接作用于下丘脑，所以列为内源性致热原。在体外TNF与下丘脑前部碎片共同孵育时，可于30分钟内增加PGE2的产生。TNF与IL-1有许多共同生物学特性，如重组的IL1和TNF刺激滑囊细胞PGE和胶原酶(collage-nase)的产生、内皮细胞前凝血活性和血小板激活因子的释放；两者对某些肿瘤细胞均具有细胞毒作用和诱导肝急性时相蛋白(hepatic acute phase proteins)的作用。淋巴细胞激活、对产胰岛素β细胞的细胞毒性和促肾上腺皮质激素的释放仅为IL-1所特有，TNF则不具备。两者的受体明显不同。
TNF在家兔、小鼠可产生典型的内源性致热源发热。内毒素在体内可刺激TNF的大量产生。TNF在体内外均可诱导IL-1，且不受多粘菌素B的影响，但TNF加热至70℃、30分钟或以胰蛋白酶处理后，则诱导IL-1的能力消失。TNF的某些效能可能为IL-1的作用。
IL-1和TNF对内皮细胞功能有强烈作用，在体外能激活人内皮细胞，合成并释放PGI2和PGE2。
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(3)干扰素(interferons，IFN)：干扰素的生物作用为：①抗病毒作用；②致热作用；③自然杀伤活性的增加等。致热效能比较突出，其机制与其它内源性致热原相同：脑部前列腺素的合成，重组IFN-α在体外刺激下丘脑碎片产生PGE2，注射IFNα后第三脑室PGE浓度增高。
IFN-β与IFN-α具有相同的重要氨基酸，但对人的致热性弱。IFN-γ对人也有致热作用，在体外不能刺激下丘脑前部碎片合成前列腺素。IFN-γ的氨基酸仅有17%与IFN-α或β相同。
新近研究显示致热源性细胞因子(pyrogenic cy-tokines)在体内、体外能互相诱导。如在家兔IL-1可再诱导IL-1，在体外自人大单核细胞、人内皮细胞和人平滑肌细胞IL-1可诱导出IL-1。在体内外TNF均可诱导IL-1，IL-1在体外可诱导IFN-β，但IFN-β和IFN-α在体外不能诱导IL-1。微生物及其产物或其它疾病过程产物能激活各种细胞产生内源性致热原，新形成的内源性致热原可自同一细胞或其它类型细胞产生更多的内源性致热原。两种情况皆可产生具有负反馈作用的前列腺素。退热剂的应用虽能降温，但可减弱类前列腺素(prostanoid)对内源性致热原合成的抑制作用。
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EP如何作用于体温调节中枢引起发热的机理尚未完全清楚，近年来的研究对EP在下丘脑的作用部位提出了新的看法，有认为其作用部位在接近视前区/下丘脑前部神经元的丰富血管网，即所谓器官性的血管终板(organum vasculosum laminae terminalis，OVLT)，该部位血脑屏障功能很小。若切除OVLT，即使在外周循环中注射EP或将EP直接注射至脑组织均无发热的效应，故认为OVLT的内皮细胞不阻止EP进入脑组织，或者当其接触来自循环的EP后，本身即可释放花生四烯酸类的代谢产物，花生四烯酸经环氧化酶激活产生的代谢产物进入视前区/下丘脑的前部即可引起发热。值得指出的是由EP引起花生四烯酸代谢产物的增多主要是指环氧化酶的衍生物，此类代谢产物包括前列腺素、前列环素、血栓素，多数学者认为前列腺素(PG组)对发热起着关键性作用，尤以PGE2的作用最强。由EP引起发热时，PGE2在脑脊液中的浓度增高，而应用阿斯匹林、消炎痛等退热剂退热时可抑制PGE2在脑内的合成，均是有力的实验佐证。PGE2可增加脑组织中环磷腺苷(cAMP)，后者可作为一种神经传递介质，导致体温调节中枢调定点的升高，进而引起发热，详见图11-32示。
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(三)发热时人体功能的变化 体温改变与常温相差3.5℃左右时，对人体大多数功能的影响不显著，但高热对各器官组织皆能产生一定影响，对神经组织损害尤为明显。体温超过42.5℃时，即可由于蛋白质的变性和酶功能失常导致脑细胞不可逆的损害。人体在发热时可有下列功能变化：
1.神经系统 发热时中枢神经系统的兴奋性往往增高，病者可有烦躁不安、头昏、头痛、失眠等症状。体温上升到40～41℃时可出现幻觉、谵妄，甚至发生昏迷和抽搐，幼儿中枢神经系统发育尚未成熟、兴奋易扩散更易发生此等情况。身体虚弱者或某些感染伴发热时，中枢神经系统可呈抑制状态，表现为淡漠、嗜睡等。在体温上升和高热持续期，交感神经的紧张性增高，而副交感神经的紧张性则在退热期增强。
2.心血管系统 由于发热时交感-肾上腺系统功能增高和血温升高对窦房结的刺激，发热病者的心血管系统功能每有增强，表现为心跳加快、心肌收缩力加强、心输出量增加、血流加快等，心血管紧张性亦增高，血压可略见升高。一般体温每升高1℃，心率约增加20次，儿童心率的增加较成人为多。当某些感染或缺血、缺氧、中毒等因素影响心脏，使心肌受损，甚至出现心肌炎时，则体温虽上升不多，但心率却可显著地增快。某些感染如伤寒、病毒性肺炎，以及严重中毒、脑干损伤及心脏有传导阻滞等，体温虽上升很高，心率却相对徐缓或心率不增加甚至减慢。伴有颅内压增加的发热病者如脑膜炎、脑脓肿等，也可出现心率相对缓慢。退热期中由于副交感神经的兴奋性相对增高，心脏活动变弱，周围血管扩张，同时大量出汗引起血容量减少，可使血压下降，发生虚脱，此等情况在高热骤退时更易发生。
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3.呼吸系统 高热病者的呼吸变化比较明显，在寒战时呼吸加快，每分钟容量增加，潮气量减少。由于快而浅的呼吸，动脉血氧压略有降低，呼吸性碱中毒较为多见。发热时呼吸的加快也有利于热的散发。
4.消化系统 发热时消化液生成和分泌减少，胃肠蠕动减弱。由于唾液分泌减少，故舌和口腔粘膜干燥，有利于细菌和其他病原体的侵袭和生长，而引起舌炎、齿龈炎等。各种消化酶、胃酸、胆汁等分泌减少，致食物(尤其是蛋白质和脂肪)的消化和吸收受影响，因而有利于发酵和腐败过程的进行，使肠内积气引起鼓肠。发酵和腐败产物的吸收可引起人体中毒、食欲减退等。胃蠕动减弱和因交感神经兴奋性增高而致的幽门括约肌收缩，使胃排空时间延长，潴留于胃内已发酵的食物刺激胃壁，易引起恶心和呕吐。肠蠕动减弱和水份再吸收减少，可引起便秘。
5.泌尿系统 体温上升和高热持续时，体内的水分和钠盐潴留，同时肾小管的再吸收功能增强，因而尿量减少、比重增高，尿中氯化物含量降低。退热时尿量增加，比重降低，其中氯化物排出亦增多。感染性发热时由于高热和病原体毒素的作用，使肾实质细胞发生变性，尿中出现蛋白质和管型。
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6.代谢变化 发热时分解代谢大为增强，耗氧量增加。体温每上升1℃，基础代谢约增加13%。由于交感-肾上腺系统的兴奋和垂体-肾上腺皮质分泌的增多，肝糖原分解加强，血糖升高，甚至出现糖尿。糖酵解也增强，血内乳酸含量增高。蛋白质和脂肪分解也显著增加，引起氮质、酮体等代谢产物的积聚和体重减轻。高热期间通过呼吸加快和体表的蒸发，水的丢失增多。在退热期由于出汗和利尿的增强，有大量水和电解质排出。发热病人的维生素消耗量增多，长期发热病者易出现维生素(尤其是B和C族)的缺乏。
7.防御功能 发热时单核-吞噬细胞系统功能增强，白细胞增多，吞噬作用加强，抗体形成加速，细胞免疫功能提高，以上情况均有利于人体抵抗感染。许多发热性疾病伴有肝急性期蛋白合成增加，这些蛋白有助于对细菌及其毒素的控制发热也不利于病原体生存。
【诊断说明】
发热的病因虽极为复杂，但如能详细询问病史，进行详尽的体格检查以及必要的实验室和辅助检查，则绝大多数的发热病因可以查明。
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(一)病史与体格检查在诊断中的重要性 详细采集病史与全面的体格检查是诊断的重要步骤。对发热病人尤应注意：
1.热型：许多发热性疾病具有特殊的热型，有时可起提示诊断的作用，常见的热型有：
(1)稽留热：多为高热，常持续在40℃上下，一日间温差仅在1℃以内，见于伤寒、斑疹伤寒、大叶性肺炎等。
(2)弛张热：体温在39℃以上，但波动较大，一日间温差在2℃以上，但最低体温不到正常，较多见于风湿热、败血症、脓毒血症、肝脓肿、严重肺结核等。
(3)间歇热：一日间温差大，波动在正常与高热之间，或高热期与无热期交替出现，如疟疾、肾盂肾炎、回归热、淋巴瘤、布氏杆菌病及周期热等。
(4)不规则热：热无一定的规律，热度高低不等，呈不规则波动，见于流行性感冒、阿米巴肝脓肿、肺结核、癌性发热等。
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(5)波状热：热度逐渐上升，达高峰后又逐渐下降至低热或常温，如此反复有似波浪，可连续达数月之久，见于布氏杆菌病等。
(6)消耗热：热度波动幅度更大，在4～5℃之间，自高热降至常温以下，常提示毒血症严重，病情险恶，见于败血症等。
必须提到的是在疾病过程中，也可有两种或两种以上热型交互存在，如大叶性肺炎并发脓胸及肺脓肿等，热型可由典型稽留热变为弛张热。另方面，由于抗菌药物的普遍应用，及时控制了感染；或由于解热药与肾上腺皮质激素的应用，也可使发热变为不典型。此外，热型还与个体反应有关，例如老年人患休克型肺炎，发热可不高或甚至无发热。故对发热病人应按具体情况作出具体分析，才能对疾病作出正确的诊断。
(二)发热的高低与热程：按照发热的高低与热程将其分为急性发热、长期发热和长期低热。热程在2周以内的发热称为急性发热，绝大多数的急性发热为感染性发热。病毒为主要病原体，属非感染者仅占少数，如药物热、血清热、内分泌危象、溶血现象、血栓栓塞病、痛风、急性白血病、高温中暑、脑溢血及少见的铸工热、恶性高热等。发热超过2～3周，体温一般高于38.5℃以上，称为长期原因不明发热，此组病人经进一步检查和随访后大多也可确诊，是一组重要的疾病，详后讨论。长期低热者体温在37.5～38.4℃，持续4周以上。
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(三)发热伴随症状与体征的重要性：发热伴寒战、结膜充血、皮疹、呼吸道症状、神经系统症状、心血管系统症状、胃肠道症状、黄疸、肝脾和淋巴结肿大、出血现象等均有重要参考价值。可按照症状与体征的特点作出相应的诊断。
(四)实验室检查在诊断中的意义 实验室检查在诊断中具有重要的意义，但应根据具体病例有选择有目的地进行，既不可过分信赖，也不可忽视检查结果，应结合临床表现分析判断。
血、尿常规简易可行，应列为常规检查，如结果阳性常可提供重要诊断线索。病原学检查、血清学检查、X线检查、CT及核磁共振、B型超声波、放射性核素、活组织检查等可视病情需要进行长期原因不明发热及长期低热患者，当缺少特异性临床症状及体征时，应作全面的实验室检查，一旦有异常发现再予追踪。
(五)病因诊断的分析 依据病史、体格检查与实验室检查结果的综合分析，一般可得出发热患者的病因诊断。急性发热患者热程短，发热多伴有明显的伴随症状，病因诊断一般不困难。原因不明发热有特定的含义，长期低热也具有其特殊性。现将两者的病因诊断叙述如下：
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原因不明发热
发热期限超过2～3周，体温在38.5℃以上，经完整的病史询问、体格检查，以及常规的实验室检查不能明确诊断者，称之为原因不明发热(简称为FOU或FUO)。其病因可概括为四大类，即感染、肿瘤性疾病、结缔组织-血管性疾病、诊断不明。其中感染、肿瘤性疾病、结缔组织-血管性疾病等三大类概括了约80%以上患者的病因。但病因的分布受地理、年龄因素的影响。在年龄方面可区分为三个不同的组别，6岁以下的FOU患儿以感染性疾病的发病率为高，特别是原发性上呼吸道、泌尿道感染或全身感染；6～14岁年龄组则以结缔组织-血管性疾病和小肠炎症性疾病为最常见的病因；14岁以上的成人组，虽然感染性疾病仍占首位，但肿瘤性疾病的发病率明显地增长。
有人将FOU的诊断步骤作了如下的设想(图11-33)，按此临床思维，绝大部分的FOU患者可明确病因诊断。据目前国内外文献报告，感染性疾病约占40%，肿瘤性疾病与结缔组织-血管性疾病各约占20%，其他约占10%，始终原因不明的约占10%。现将各组疾病的诊断要点分叙于后。
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1.感染性发热 上呼吸道病毒性感染仅在儿童中可能是FOU的病因，在成人FOU中则较少见。从上海医科大学华山医院的资料来看，上呼吸道感染的自然病程约为二周。一般认为在感染性发热中全身性感染是主要的病因，然而近年来国外文献中认为局灶性细菌感染如肝、膈下脓肿或腹腔其他部位脓肿以及骨髓炎等更为多见。
(1)结核病：国内早年报告约占长期发热病因中的1/4，国外60年代初的报告约占FOU病因中的1/3，但近年来已明显下降，然而在免疫缺陷或免疫抑制剂治疗者仍需警惕。引起长期发热的结核病主要是粟粒性结核。病变可波及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜、心包等。造成诊断困难的原因是肺部X线检查在早期可以完全正常，其次是结核菌素试验可呈阴性反应。有认为多次仔细的眼底检查可以发现脉络膜的结核结节有助于粟粒性结核的早期诊断。粟粒性结核患者肝与骨髓常被累及，肝损害早于骨损害，活组织检查有助于确诊，骨髓穿刺并无帮助。肺外结核如结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、心包炎、生殖泌尿道结核亦可作为FOU的病因。
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(2)伤寒、副伤寒：国内FOU患者中伤寒、副伤寒占病因比例仍然较高，造成诊断困难的原因是某些伤寒患者缺少特殊中毒症状、相对缓脉、典型皮疹，肥达反应阴性者也占相当比例。病程可因合并血吸虫病、结核或不规则抗菌治疗而迁延数月，华山医院见到最长热程101d，平均为33.58d。但发病仍有季节倾向。必须指出的是，业已沿用90余年的肥达反应其诊断价值受到了异议，不少学者认为该试验无特异性，其结果存在着混乱的现象。尤其是非伤寒性热病可出现阳性结果，如肿瘤性疾病(淋巴瘤、各种实体性肿瘤)，结缔组织疾病(系统性红斑狼疮、白塞病等)、非伤寒的急性感染性疾病(病毒性肝炎、肺炎、结核病、肝脓肿)、溃疡性结肠炎等可有高滴度阳性的肥达反应，出现肥达试验假阳性的机理尚未阐明。
(3)感染性心内膜炎：感染性心内膜炎是长期发热中的常见病因，典型病例诊断多无困难，但下列情况常造成诊断困难：①缺乏心脏杂音的心内膜炎，如感染累及心脏右侧时杂音可以缺如；②血培养阴性的心内膜炎，约有7%～28%的感染性心内膜炎未能检出细菌，可能是由于事前多已应用抗生素；病变累及心脏的右侧；特殊感染因子如立克次体、真菌等；培养方法不当等所造成；③无心脏杂音、血培养又阴性的心内膜炎，病变仅累及右侧心脏时即可如此，但甚罕见。持久不明原因发热及复发性肺栓塞提示本病的可能。近年来认为微需氧或厌氧菌或L-型细菌均可引起感染性心内膜炎，因此对某些病例应作厌氧血培养及L-型细菌的培养。超声心动图能探测到赘生物所在部位、大小、数目和形态，颇具诊断价值。
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(4)败血症：败血症一般热程短，毒血症状明显，常有入侵门户，较少表现为长期原因不明的发热，但金黄色葡萄球菌败血症患者热程可长达半年之久，有关节痛、蛋白尿、骨质破坏等每易造成诊断上的困难。然而金葡菌败血症可找到入侵途径，有一过性皮疹，关节症状以髋关节为主，大多有迁徒性病灶(肝、肺、骨)，金葡菌骨髓炎在X线上表现增生大于破坏等特点有参考价值。
(5)腹腔内感染或其他部位脓肿：在国外，有人认为腹腔内感染是FOU中最常见的病因，尢其以肝脓肿和膈下脓肿最为多见，如临床上有发热、肝肿大压痛、右膈活动受限、黄疸等。肝脓肿诊断并不困难，但上述常见症状可只出现于疾病的后期，如肝痛可缺如或晚至发热3个月后才出现。在病程早期，发热可为唯一的症状，但患者的血清碱性磷酸酶大多升高，血清白、球蛋白比例下降甚至倒置，后者提示原有肝病存在。有人认为阿米巴肝脓肿多见于男性，而细菌性肝脓肿两性差别不大，后者常为多发性。同位素肝扫描、肝CT及核磁共振、肝动脉造影等均有助于早期诊断。
膈下脓肿的临床症状取决于疾病的期限和病变的位置。早期可仅有畏寒、发热、白细胞升高等，而无局部定位症状，随病程进展始出现肋下疼痛和压痛。胸膜渗出、下叶肺不张、病侧横膈活动受限或消失。肺、肝联合扫描是诊断膈下脓肿较好的方法。必须强调本病单纯化学药物治疗效果甚微，应及早明确诊断，外科引流。
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除腹腔脓肿外，有时齿龈脓肿和脑脓肿也可能是FOU的病因，文献中称之为牙源性发热，慢性齿糟瘘及齿龈脓肿热程可长达数月。
(6)胆道感染：包括上升性胆管炎、胆囊炎胆石症、胆囊积脓，常有畏寒、寒战、间歇性、高热(charcotfever)，周围血白细胞计数增高，肝功能大多正常但碱性磷酸酶可明显增高。
(7)慢性尿路感染：可缺少尿路刺激症状，尿常规可以正常(慢性尿路感染可以间歇排脓尿)，但尿培养阳性可以确诊。
(8)其他各种感染：包括螺旋体、立克次体、衣原体、L-型细菌、病毒、真菌感染等。钩端螺旋体病一般呈急性、自限性病程，早期可从血中检出病原体，惟在病程的第二期或第三期病原体已在体液中消失，发热可为唯一的症状。斑疹伤寒每具高热，一般病程自限(20d左右)。鹦鹉热患者发热可长达3月，缺少咳嗽等呼吸道症状，肺部X线检查也可正常，且病原体分离困难，诊断依靠血清补体结合抗体效价的增高。L-型细菌感染也可引起长期发热，常规血培养多为阴性，应用高渗性培养基可以检出病原体。病毒性感染的主要依据为分离到病原体，或免疫学检查阳性，传染性单核细胞增多症、肝炎、猫抓热、巨细胞病毒感染均可作为FOU的病因。由于抗生素和免疫抑制剂的广泛应用，深部真菌病也可成为FOU的病因。组织胞浆菌可侵入网状内皮和淋巴系统而引起长期发热。新型隐球菌脑膜炎在出现神经系统症状与体征前，也可仅表现为发热。
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2.肿瘤性发热 肿瘤性疾病常可表现为长期原因不明发热，以淋巴瘤、恶性组织细胞病、肾上腺瘤、肝脏肿瘤、肠道癌肿等较为常见。发热与肿瘤组织迅速生长造成的坏死、肿瘤细胞的浸润、人体白细胞对组织坏死与其他炎症刺激的反应，以及肿瘤组织本身释放内源性致热原等有关。
(1)淋巴瘤：淋巴瘤以发热为主要症状或首发症状者约占16%～30%，病变在深部者尤然，周期热最具特征性，Pel-Ebstein型热(3～10d的发热期与无热期交替)常提示霍杰金病。周期热型淋巴瘤病程较长，最长可达3～4年。浅表淋巴结肿大可以不明显，但淋巴结肿大与肝脾大小可随体温上下而有增加或缩小。输尿管正常经路的移位，常提示腹膜后淋巴结肿大。无其他原因可解释的血清尿酸持续增高可能是诊断的线索(因肿瘤细胞代谢旺盛)。无创性检查：CT、B型超声波、核磁共振(MR)等均有助于了解腹腔与腹膜后有否肿大的淋巴结。
抗惊厥药物如苯妥英钠(乙内酰脲)类药物，可引起淋巴瘤样临床表现，包括淋巴结肿大、发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多、肝脾肿大等。淋巴结活检切片显示正常结构消失、单核-巨噬细胞增生，分裂相易见，嗜酸粒细胞浸润等类似淋巴瘤的病理变化，但找不到里-斯氏细胞。停药后临床症状及病理变化均可消失。
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(2)肝肿瘤：肝癌可引起长期原因不明发热为众所周知，国内以原发性肝癌为多，国外则以转移性肝癌为多。临床如遇有发热、剧烈的右胁痛、肝肿大(有结节)、黄疸、腹水、体重减轻等一般诊断并无困难。早期以发热作为主要表现时诊断每令人迷惑，常伴有类白血病反应。血清碱性磷酸酶升高有助于诊断，血中甲胎球蛋白(AFP)定性和定量检查有确诊价值，但必须指出的是AFP 阴性者占肝细胞癌的10%～15%。无创性检查，B型超声波、CT、MR等均有助于定位诊断。同位素肝扫描具有一定的诊断价值。选择性肝动脉造影诊断的正确率达92%以上，直径小于1cm的结节亦可检出。
(3)恶性组织细胞病(恶组)：其发热和临床表现与淋巴瘤相似，病情较淋巴瘤凶险，多呈进行性，平均病程2～4月。血象三系列明显减少，出血倾向常显著。肝脾多呈进行性肿大，脾肿大尤著。反应性组织细胞增多有时酷似恶组，一般认为吞噬性组织细胞不能作为恶组诊断的主要依据，而应强调异常组织细胞或多核巨型组织细胞，在淋巴结中不仅有异常组织细胞，还可以见到组织结构的破坏。
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(4)白血病与其他实体性肿瘤：急性白血病可伴有发热，诊断并无困难。造成诊断困难的是非白血病性白血病的白血病前期(preleukemia)，周围血象可以正常，骨髓涂片亦无法确定诊断，通常认为白血病前期以发热为主要表现者约占10%～30%，除发热外尚有贫血、紫癜、粒细胞减少等表现，发热多见于单核细胞性白血病的前期。
肾肿瘤、肾上腺瘤、鼻咽癌、结肠癌均可引起长期发热。肾癌很隐匿，约10%的肾癌患者以发热为主要表现，肿瘤切除后发热即可中止，此种肿瘤细胞在试管内能合成和释放内源性致热原，而无发热的肾癌患者其肿瘤细胞则不能释放内热原。B型超声波、CT、选择性肾动脉造影颇有助于诊断。结肠癌可能穿透浆膜形成结肠旁脓肿，或息肉状癌坏死与脓肿形成均可引起发热。
3.结缔组织-血管性疾病 这是数量相当多的一组疾病，包括系统性红斑狼疮、Still病、药物热、多发性肌炎、结节性多动脉炎、风湿热、混合性结缔组织病等。
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(1)系统性红斑狼疮：多见于年轻女性，若临床表现典型诊断多无困难。但部分病例仅以发热为主要表现而缺乏典型皮疹，约12%～20%的患者周围血LE细胞阴性。发热可能是早期表现，可伴有雷诺现象和网状青斑，后者虽不特异，但如出现，应做有关的血清学试验。抗核抗体是自身对各种细胞核成份产生的相应抗体的总称，约80%～95%以上的病例核。抗体试验阳性，尤以活动期为高，血清滴定>1∶80具诊断价值。近年来各地开展的抗脱氧核糖核酸(DNA)抗体等更具特异性。抗天然或双链DNA抗体(抗n-DNA或ds-DNA抗体特异性高，常提示患者有肾损害，预后差。抗变性或单链DNA抗体(抗d-DNA或ss-DNA抗体)则特异性差，服用普罗卡因酰胺、异菸肼等引起狼疮样综合征时均可出现阳性。抗核蛋白(DNP)抗体往往仅在活动期SLE中出现。抗盐水可提取核抗原抗体(抗ENA)中Sm抗体阳性率不高(仅20%～25%)，但具较高特异性。抗RNP(抗核糖核酸蛋白)阳性病例往往不累及肾脏，是预后较好的一种类型。
(2)类风湿性关节炎(类风关)：有认为FOU中约6%归因于类风关。在6岁以下的儿童中则很少见到，8%见于较大的儿童。少年类风关(Still病)关节表现轻微或缺如，但可有高热、复发性皮疹、淋巴结肿大、心肌炎、肺炎、虹膜睫状体炎，周围血白细胞可明显增高，中性粒细胞亦增多。发病多见于15～16岁的少年和20～30岁的成年人，有的可在儿童期发病，间隔10年无症状，而在成年时再出现症状。本病缺乏特异性诊断，在除外其他疾病后始能作出确诊。比较少见的Reiters(赖特)综合征除类风关外同时有尿道炎、结膜炎等表现，先出现尿道炎，可持续数周，关节症状可较迟出现，全身症状有发热、腹泻、心肌炎等，病程有时为2个月，长者达年余。Felty综合征是类风关中更为少见的类型，除类风关的表现外，尚有周围血白细胞下降(常<2×109/L)，临床上无其他病因可解释的脾肿大。
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(3)药物热：患者可仅以发热为主要表现，常与特异性体质有关。患者往往先有感染，于用药之后发生药物热，故两者容易混淆。药物热一般有恒定的潜伏期，于给药后7～10d以上发生，热型无特异性。药物热实系过敏性血管炎，可同时伴发荨麻疹、肌肉关节痛等血清病样反应，一般状况较好。血嗜酸粒细胞增多，中性粒细胞减少或缺乏。停药后发热一般在48h消退，但可视药物排泄或代谢速度而异。如患者再次服用同种药物，很可能在数小时内再次出现发热。各种抗生素、磺胺、异菸肼、丙基硫氧嘧啶、对氨水杨酸、苯妥因钠等均可引起药物热。
(4)亚急性甲状腺炎：少数患者可有甲状腺局部压痛、持续发热、急性期患者甲状腺吸碘率降低、血清中T4升高，呈分离现象有助于诊断。
(5)Wissler's综合征：本综合征症状并无特异性，应排除其他疾病后作出诊断，故诊断必须审慎。近年来美国一些参考书中很少提到本综合征，事实上其与Still病很难区分，有认为两者实为一个病。由于本综合征沿用时间较久，曾称为变应性亚败血症。为了便于查考仍将其专门列开。
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(6)混合性结缔组织病(MCTD)：1972年Sharp提出本病是独立的病症，以女性多见(约占80%)，症状不一，可如红斑狼疮或硬皮病样，或以皮肤表现为主，但又难以确诊究属哪一种疾病。其中雷诺现象尤为突出(见于90%病例)，可早于其他症状几个月或几年出现，约2/3雷诺现象患者有食道蠕动低下，手呈弥漫性肿胀，失去弹性，不易捏起，手指呈腊肠样，皮肤硬化。面硬肿，皮肤紧张增厚，弹性差。肾脏轻度或不累及，加之高效价RNP抗体一般可以作出诊断。必须注意的是重叠结缔组织病者的症状多同时符合两种以上疾病的诊断，且无高滴定度的抗RNP抗体。以往认为MCTD累及肾脏者少，对皮质激素疗效好，预后佳，但近年来发现成人病死率为4%～7%。儿童病例病情每较凶险，心和肾受累较成人为多，可有严重血小板低下。
4.其他
(1)肉芽肿性疾病：引起FOU的肉芽肿性疾病主要有肉芽肿性肝炎、结节病、局限性回肠炎、颞动脉炎。肉芽肿性疾病的热程可长达数月甚至一年以上。肉芽肿性肝炎是FOU的常见病因，其本身只代表可由许多疾病引起的一个病理过程，如结核及其他分枝杆菌感染、组织胞浆菌病、梅毒、某些寄生虫病、结节病及肿瘤，然而亦有一些病例无原发疾病可寻。临床表现为间歇性高热达数月甚至数年之久，伴消瘦、软弱、关节酸痛，而肝病症状轻微或缺如，血清碱性磷酸酶多数可轻度升高，BSP增高，血清转氨酶部分升高，多见于50～60岁的成年人。肝活检可以确定诊断。某些病例单用抗结核治疗有效，有人认为肉芽肿性肝炎患者，在排除原发病后应用激素治疗每可控制症状，改善肝功能。
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结节病为全身性肉芽肿病，可累及肺、皮肤、淋巴结等，少数病者早期无定位症状而仅有发热、体重减轻、乏力等表现，某些病例只在肝内发现肉芽肿，Kveim反应常可阳性，活体检查可确诊。Crohns病者有活动性肠道炎症及组织破坏后毒素的吸收均可导致发热，一般为低热或中等度热，有人估计约5%～40%的病例有发热症状。急性重症病例或有化脓性并发症时，更可能出现高热，并伴寒战等毒性症状。个别患者仅有发热但缺乏肠道表现，而造成诊断的困难。颞动脉炎(或称巨细胞动脉炎)好发于60～70岁年龄组，病者可有发热(一般以中等热为多见)、头痛、视力障碍、多发性肌痛、关节痛。特别提到的是有颌跛(jaw claudication)的症状。颞动脉可呈条索状，有结节及压痛，有者搏动消失，颞动脉活检可证实诊断，但病理改变可呈节段性分布，据文献报告病理阳性率仅62%，故在制作活组织切片时宜多作一些切面，冀以提高病理检查的阳性率。
(2)伪装热：常见于女性，热程长(可超过6个月)但无消耗性改变，一日内体温多变无规律性，脉搏与体温不成比例，退热时无出汗，皮肤温度与体温不成比例等为诊断的主要线索。观察下测量肛温可明确诊断。
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(3)家族性地中海热(FMF)：常有原因不明的间歇性发热，一般从儿童时期开始，除发热外可有腹膜、胸腹浆液性炎症、特征性皮损(痛性红斑)，偶尔有关节痛、头痛等症状。常有自发性缓解和复发交替，发作时白细胞增高、血沉增快，缓解时恢复正常。本病多见于犹太人、阿美尼亚人、阿拉伯人，但亦可见于其他民族如西欧人。无特殊治疗，近年来有人报告用秋水仙碱可预防发作。国内不一定有本病，但确有原因不明的周期热患者，热程较长，发热周期不很规则，激素与解热镇痛药每可退热(个别病例激素并不能退热)。华山医院曾较长时间随访数例周期热患者，其病情经过良好，采用综合治疗后病情自行缓解。文献报告有些周期热患者发热时血中非结合原胆烷醇酮增加(正常值为0.5～1.2μg%)，并命名为原胆烷醇酮热，以示不同于地中海热。
长期低热
体温(口温)37.5～38.4℃持续4周以上者称长期低热。由感染性疾病引起者占40%，非感染性疾病占57%，原因不明占3%。
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1.感染性
(1)结核病：任何部位，如肺、肠、腹膜、淋巴结、肾、关节、盆腔等的结核均可引起长期低热。除局部症状外，若患者血沉增快，结核菌素1∶10000稀释度皮内试验呈强阳性反应，而未发现其他发热原因，则有一定参考价值，可采用抗结核治疗试验。
(2)病毒性肝炎：慢性活动性和迁延性肝炎患者可有长期低热，以青年女性为多，常伴有食欲不振、乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，而肝功能试验大多正常。文献报道认为，肝病时肝内类固醇代谢障碍，患者血中非结合还原原胆烷醇酮增多，则可引起类固醇热。
(3)慢性尿路感染：为女性病人常见的低热病因。部分病人可无明显的尿路刺激症状，甚至尿常规检查也可正常，而仅以低热为唯一临床表现。疑为尿路感染所致的低热时，应反覆多次地进行尿常规检查和培养，清洁中段尿每高倍视野有5个以上白细胞，细菌培养阳性，且菌落计数大于105/ml时，则诊断可以成立。
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(4)慢性病灶感染：慢性病灶感染如牙周脓肿、鼻旁窦炎、胆囊或胆道感染、前列腺炎、慢性盆腔炎等均可引起低热。但找到病灶不能即认为是低热的病因，应视病灶清除后低热是否消退而定。
(5)布氏杆菌病：本病可表现为长期低热，伴乏力、头痛、关节痛、出汗和其他类似神经官能症的症状。结合接触史、阳性布氏杆菌凝集试验可确定诊断。
(6)巨细胞病毒感染：本病的临床表现可为持续性低热、慢性肝脏病变或类似传染性单核细胞增多症。诊断有赖于补体结合试验、尿上皮细胞中发现巨细胞病毒包涵体和血、尿的病毒分离。
3. 非感染性
(1)结缔组织疾病：非典型的风湿病可引起长期低热，亦多见于女性，常伴有关节痛和心动过速等症状。血沉、粘蛋白、血清抗链球菌溶血素"O"均可增高。抗风湿治疗效果良好。其他结缔组织病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等在病程的早期典型症状出现前亦可有长期低热。
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(2)内分泌腺疾病：持续性低热为甲状腺机能亢进常见症状，结合临床其他表现和甲状腺功能测定可确定诊断。嗜铬细胞瘤有阵发性高血压、心率增快、基础代谢率增高等，因此病人可有低热，肾上腺B型超声波、CT等检查有助于诊断，尿中测定儿茶酚胺及其代谢产物是重要的诊断手段。
(3)间脑综合征：间脑综合征病人的体温上午较下午高，身体两侧体温可明显不同，持续性低热多见，对解热药无反应或呈倒错反应。结合其内分泌代谢障碍和植物神经功能紊乱表现等其诊断并不困难。
(4)恶性肿瘤：恶性肿瘤有时也可表现为低热，当老年患者出现原因不明的低热时，应除外恶性肿瘤，特别是实体性肿瘤，应详细地进行有关检查。
(5)功能性低热：除月经前期低热、妊娠期低热以及在高温环境下引起的生理性低热外，功能性低热可分为神经功能性低热与感染后低热两类。
神经功能性低热多见于青年女性，长期低热可长达数月或数年。有些患者低热有季节性，出现于夏季，且每年如此。体温在一昼夜内波动幅度较小，往往不超过0.5℃，且口腔、腋窝与直肠温差不大，甚至可出现腋温大于口温、口温大于肛温或腋温大于肛温的反常现象，两侧腋温可相差1℃以上。体温昼夜规律失常，晨间体温反较午后为高。不少患者伴有神经功能不稳定的表现，如脸色潮红、皮肤划痕症、心动过速，甚至暂时性血压升高等植物神经功能紊乱或神经官能症色彩。但患者一般情况好，体重无变化，虽经各种药物治疗无效，但不经治疗也可自行消退。神经功能性低热在内科门诊中较为常见，约占长期低热患者总数的1/3，预后良好。
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感染后低热：急性病毒或细菌感染得到控制后，高热消退但可出现持续较久的低热，并伴有乏力、食欲不振等现象。此种发热可能与体温调节中枢功能失常或植物神经功能紊乱有关。例如急性链球菌感染控制后，病人可出现低热、关节痛和植物神经功能紊乱症状，抗"O"可增高，但血沉正常或轻度增高，此种情况称为"链球菌感染后状态"。
【治疗说明】
对发热病人应按前述诊断方法与步骤进行详细的检查，以求明确诊断，然后针对症因作出相应的处理和治疗。除特殊情况外，一般不能随意应用退热剂、肾上腺皮质激素或抗菌药物，以免改变其原有热型或其他临床表现，使诊断发生困难，延误必要的治疗。对急性高热病者疑为感染性发热而且病情严重时，可在必要的实验室检查和各种培养标本采取后，根据初步临床诊断予以相应的抗菌治疗。
关于退热剂的应用意见尚未统一。有认为退热剂会改变热型，影响诊断与预后的判断，以及影响对治疗效果的估价。某些药尚可影响病人的防御机能，如阿斯匹林可抑制干扰素，延长病毒的脱壳；水杨酸可降低实验动物的存活率。但对于高热中暑、手术后高热、高热谵妄、婴幼儿高热等应采取紧急降温措施。
退热剂降温应审慎，体温骤然下降伴大量出汗时，每可导致虚脱或休克，老年和体弱者尤应注意。
物理降温也可作为紧急降温措施，降温效果显著，酒精温水擦浴尤为常用，冰袋或冷水袋置于前额、腋窝、腹股沟部冷敷亦可一试，但后者降温效果略逊。高热中暑时病者常处于过高热，可将病人浸入冷水或冰水浴盆中，并加用皮肤摩擦等措施，以期达到迅速降温的目的。有条件时，同时降低室温(使室温维持在27℃左右)，降温效果则更为理想。
长期低热病者除结核和局灶性感染外，细菌感染仅占少数，因此对此等病人不宜盲目应用抗菌药物或退热剂。, 百拇医药
由于各种原因使个人的体温超过其正常范围，通常认为口温高于37.3℃，肛温高于37.6℃，或一日体温变动超出1.2℃时，称之为发热。在大多数情况下，发热是人体对致病因子的一种病理生理反应。
【病理说明】
(一)体温的调节 正常健康人的体温比较恒定，一般保持在37℃上下的狭窄范围内(36.2～37.2℃)，不因地理区域或外界环境温度的改变而有所变异。个体间的体温虽可有一定的差异，但就每一个人体而言，其体温的生理节奏性变化基本相同，这种体温的生理节奏是人们世世代代的生活方式与习惯所形成的内部节律性。
正常健康人所以有比较恒定的体温，是由于体温调节中枢通过神经、体液因素调节产热与散热两个过程，使其保持动态平衡的结果。产热的主要来源是身体的代谢活动。人体的能量来源于食物，因从食物中摄取的糖、脂肪和蛋白质分子的碳氢键中都蕴藏着能量，在其分解过程中，C与H分别被氧化为CO2和H2O，碳氢链断裂，同时释放能量，据估计约50%的能量变为体热，以维持体温，另约半数的能量转移到ATP等物质的高能键中，供给人体各种生命活动对于能量的需求，这部分化学能被机体组织利用时，基本上并不转化为机械功，但利用的最终结果都转化为热能。安静时产热的主要场所是肝脏和骨骼肌，在运动或疾病伴有发热时，骨骼肌更是产热的重要场所。机体的散热主要以辐射、传导、对流、蒸发等方式进行，据估计约90%的热量通过上述方式散失，人体主要的散热部位为皮肤。
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机体具有两种控制体温的系统，一是所谓行为调节，一是自身调节(即反馈调节系统)。前者是有意识的活动；后者是通过神经体液的作用而实现，其调节机构包括温度感受器和体温调节中枢。温度感受器即温度感受神经元，按其功能可分为：①温觉感受器，当其兴奋时，外周血管舒张，寒战受抑制，散热增加；②冷觉感受器，在其兴奋时，外周血管收缩、寒战、产热增加。体温调节中枢在下丘脑。以前认为下丘脑前部为散热中枢，当兴奋时皮肤血管舒张，汗腺分泌增强，并引起下丘脑后部的抑制。下丘脑后部为产热中枢，在其兴奋时，引起骨骼肌紧张度增强而增加产热。但近年来电生理实验证明，在下丘脑前部和视前区一带存在着密集的温觉感受器和少数冷觉感受器，并证明产热和散热的反应均可由刺激下丘脑前部所引起，而刺激下丘脑后部则效果不很显著。目前倾向认为下丘脑前部并不是散热中枢，而是中枢性温度感受器存在的部位，下丘脑后部可能是对体温"情报"加以整合处理的部位。就是说，下丘脑后部能将由中枢性温度感受器发放的冲动和从皮肤温度感受器传入的神经冲动统一起来，并根据机体当时体温的具体情况，对体温进行整合调节。
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目前生理学上多采用调定点(set point)的学说来解释下丘脑的体温调节中枢对体温调节的功能活动。下丘脑的体温调节中枢存在着与恒温箱温度调节器相类似的调定点，此调定点的高低决定体温的水平。人体的发热就是由于调定点受到致热原作用后，对温热敏感性降低的结果，也就是说，这些温觉感受器对温热感受的阈值升高了，假定调定点由正常的37℃升高到38℃，当体温在38℃以下时，不出现散热反应，而出现产热增加的反应，直至体温达到38℃以上时，才出现散热反应。有人从动物实验研究中指出，5-羟色胺与去甲肾上腺素两种单胺物质浓度比例的不同决定体温调定点的高低，5-羟色胺灌流动物脑室或下丘脑前部微量注入，可见体温上升，而去甲肾上腺素则使动物体温降低，但不同种属动物对单胺递质的反应并不相同，兔、羊对5-羟色胺的反应与猪、狗、猴的结果刚好相反。还有认为Na+/Ca2+在下丘脑后部的比例决定着体温的调定点，0.9%氯化钠灌流脑室和下丘脑后部引起体温升高，而灌流液中加Ca2+，则氯化钠的升体温作用被抑制，唯以上两种说法还处于假说阶段。
(二)致热原与发热的机理 据现有的资料表明，除由甲状腺机能亢进(包括甲状腺危象)、剧烈运动、惊厥或癫痫持续状态等情况导致的产热过多，或因广泛皮肤病变、充血性心力衰竭等所致的散热障碍造成的发热以及功能性低热外，其余原因所致的发热皆可能与致热原作用于体温调节中枢有关。
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致热原(pyrogenens)是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量物质即可引起发热。目前已知的致热原可概括为两类：
1.外源性致热原 如病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原抗体复合物、致热类固醇(如原胆脘醇酮，又名尿睾酮)，炎症的某些内源性因子、尿酸结晶、博莱霉素等，这一类致热原的分子结构复杂，不能透过血脑屏障，故不能直接进入下丘脑作用于体温中枢，而是通过宿主的细胞产生所谓内源性致热原再作用于体温调节中枢，引起发热。然而，极少数外源性致热原例外，例如内毒素既能直接作用于下丘脑，又能促使各种宿主细胞合成内源性致热原。
2.内源性致热原(endogenous pyrogens，EP)是从宿主细胞内衍生的致热物质，体外细胞培养显示其主要来自大单核细胞和巨噬细胞。目前认为有下列一些因子：
(1)白细胞介素：内源性致热原为对热不稳定的蛋白质，注入周围血循环后作用于下丘脑体温调节中枢可引起发热。体外细胞培养显示，内源性致热原在细胞液(cytosol)内产生，大单核细胞和巨噬细胞接触激活剂后2h，即可产生致热原，5～6h在培养基中可测出大量致热原，至18～24h后达高峰。在体内致热原的产生较体外为快，一般与激活剂接触后1/2h内即可产生致热原。合成内源性致热原时需要微量钙、信使核糖核酸(mRNA)和蛋白质；因此mRNA和蛋白质合成抑制剂皆可阻断内源性致热原的产生。自兔细胞获得的致热原分子量为14000～17000，自人单核细胞获得的两种致热原PI分别为5.1和6.8～7.0，此外尚有人致热原为38000的报告。纯化的人和兔内源性致热原有几乎相同特异活性：25～50ng/kg可使兔体温升高1℃。
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根据基因编码IL-1可分为两型：IL-1α和IL-1β，两种IL-1的氨基酸排列顺序仅有短段相同。人细胞产生的IL-1量远较IL-1β为低，但其生物活性较后者为强。
由人内皮细胞产生的IL-1与大单核细胞PI7(β)型相同或为密切相关的分子。IL-1也可自中枢神经系统内星形细胞(astrocyte)和小胶质细胞(microglia)产生，但远较周围巨噬细胞产生者为慢。IL-1来源于人大单核细胞白血病细胞者可致热，但自腹膜细胞则具有淋巴细胞激活因子的活性。最近有证据说明IL-1所致的发热和淋巴细胞激活是相关的宿主效能。IL1的活性对温度特别敏感，在39℃时IL-1对T细胞和B细胞的激活增强显然高于37℃时。体温的升高可增强淋巴细胞功能、细胞毒T细胞和T细胞介导的肿瘤靶位杀伤的诱导作用；体温升高时B细胞也产生更多抗体。
白细胞介素-2(IL-2)、白介素-6也可引起发热，并不是直接作用于下视丘，而可能是诱导IL-1、TNF和干扰素的结果。
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(2)肿瘤坏死因子：由于TNF可直接作用于下丘脑，所以列为内源性致热原。在体外TNF与下丘脑前部碎片共同孵育时，可于30分钟内增加PGE2的产生。TNF与IL-1有许多共同生物学特性，如重组的IL1和TNF刺激滑囊细胞PGE和胶原酶(collage-nase)的产生、内皮细胞前凝血活性和血小板激活因子的释放；两者对某些肿瘤细胞均具有细胞毒作用和诱导肝急性时相蛋白(hepatic acute phase proteins)的作用。淋巴细胞激活、对产胰岛素β细胞的细胞毒性和促肾上腺皮质激素的释放仅为IL-1所特有，TNF则不具备。两者的受体明显不同。
TNF在家兔、小鼠可产生典型的内源性致热源发热。内毒素在体内可刺激TNF的大量产生。TNF在体内外均可诱导IL-1，且不受多粘菌素B的影响，但TNF加热至70℃、30分钟或以胰蛋白酶处理后，则诱导IL-1的能力消失。TNF的某些效能可能为IL-1的作用。
IL-1和TNF对内皮细胞功能有强烈作用，在体外能激活人内皮细胞，合成并释放PGI2和PGE2。
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(3)干扰素(interferons，IFN)：干扰素的生物作用为：①抗病毒作用；②致热作用；③自然杀伤活性的增加等。致热效能比较突出，其机制与其它内源性致热原相同：脑部前列腺素的合成，重组IFN-α在体外刺激下丘脑碎片产生PGE2，注射IFNα后第三脑室PGE浓度增高。
IFN-β与IFN-α具有相同的重要氨基酸，但对人的致热性弱。IFN-γ对人也有致热作用，在体外不能刺激下丘脑前部碎片合成前列腺素。IFN-γ的氨基酸仅有17%与IFN-α或β相同。
新近研究显示致热源性细胞因子(pyrogenic cy-tokines)在体内、体外能互相诱导。如在家兔IL-1可再诱导IL-1，在体外自人大单核细胞、人内皮细胞和人平滑肌细胞IL-1可诱导出IL-1。在体内外TNF均可诱导IL-1，IL-1在体外可诱导IFN-β，但IFN-β和IFN-α在体外不能诱导IL-1。微生物及其产物或其它疾病过程产物能激活各种细胞产生内源性致热原，新形成的内源性致热原可自同一细胞或其它类型细胞产生更多的内源性致热原。两种情况皆可产生具有负反馈作用的前列腺素。退热剂的应用虽能降温，但可减弱类前列腺素(prostanoid)对内源性致热原合成的抑制作用。
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EP如何作用于体温调节中枢引起发热的机理尚未完全清楚，近年来的研究对EP在下丘脑的作用部位提出了新的看法，有认为其作用部位在接近视前区/下丘脑前部神经元的丰富血管网，即所谓器官性的血管终板(organum vasculosum laminae terminalis，OVLT)，该部位血脑屏障功能很小。若切除OVLT，即使在外周循环中注射EP或将EP直接注射至脑组织均无发热的效应，故认为OVLT的内皮细胞不阻止EP进入脑组织，或者当其接触来自循环的EP后，本身即可释放花生四烯酸类的代谢产物，花生四烯酸经环氧化酶激活产生的代谢产物进入视前区/下丘脑的前部即可引起发热。值得指出的是由EP引起花生四烯酸代谢产物的增多主要是指环氧化酶的衍生物，此类代谢产物包括前列腺素、前列环素、血栓素，多数学者认为前列腺素(PG组)对发热起着关键性作用，尤以PGE2的作用最强。由EP引起发热时，PGE2在脑脊液中的浓度增高，而应用阿斯匹林、消炎痛等退热剂退热时可抑制PGE2在脑内的合成，均是有力的实验佐证。PGE2可增加脑组织中环磷腺苷(cAMP)，后者可作为一种神经传递介质，导致体温调节中枢调定点的升高，进而引起发热，详见图11-32示。
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(三)发热时人体功能的变化 体温改变与常温相差3.5℃左右时，对人体大多数功能的影响不显著，但高热对各器官组织皆能产生一定影响，对神经组织损害尤为明显。体温超过42.5℃时，即可由于蛋白质的变性和酶功能失常导致脑细胞不可逆的损害。人体在发热时可有下列功能变化：
1.神经系统 发热时中枢神经系统的兴奋性往往增高，病者可有烦躁不安、头昏、头痛、失眠等症状。体温上升到40～41℃时可出现幻觉、谵妄，甚至发生昏迷和抽搐，幼儿中枢神经系统发育尚未成熟、兴奋易扩散更易发生此等情况。身体虚弱者或某些感染伴发热时，中枢神经系统可呈抑制状态，表现为淡漠、嗜睡等。在体温上升和高热持续期，交感神经的紧张性增高，而副交感神经的紧张性则在退热期增强。
2.心血管系统 由于发热时交感-肾上腺系统功能增高和血温升高对窦房结的刺激，发热病者的心血管系统功能每有增强，表现为心跳加快、心肌收缩力加强、心输出量增加、血流加快等，心血管紧张性亦增高，血压可略见升高。一般体温每升高1℃，心率约增加20次，儿童心率的增加较成人为多。当某些感染或缺血、缺氧、中毒等因素影响心脏，使心肌受损，甚至出现心肌炎时，则体温虽上升不多，但心率却可显著地增快。某些感染如伤寒、病毒性肺炎，以及严重中毒、脑干损伤及心脏有传导阻滞等，体温虽上升很高，心率却相对徐缓或心率不增加甚至减慢。伴有颅内压增加的发热病者如脑膜炎、脑脓肿等，也可出现心率相对缓慢。退热期中由于副交感神经的兴奋性相对增高，心脏活动变弱，周围血管扩张，同时大量出汗引起血容量减少，可使血压下降，发生虚脱，此等情况在高热骤退时更易发生。
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3.呼吸系统 高热病者的呼吸变化比较明显，在寒战时呼吸加快，每分钟容量增加，潮气量减少。由于快而浅的呼吸，动脉血氧压略有降低，呼吸性碱中毒较为多见。发热时呼吸的加快也有利于热的散发。
4.消化系统 发热时消化液生成和分泌减少，胃肠蠕动减弱。由于唾液分泌减少，故舌和口腔粘膜干燥，有利于细菌和其他病原体的侵袭和生长，而引起舌炎、齿龈炎等。各种消化酶、胃酸、胆汁等分泌减少，致食物(尤其是蛋白质和脂肪)的消化和吸收受影响，因而有利于发酵和腐败过程的进行，使肠内积气引起鼓肠。发酵和腐败产物的吸收可引起人体中毒、食欲减退等。胃蠕动减弱和因交感神经兴奋性增高而致的幽门括约肌收缩，使胃排空时间延长，潴留于胃内已发酵的食物刺激胃壁，易引起恶心和呕吐。肠蠕动减弱和水份再吸收减少，可引起便秘。
5.泌尿系统 体温上升和高热持续时，体内的水分和钠盐潴留，同时肾小管的再吸收功能增强，因而尿量减少、比重增高，尿中氯化物含量降低。退热时尿量增加，比重降低，其中氯化物排出亦增多。感染性发热时由于高热和病原体毒素的作用，使肾实质细胞发生变性，尿中出现蛋白质和管型。
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6.代谢变化 发热时分解代谢大为增强，耗氧量增加。体温每上升1℃，基础代谢约增加13%。由于交感-肾上腺系统的兴奋和垂体-肾上腺皮质分泌的增多，肝糖原分解加强，血糖升高，甚至出现糖尿。糖酵解也增强，血内乳酸含量增高。蛋白质和脂肪分解也显著增加，引起氮质、酮体等代谢产物的积聚和体重减轻。高热期间通过呼吸加快和体表的蒸发，水的丢失增多。在退热期由于出汗和利尿的增强，有大量水和电解质排出。发热病人的维生素消耗量增多，长期发热病者易出现维生素(尤其是B和C族)的缺乏。
7.防御功能 发热时单核-吞噬细胞系统功能增强，白细胞增多，吞噬作用加强，抗体形成加速，细胞免疫功能提高，以上情况均有利于人体抵抗感染。许多发热性疾病伴有肝急性期蛋白合成增加，这些蛋白有助于对细菌及其毒素的控制发热也不利于病原体生存。
【诊断说明】
发热的病因虽极为复杂，但如能详细询问病史，进行详尽的体格检查以及必要的实验室和辅助检查，则绝大多数的发热病因可以查明。
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(一)病史与体格检查在诊断中的重要性 详细采集病史与全面的体格检查是诊断的重要步骤。对发热病人尤应注意：
1.热型：许多发热性疾病具有特殊的热型，有时可起提示诊断的作用，常见的热型有：
(1)稽留热：多为高热，常持续在40℃上下，一日间温差仅在1℃以内，见于伤寒、斑疹伤寒、大叶性肺炎等。
(2)弛张热：体温在39℃以上，但波动较大，一日间温差在2℃以上，但最低体温不到正常，较多见于风湿热、败血症、脓毒血症、肝脓肿、严重肺结核等。
(3)间歇热：一日间温差大，波动在正常与高热之间，或高热期与无热期交替出现，如疟疾、肾盂肾炎、回归热、淋巴瘤、布氏杆菌病及周期热等。
(4)不规则热：热无一定的规律，热度高低不等，呈不规则波动，见于流行性感冒、阿米巴肝脓肿、肺结核、癌性发热等。
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(5)波状热：热度逐渐上升，达高峰后又逐渐下降至低热或常温，如此反复有似波浪，可连续达数月之久，见于布氏杆菌病等。
(6)消耗热：热度波动幅度更大，在4～5℃之间，自高热降至常温以下，常提示毒血症严重，病情险恶，见于败血症等。
必须提到的是在疾病过程中，也可有两种或两种以上热型交互存在，如大叶性肺炎并发脓胸及肺脓肿等，热型可由典型稽留热变为弛张热。另方面，由于抗菌药物的普遍应用，及时控制了感染；或由于解热药与肾上腺皮质激素的应用，也可使发热变为不典型。此外，热型还与个体反应有关，例如老年人患休克型肺炎，发热可不高或甚至无发热。故对发热病人应按具体情况作出具体分析，才能对疾病作出正确的诊断。
(二)发热的高低与热程：按照发热的高低与热程将其分为急性发热、长期发热和长期低热。热程在2周以内的发热称为急性发热，绝大多数的急性发热为感染性发热。病毒为主要病原体，属非感染者仅占少数，如药物热、血清热、内分泌危象、溶血现象、血栓栓塞病、痛风、急性白血病、高温中暑、脑溢血及少见的铸工热、恶性高热等。发热超过2～3周，体温一般高于38.5℃以上，称为长期原因不明发热，此组病人经进一步检查和随访后大多也可确诊，是一组重要的疾病，详后讨论。长期低热者体温在37.5～38.4℃，持续4周以上。
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(三)发热伴随症状与体征的重要性：发热伴寒战、结膜充血、皮疹、呼吸道症状、神经系统症状、心血管系统症状、胃肠道症状、黄疸、肝脾和淋巴结肿大、出血现象等均有重要参考价值。可按照症状与体征的特点作出相应的诊断。
(四)实验室检查在诊断中的意义 实验室检查在诊断中具有重要的意义，但应根据具体病例有选择有目的地进行，既不可过分信赖，也不可忽视检查结果，应结合临床表现分析判断。
血、尿常规简易可行，应列为常规检查，如结果阳性常可提供重要诊断线索。病原学检查、血清学检查、X线检查、CT及核磁共振、B型超声波、放射性核素、活组织检查等可视病情需要进行长期原因不明发热及长期低热患者，当缺少特异性临床症状及体征时，应作全面的实验室检查，一旦有异常发现再予追踪。
(五)病因诊断的分析 依据病史、体格检查与实验室检查结果的综合分析，一般可得出发热患者的病因诊断。急性发热患者热程短，发热多伴有明显的伴随症状，病因诊断一般不困难。原因不明发热有特定的含义，长期低热也具有其特殊性。现将两者的病因诊断叙述如下：
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原因不明发热
发热期限超过2～3周，体温在38.5℃以上，经完整的病史询问、体格检查，以及常规的实验室检查不能明确诊断者，称之为原因不明发热(简称为FOU或FUO)。其病因可概括为四大类，即感染、肿瘤性疾病、结缔组织-血管性疾病、诊断不明。其中感染、肿瘤性疾病、结缔组织-血管性疾病等三大类概括了约80%以上患者的病因。但病因的分布受地理、年龄因素的影响。在年龄方面可区分为三个不同的组别，6岁以下的FOU患儿以感染性疾病的发病率为高，特别是原发性上呼吸道、泌尿道感染或全身感染；6～14岁年龄组则以结缔组织-血管性疾病和小肠炎症性疾病为最常见的病因；14岁以上的成人组，虽然感染性疾病仍占首位，但肿瘤性疾病的发病率明显地增长。
有人将FOU的诊断步骤作了如下的设想(图11-33)，按此临床思维，绝大部分的FOU患者可明确病因诊断。据目前国内外文献报告，感染性疾病约占40%，肿瘤性疾病与结缔组织-血管性疾病各约占20%，其他约占10%，始终原因不明的约占10%。现将各组疾病的诊断要点分叙于后。
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1.感染性发热 上呼吸道病毒性感染仅在儿童中可能是FOU的病因，在成人FOU中则较少见。从上海医科大学华山医院的资料来看，上呼吸道感染的自然病程约为二周。一般认为在感染性发热中全身性感染是主要的病因，然而近年来国外文献中认为局灶性细菌感染如肝、膈下脓肿或腹腔其他部位脓肿以及骨髓炎等更为多见。
(1)结核病：国内早年报告约占长期发热病因中的1/4，国外60年代初的报告约占FOU病因中的1/3，但近年来已明显下降，然而在免疫缺陷或免疫抑制剂治疗者仍需警惕。引起长期发热的结核病主要是粟粒性结核。病变可波及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜、心包等。造成诊断困难的原因是肺部X线检查在早期可以完全正常，其次是结核菌素试验可呈阴性反应。有认为多次仔细的眼底检查可以发现脉络膜的结核结节有助于粟粒性结核的早期诊断。粟粒性结核患者肝与骨髓常被累及，肝损害早于骨损害，活组织检查有助于确诊，骨髓穿刺并无帮助。肺外结核如结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、心包炎、生殖泌尿道结核亦可作为FOU的病因。
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(2)伤寒、副伤寒：国内FOU患者中伤寒、副伤寒占病因比例仍然较高，造成诊断困难的原因是某些伤寒患者缺少特殊中毒症状、相对缓脉、典型皮疹，肥达反应阴性者也占相当比例。病程可因合并血吸虫病、结核或不规则抗菌治疗而迁延数月，华山医院见到最长热程101d，平均为33.58d。但发病仍有季节倾向。必须指出的是，业已沿用90余年的肥达反应其诊断价值受到了异议，不少学者认为该试验无特异性，其结果存在着混乱的现象。尤其是非伤寒性热病可出现阳性结果，如肿瘤性疾病(淋巴瘤、各种实体性肿瘤)，结缔组织疾病(系统性红斑狼疮、白塞病等)、非伤寒的急性感染性疾病(病毒性肝炎、肺炎、结核病、肝脓肿)、溃疡性结肠炎等可有高滴度阳性的肥达反应，出现肥达试验假阳性的机理尚未阐明。
(3)感染性心内膜炎：感染性心内膜炎是长期发热中的常见病因，典型病例诊断多无困难，但下列情况常造成诊断困难：①缺乏心脏杂音的心内膜炎，如感染累及心脏右侧时杂音可以缺如；②血培养阴性的心内膜炎，约有7%～28%的感染性心内膜炎未能检出细菌，可能是由于事前多已应用抗生素；病变累及心脏的右侧；特殊感染因子如立克次体、真菌等；培养方法不当等所造成；③无心脏杂音、血培养又阴性的心内膜炎，病变仅累及右侧心脏时即可如此，但甚罕见。持久不明原因发热及复发性肺栓塞提示本病的可能。近年来认为微需氧或厌氧菌或L-型细菌均可引起感染性心内膜炎，因此对某些病例应作厌氧血培养及L-型细菌的培养。超声心动图能探测到赘生物所在部位、大小、数目和形态，颇具诊断价值。
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(4)败血症：败血症一般热程短，毒血症状明显，常有入侵门户，较少表现为长期原因不明的发热，但金黄色葡萄球菌败血症患者热程可长达半年之久，有关节痛、蛋白尿、骨质破坏等每易造成诊断上的困难。然而金葡菌败血症可找到入侵途径，有一过性皮疹，关节症状以髋关节为主，大多有迁徒性病灶(肝、肺、骨)，金葡菌骨髓炎在X线上表现增生大于破坏等特点有参考价值。
(5)腹腔内感染或其他部位脓肿：在国外，有人认为腹腔内感染是FOU中最常见的病因，尢其以肝脓肿和膈下脓肿最为多见，如临床上有发热、肝肿大压痛、右膈活动受限、黄疸等。肝脓肿诊断并不困难，但上述常见症状可只出现于疾病的后期，如肝痛可缺如或晚至发热3个月后才出现。在病程早期，发热可为唯一的症状，但患者的血清碱性磷酸酶大多升高，血清白、球蛋白比例下降甚至倒置，后者提示原有肝病存在。有人认为阿米巴肝脓肿多见于男性，而细菌性肝脓肿两性差别不大，后者常为多发性。同位素肝扫描、肝CT及核磁共振、肝动脉造影等均有助于早期诊断。
膈下脓肿的临床症状取决于疾病的期限和病变的位置。早期可仅有畏寒、发热、白细胞升高等，而无局部定位症状，随病程进展始出现肋下疼痛和压痛。胸膜渗出、下叶肺不张、病侧横膈活动受限或消失。肺、肝联合扫描是诊断膈下脓肿较好的方法。必须强调本病单纯化学药物治疗效果甚微，应及早明确诊断，外科引流。
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除腹腔脓肿外，有时齿龈脓肿和脑脓肿也可能是FOU的病因，文献中称之为牙源性发热，慢性齿糟瘘及齿龈脓肿热程可长达数月。
(6)胆道感染：包括上升性胆管炎、胆囊炎胆石症、胆囊积脓，常有畏寒、寒战、间歇性、高热(charcotfever)，周围血白细胞计数增高，肝功能大多正常但碱性磷酸酶可明显增高。
(7)慢性尿路感染：可缺少尿路刺激症状，尿常规可以正常(慢性尿路感染可以间歇排脓尿)，但尿培养阳性可以确诊。
(8)其他各种感染：包括螺旋体、立克次体、衣原体、L-型细菌、病毒、真菌感染等。钩端螺旋体病一般呈急性、自限性病程，早期可从血中检出病原体，惟在病程的第二期或第三期病原体已在体液中消失，发热可为唯一的症状。斑疹伤寒每具高热，一般病程自限(20d左右)。鹦鹉热患者发热可长达3月，缺少咳嗽等呼吸道症状，肺部X线检查也可正常，且病原体分离困难，诊断依靠血清补体结合抗体效价的增高。L-型细菌感染也可引起长期发热，常规血培养多为阴性，应用高渗性培养基可以检出病原体。病毒性感染的主要依据为分离到病原体，或免疫学检查阳性，传染性单核细胞增多症、肝炎、猫抓热、巨细胞病毒感染均可作为FOU的病因。由于抗生素和免疫抑制剂的广泛应用，深部真菌病也可成为FOU的病因。组织胞浆菌可侵入网状内皮和淋巴系统而引起长期发热。新型隐球菌脑膜炎在出现神经系统症状与体征前，也可仅表现为发热。
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2.肿瘤性发热 肿瘤性疾病常可表现为长期原因不明发热，以淋巴瘤、恶性组织细胞病、肾上腺瘤、肝脏肿瘤、肠道癌肿等较为常见。发热与肿瘤组织迅速生长造成的坏死、肿瘤细胞的浸润、人体白细胞对组织坏死与其他炎症刺激的反应，以及肿瘤组织本身释放内源性致热原等有关。
(1)淋巴瘤：淋巴瘤以发热为主要症状或首发症状者约占16%～30%，病变在深部者尤然，周期热最具特征性，Pel-Ebstein型热(3～10d的发热期与无热期交替)常提示霍杰金病。周期热型淋巴瘤病程较长，最长可达3～4年。浅表淋巴结肿大可以不明显，但淋巴结肿大与肝脾大小可随体温上下而有增加或缩小。输尿管正常经路的移位，常提示腹膜后淋巴结肿大。无其他原因可解释的血清尿酸持续增高可能是诊断的线索(因肿瘤细胞代谢旺盛)。无创性检查：CT、B型超声波、核磁共振(MR)等均有助于了解腹腔与腹膜后有否肿大的淋巴结。
抗惊厥药物如苯妥英钠(乙内酰脲)类药物，可引起淋巴瘤样临床表现，包括淋巴结肿大、发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多、肝脾肿大等。淋巴结活检切片显示正常结构消失、单核-巨噬细胞增生，分裂相易见，嗜酸粒细胞浸润等类似淋巴瘤的病理变化，但找不到里-斯氏细胞。停药后临床症状及病理变化均可消失。
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(2)肝肿瘤：肝癌可引起长期原因不明发热为众所周知，国内以原发性肝癌为多，国外则以转移性肝癌为多。临床如遇有发热、剧烈的右胁痛、肝肿大(有结节)、黄疸、腹水、体重减轻等一般诊断并无困难。早期以发热作为主要表现时诊断每令人迷惑，常伴有类白血病反应。血清碱性磷酸酶升高有助于诊断，血中甲胎球蛋白(AFP)定性和定量检查有确诊价值，但必须指出的是AFP 阴性者占肝细胞癌的10%～15%。无创性检查，B型超声波、CT、MR等均有助于定位诊断。同位素肝扫描具有一定的诊断价值。选择性肝动脉造影诊断的正确率达92%以上，直径小于1cm的结节亦可检出。
(3)恶性组织细胞病(恶组)：其发热和临床表现与淋巴瘤相似，病情较淋巴瘤凶险，多呈进行性，平均病程2～4月。血象三系列明显减少，出血倾向常显著。肝脾多呈进行性肿大，脾肿大尤著。反应性组织细胞增多有时酷似恶组，一般认为吞噬性组织细胞不能作为恶组诊断的主要依据，而应强调异常组织细胞或多核巨型组织细胞，在淋巴结中不仅有异常组织细胞，还可以见到组织结构的破坏。
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(4)白血病与其他实体性肿瘤：急性白血病可伴有发热，诊断并无困难。造成诊断困难的是非白血病性白血病的白血病前期(preleukemia)，周围血象可以正常，骨髓涂片亦无法确定诊断，通常认为白血病前期以发热为主要表现者约占10%～30%，除发热外尚有贫血、紫癜、粒细胞减少等表现，发热多见于单核细胞性白血病的前期。
肾肿瘤、肾上腺瘤、鼻咽癌、结肠癌均可引起长期发热。肾癌很隐匿，约10%的肾癌患者以发热为主要表现，肿瘤切除后发热即可中止，此种肿瘤细胞在试管内能合成和释放内源性致热原，而无发热的肾癌患者其肿瘤细胞则不能释放内热原。B型超声波、CT、选择性肾动脉造影颇有助于诊断。结肠癌可能穿透浆膜形成结肠旁脓肿，或息肉状癌坏死与脓肿形成均可引起发热。
3.结缔组织-血管性疾病 这是数量相当多的一组疾病，包括系统性红斑狼疮、Still病、药物热、多发性肌炎、结节性多动脉炎、风湿热、混合性结缔组织病等。
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(1)系统性红斑狼疮：多见于年轻女性，若临床表现典型诊断多无困难。但部分病例仅以发热为主要表现而缺乏典型皮疹，约12%～20%的患者周围血LE细胞阴性。发热可能是早期表现，可伴有雷诺现象和网状青斑，后者虽不特异，但如出现，应做有关的血清学试验。抗核抗体是自身对各种细胞核成份产生的相应抗体的总称，约80%～95%以上的病例核。抗体试验阳性，尤以活动期为高，血清滴定>1∶80具诊断价值。近年来各地开展的抗脱氧核糖核酸(DNA)抗体等更具特异性。抗天然或双链DNA抗体(抗n-DNA或ds-DNA抗体特异性高，常提示患者有肾损害，预后差。抗变性或单链DNA抗体(抗d-DNA或ss-DNA抗体)则特异性差，服用普罗卡因酰胺、异菸肼等引起狼疮样综合征时均可出现阳性。抗核蛋白(DNP)抗体往往仅在活动期SLE中出现。抗盐水可提取核抗原抗体(抗ENA)中Sm抗体阳性率不高(仅20%～25%)，但具较高特异性。抗RNP(抗核糖核酸蛋白)阳性病例往往不累及肾脏，是预后较好的一种类型。
(2)类风湿性关节炎(类风关)：有认为FOU中约6%归因于类风关。在6岁以下的儿童中则很少见到，8%见于较大的儿童。少年类风关(Still病)关节表现轻微或缺如，但可有高热、复发性皮疹、淋巴结肿大、心肌炎、肺炎、虹膜睫状体炎，周围血白细胞可明显增高，中性粒细胞亦增多。发病多见于15～16岁的少年和20～30岁的成年人，有的可在儿童期发病，间隔10年无症状，而在成年时再出现症状。本病缺乏特异性诊断，在除外其他疾病后始能作出确诊。比较少见的Reiters(赖特)综合征除类风关外同时有尿道炎、结膜炎等表现，先出现尿道炎，可持续数周，关节症状可较迟出现，全身症状有发热、腹泻、心肌炎等，病程有时为2个月，长者达年余。Felty综合征是类风关中更为少见的类型，除类风关的表现外，尚有周围血白细胞下降(常<2×109/L)，临床上无其他病因可解释的脾肿大。
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(3)药物热：患者可仅以发热为主要表现，常与特异性体质有关。患者往往先有感染，于用药之后发生药物热，故两者容易混淆。药物热一般有恒定的潜伏期，于给药后7～10d以上发生，热型无特异性。药物热实系过敏性血管炎，可同时伴发荨麻疹、肌肉关节痛等血清病样反应，一般状况较好。血嗜酸粒细胞增多，中性粒细胞减少或缺乏。停药后发热一般在48h消退，但可视药物排泄或代谢速度而异。如患者再次服用同种药物，很可能在数小时内再次出现发热。各种抗生素、磺胺、异菸肼、丙基硫氧嘧啶、对氨水杨酸、苯妥因钠等均可引起药物热。
(4)亚急性甲状腺炎：少数患者可有甲状腺局部压痛、持续发热、急性期患者甲状腺吸碘率降低、血清中T4升高，呈分离现象有助于诊断。
(5)Wissler's综合征：本综合征症状并无特异性，应排除其他疾病后作出诊断，故诊断必须审慎。近年来美国一些参考书中很少提到本综合征，事实上其与Still病很难区分，有认为两者实为一个病。由于本综合征沿用时间较久，曾称为变应性亚败血症。为了便于查考仍将其专门列开。
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(6)混合性结缔组织病(MCTD)：1972年Sharp提出本病是独立的病症，以女性多见(约占80%)，症状不一，可如红斑狼疮或硬皮病样，或以皮肤表现为主，但又难以确诊究属哪一种疾病。其中雷诺现象尤为突出(见于90%病例)，可早于其他症状几个月或几年出现，约2/3雷诺现象患者有食道蠕动低下，手呈弥漫性肿胀，失去弹性，不易捏起，手指呈腊肠样，皮肤硬化。面硬肿，皮肤紧张增厚，弹性差。肾脏轻度或不累及，加之高效价RNP抗体一般可以作出诊断。必须注意的是重叠结缔组织病者的症状多同时符合两种以上疾病的诊断，且无高滴定度的抗RNP抗体。以往认为MCTD累及肾脏者少，对皮质激素疗效好，预后佳，但近年来发现成人病死率为4%～7%。儿童病例病情每较凶险，心和肾受累较成人为多，可有严重血小板低下。
4.其他
(1)肉芽肿性疾病：引起FOU的肉芽肿性疾病主要有肉芽肿性肝炎、结节病、局限性回肠炎、颞动脉炎。肉芽肿性疾病的热程可长达数月甚至一年以上。肉芽肿性肝炎是FOU的常见病因，其本身只代表可由许多疾病引起的一个病理过程，如结核及其他分枝杆菌感染、组织胞浆菌病、梅毒、某些寄生虫病、结节病及肿瘤，然而亦有一些病例无原发疾病可寻。临床表现为间歇性高热达数月甚至数年之久，伴消瘦、软弱、关节酸痛，而肝病症状轻微或缺如，血清碱性磷酸酶多数可轻度升高，BSP增高，血清转氨酶部分升高，多见于50～60岁的成年人。肝活检可以确定诊断。某些病例单用抗结核治疗有效，有人认为肉芽肿性肝炎患者，在排除原发病后应用激素治疗每可控制症状，改善肝功能。
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结节病为全身性肉芽肿病，可累及肺、皮肤、淋巴结等，少数病者早期无定位症状而仅有发热、体重减轻、乏力等表现，某些病例只在肝内发现肉芽肿，Kveim反应常可阳性，活体检查可确诊。Crohns病者有活动性肠道炎症及组织破坏后毒素的吸收均可导致发热，一般为低热或中等度热，有人估计约5%～40%的病例有发热症状。急性重症病例或有化脓性并发症时，更可能出现高热，并伴寒战等毒性症状。个别患者仅有发热但缺乏肠道表现，而造成诊断的困难。颞动脉炎(或称巨细胞动脉炎)好发于60～70岁年龄组，病者可有发热(一般以中等热为多见)、头痛、视力障碍、多发性肌痛、关节痛。特别提到的是有颌跛(jaw claudication)的症状。颞动脉可呈条索状，有结节及压痛，有者搏动消失，颞动脉活检可证实诊断，但病理改变可呈节段性分布，据文献报告病理阳性率仅62%，故在制作活组织切片时宜多作一些切面，冀以提高病理检查的阳性率。
(2)伪装热：常见于女性，热程长(可超过6个月)但无消耗性改变，一日内体温多变无规律性，脉搏与体温不成比例，退热时无出汗，皮肤温度与体温不成比例等为诊断的主要线索。观察下测量肛温可明确诊断。
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(3)家族性地中海热(FMF)：常有原因不明的间歇性发热，一般从儿童时期开始，除发热外可有腹膜、胸腹浆液性炎症、特征性皮损(痛性红斑)，偶尔有关节痛、头痛等症状。常有自发性缓解和复发交替，发作时白细胞增高、血沉增快，缓解时恢复正常。本病多见于犹太人、阿美尼亚人、阿拉伯人，但亦可见于其他民族如西欧人。无特殊治疗，近年来有人报告用秋水仙碱可预防发作。国内不一定有本病，但确有原因不明的周期热患者，热程较长，发热周期不很规则，激素与解热镇痛药每可退热(个别病例激素并不能退热)。华山医院曾较长时间随访数例周期热患者，其病情经过良好，采用综合治疗后病情自行缓解。文献报告有些周期热患者发热时血中非结合原胆烷醇酮增加(正常值为0.5～1.2μg%)，并命名为原胆烷醇酮热，以示不同于地中海热。
长期低热
体温(口温)37.5～38.4℃持续4周以上者称长期低热。由感染性疾病引起者占40%，非感染性疾病占57%，原因不明占3%。
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1.感染性
(1)结核病：任何部位，如肺、肠、腹膜、淋巴结、肾、关节、盆腔等的结核均可引起长期低热。除局部症状外，若患者血沉增快，结核菌素1∶10000稀释度皮内试验呈强阳性反应，而未发现其他发热原因，则有一定参考价值，可采用抗结核治疗试验。
(2)病毒性肝炎：慢性活动性和迁延性肝炎患者可有长期低热，以青年女性为多，常伴有食欲不振、乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，而肝功能试验大多正常。文献报道认为，肝病时肝内类固醇代谢障碍，患者血中非结合还原原胆烷醇酮增多，则可引起类固醇热。
(3)慢性尿路感染：为女性病人常见的低热病因。部分病人可无明显的尿路刺激症状，甚至尿常规检查也可正常，而仅以低热为唯一临床表现。疑为尿路感染所致的低热时，应反覆多次地进行尿常规检查和培养，清洁中段尿每高倍视野有5个以上白细胞，细菌培养阳性，且菌落计数大于105/ml时，则诊断可以成立。
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(4)慢性病灶感染：慢性病灶感染如牙周脓肿、鼻旁窦炎、胆囊或胆道感染、前列腺炎、慢性盆腔炎等均可引起低热。但找到病灶不能即认为是低热的病因，应视病灶清除后低热是否消退而定。
(5)布氏杆菌病：本病可表现为长期低热，伴乏力、头痛、关节痛、出汗和其他类似神经官能症的症状。结合接触史、阳性布氏杆菌凝集试验可确定诊断。
(6)巨细胞病毒感染：本病的临床表现可为持续性低热、慢性肝脏病变或类似传染性单核细胞增多症。诊断有赖于补体结合试验、尿上皮细胞中发现巨细胞病毒包涵体和血、尿的病毒分离。
3. 非感染性
(1)结缔组织疾病：非典型的风湿病可引起长期低热，亦多见于女性，常伴有关节痛和心动过速等症状。血沉、粘蛋白、血清抗链球菌溶血素"O"均可增高。抗风湿治疗效果良好。其他结缔组织病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等在病程的早期典型症状出现前亦可有长期低热。
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(2)内分泌腺疾病：持续性低热为甲状腺机能亢进常见症状，结合临床其他表现和甲状腺功能测定可确定诊断。嗜铬细胞瘤有阵发性高血压、心率增快、基础代谢率增高等，因此病人可有低热，肾上腺B型超声波、CT等检查有助于诊断，尿中测定儿茶酚胺及其代谢产物是重要的诊断手段。
(3)间脑综合征：间脑综合征病人的体温上午较下午高，身体两侧体温可明显不同，持续性低热多见，对解热药无反应或呈倒错反应。结合其内分泌代谢障碍和植物神经功能紊乱表现等其诊断并不困难。
(4)恶性肿瘤：恶性肿瘤有时也可表现为低热，当老年患者出现原因不明的低热时，应除外恶性肿瘤，特别是实体性肿瘤，应详细地进行有关检查。
(5)功能性低热：除月经前期低热、妊娠期低热以及在高温环境下引起的生理性低热外，功能性低热可分为神经功能性低热与感染后低热两类。
神经功能性低热多见于青年女性，长期低热可长达数月或数年。有些患者低热有季节性，出现于夏季，且每年如此。体温在一昼夜内波动幅度较小，往往不超过0.5℃，且口腔、腋窝与直肠温差不大，甚至可出现腋温大于口温、口温大于肛温或腋温大于肛温的反常现象，两侧腋温可相差1℃以上。体温昼夜规律失常，晨间体温反较午后为高。不少患者伴有神经功能不稳定的表现，如脸色潮红、皮肤划痕症、心动过速，甚至暂时性血压升高等植物神经功能紊乱或神经官能症色彩。但患者一般情况好，体重无变化，虽经各种药物治疗无效，但不经治疗也可自行消退。神经功能性低热在内科门诊中较为常见，约占长期低热患者总数的1/3，预后良好。
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感染后低热：急性病毒或细菌感染得到控制后，高热消退但可出现持续较久的低热，并伴有乏力、食欲不振等现象。此种发热可能与体温调节中枢功能失常或植物神经功能紊乱有关。例如急性链球菌感染控制后，病人可出现低热、关节痛和植物神经功能紊乱症状，抗"O"可增高，但血沉正常或轻度增高，此种情况称为"链球菌感染后状态"。
【治疗说明】
对发热病人应按前述诊断方法与步骤进行详细的检查，以求明确诊断，然后针对症因作出相应的处理和治疗。除特殊情况外，一般不能随意应用退热剂、肾上腺皮质激素或抗菌药物，以免改变其原有热型或其他临床表现，使诊断发生困难，延误必要的治疗。对急性高热病者疑为感染性发热而且病情严重时，可在必要的实验室检查和各种培养标本采取后，根据初步临床诊断予以相应的抗菌治疗。
关于退热剂的应用意见尚未统一。有认为退热剂会改变热型，影响诊断与预后的判断，以及影响对治疗效果的估价。某些药尚可影响病人的防御机能，如阿斯匹林可抑制干扰素，延长病毒的脱壳；水杨酸可降低实验动物的存活率。但对于高热中暑、手术后高热、高热谵妄、婴幼儿高热等应采取紧急降温措施。
退热剂降温应审慎，体温骤然下降伴大量出汗时，每可导致虚脱或休克，老年和体弱者尤应注意。
物理降温也可作为紧急降温措施，降温效果显著，酒精温水擦浴尤为常用，冰袋或冷水袋置于前额、腋窝、腹股沟部冷敷亦可一试，但后者降温效果略逊。高热中暑时病者常处于过高热，可将病人浸入冷水或冰水浴盆中，并加用皮肤摩擦等措施，以期达到迅速降温的目的。有条件时，同时降低室温(使室温维持在27℃左右)，降温效果则更为理想。
长期低热病者除结核和局灶性感染外，细菌感染仅占少数，因此对此等病人不宜盲目应用抗菌药物或退热剂。, 百拇医药