克隆病
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【概述】
克隆(Crohn)病，又称局限性回肠炎、局限性肠炎、节段性肠炎和肉芽肿性肠炎，是一种原因不明的肠道炎症性疾病。本病和慢性非特异性溃疡性结肠炎两者统称为炎症性肠病(IBD)。克隆病在整个胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠。以腹痛、腹泻、肠梗阻为主要症状，且有发热、营养障碍等肠外表现。病程多迁延，常有反复，不易根治。
【诊断】
腹泻、腹痛(尤其是慢性)及腹块应考虑克隆病可能，如有肠梗阻、肛门周围病变，更应作X线和内镜检查。急性回肠克隆病易与急性阑尾炎、急性出血性小肠炎等急腹症混淆。本病与溃疡性结肠炎有时不易鉴别。近年来统计，在IBD病例的病理切片中亦有5%～10%病例尚难确定诊断。已有报道，在超声引导下经皮细针抽吸异常的小肠壁有助于鉴别。应用逆行灌洗结肠超声检查，有89%克隆病能与溃结相鉴别。克隆病也不能单纯根据有无肉芽肿而作出诊断。
【治疗措施】
目前尚乏根治疗法。一般支持疗法和对症治疗十分重要。加强营养、纠正代谢紊乱、改善贫血和低白蛋白血症。必要时可输血、血浆、白蛋白、复方氨基酸，甚至要素饮食或静脉内全营养。
(一)水杨酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SASP)和5-氨基水杨酸(5-ASA) 适用于慢性期和轻、中度活动期病人。SASP在结肠内由细菌分解为5-ASA与磺胺吡啶。后者能引起胃肠道症状和白细胞减少、皮疹和精液异常而导致不育等不良反应；而前者则是SASP的有效成份，主要是通过抑制前列腺素合成而减轻其炎症。治疗剂量为4～6g/d，分4次服用，一般3～4周见效，待病情缓解后可逐渐减量至维持量1～2g/d，主张连续应用1～2年。
(二)肾上腺皮质激素 皮质激素的作用为稳定溶酶体酶，减少毛细血管通透性，抑制化学趋向性及吞噬作用，并能影响细胞介质的免疫反应。常用于重症或暴发型患者。治疗剂量为强的松40～60mg/d，用药10～14天，有75%～90%患者症状缓解，以后可逐渐减量至5～15mg/d，维持2～3个月，也有主张维持1～2年者。10%～15%病人在完全停用激素后症状可复发而需要长期口服强的松10～15mg/d以控制病情，对不能耐受口服者，可静滴氢化考的松200～400mg/d或ACTH40～60u/d，14天后改口服强的松维持。
(三)其他药物 对磺胺药或肾上腺皮质激素治疗无效者，可改用或加用其它免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、6-巯嘌呤(6MP)、环胞菌素、FK506等，也可合用免疫增强剂，如左旋咪唑、干扰素、转移因子、卡介苗及免疫球蛋白等；此外，灭滴灵、广谱抗生素、分离的T细胞和单克隆抗体等也可应用，但上述各药的疗效评价不一。
(四)外科手术 半数病例早晚需作外科手术切除病变肠段。5～10年内有部分病例可能仍宜再次手术。
紧急手术指征：①急性小肠梗阻；②并发中毒性巨结肠，保守治疗无效者；③急性阑尾炎不能排除者；④急性肠穿孔和严重肠出血，保守治疗无效者；⑤肠内感染灶用抗生素不能控制者。
择期手术指征：①内科治疗效果不佳，仍有肠梗阻而持续腹痛者，或一般情况未见改善者；②有严重药物不良反应；③合并瘘管、严重肛门周围病变或腹内严重化脓性病灶者；④疑有癌变者。
手术方式：①单纯病灶切除；②直肠、结肠或次全结肠切除术；③回肠造瘘术。
【病因学】
病因尚未明，可能为多种致病因素的综合作用，与免疫异常、感染和遗传因素似较有关。
(一)免疫 患者的体液免疫和细胞免疫均有异常。半数以上血中可检测到结肠抗体、循环免疫复合体(CIC)以及补体C2、C4的升高。利用免疫酶标法在病变组织中能表现抗原抗体复合物和补体C3。克隆病患者出现关节痛，也与CIC沉积于局部而引起的损害有关。组织培养时，患者的淋巴细胞具有毒性，能杀伤正常结肠上皮细胞；切除病变的肠段，细胞毒作用亦随之消失。患者的巨噬细胞也有协同T细胞和抗体介导的细胞毒作用，攻击靶细胞而损害组织。白细胞移动抑制试验亦呈异常反应，说明有细胞介导的迟发超敏现象；结核菌素试验反应低下；二硝基氯苯(DNCB)试验常为阴性，均支持细胞免疫功能低下。近年来还发现某些细胞因子，如IL-1，2，4，6，8，10，γ干扰素和α肿瘤坏死因子等与炎症性肠病发病有关。如活动性炎症性肠病患者的血清和粘膜的IL2浓度增高，应用IL2能使病情恶化，而抗IL2受体的抗体能使之改善。有认为克隆病属自身免疫性疾病。
(二)感染 应用特异性的DNA探针以PCR方法发现2/3克隆病病人有副结核分支杆菌(MP)存在，但抗MP治疗疗效不显著，而且此菌也存在于正常人的肠壁，因此本病与MP感染关系不肯定，可能与诱导复发有关。此外，近年来倾向于克隆病与病毒及衣原体感染无关。
(三)遗传 近年来十分重视遗传因素。根据单卵性和双卵性双胎的调查，双生子共患克隆病的远较溃疡性结肠炎为多。北美犹太人患病的较黑人多，具阳性家族史达10%以上。家庭成员中同患本病的尚不能完全排除相同环境、饮食和生活方式对发病的影响。近有认为本病患者染色体有不稳定现象。
【病理改变】
克隆病是贯穿肠壁各层的增殖性炎变，并侵犯肠系膜和局部淋巴结。病变局限于小肠(主要为未端回肠)和结肠者各占30%，二者同时累及的占40%，常为回肠和右半结肠病变。Crohn将病理变化分为急性炎症期、溃疡形成期、狭窄期和瘘管形成期(穿孔期)。本病的病变呈节段分布，与正常肠段相互间隔，界限清晰，呈跳跃区(skip area)的特征。急性期以肠壁水肿、炎变为主；慢性期肠壁增厚、僵硬，受累肠管外形呈管状，肠管狭窄上端则肠管扩张。粘膜面典型病变有：①溃疡：早期浅小溃疡，后成纵行或横行的溃疡，深入肠壁的纵行溃疡即形成较为典型的裂沟，沿肠系膜侧分布。肠壁可有脓肿。②卵石状结节：由于粘膜下层水肿和细胞浸润形成的小岛突起，加上溃疡愈合后纤维经和疤痕的收缩，使粘膜表面似卵石状。③肉芽肿：肉芽肿由类上皮细胞组成，常伴郎罕细胞，但无干酪样变，有别于结核病。肠内肉芽肿系炎症刺激的反应，并非克隆病独有；且20%～30%病例并无肉芽肿形成，故不宜名之为肉芽肿性肠炎。④瘘管和脓肿：肠壁的裂沟实质上是贯穿性溃疡，使肠管(段)与肠管(段)、肠管(段)与脏器或组织(如膀胱、阴道、肠系膜或腹膜后组织等)之间发生粘连和脓肿，并形成内瘘管。肠管(段)如穿透肠壁，经腹壁或肛门周围组织而通向体外，即形成外瘘管。
【流行病学】
本病分布于世界各地，国内较欧美少见。近十余年来临床上已较前多见。据1950～1982年国内文献报告，经手术及病理证实的共523例，而1987～1993年文献报告625例。男女间无显著差别。任何年龄均可发病，但青、壮年占半数以上。
【临床表现】
比较多样，与肠内病变的部位、范围、严重程度、病程长短以及有无并发症有关。典型病例多在青年期缓慢起病，病程常在数月至数年以上。活动期和缓解期长短不一，相互交替出现，反复发作中呈渐进性进展。少数急性起病，可有高热、毒血症状和急腹症表现，整个病程短促，腹部症状严重，多有严重并发症。偶有以肛旁周围脓肿、瘘管形成或关节痛等肠外表现为首发症状者，腹部症状反不明显。本病主要有下列表现。
(一)腹泻 常见(70%～90%)。多数每日大便2～6次，常无脓血或粘液；如直肠受累有里急后重感。
(二)腹痛 常见(50%～90%)。多位于右下腹，与末端回肠病变有关。餐后腹痛与胃肠反射有关。肠粘膜下炎症刺激痛觉感受器，使肌层收缩，肠壁被牵拉而剧痛。浆膜受累、肠周围脓肿、肠粘连和肠梗阻、肠穿孔和急性腹膜炎以及中毒性巨结肠等均能导致腹痛。以急性阑尾克隆病为首发症状的仅占1.8%，但克隆病病程中出现一般急性阑尾炎的可达14%～50%。
(三)发热 占5%～40%。活动性肠道炎症及组织破坏后毒素的吸收等均能引起发热。一般为中等度热或低热，常间歇出现。急性重症病例或伴有化脓性并发症时，多可出现高热、寒战等毒血症状。
(四)腹块 约1/3病例出现腹块，以右下腹和脐周多见。肠粘连、肠壁和肠系膜增厚、肠系膜淋巴结肿大、内瘘形成以及腹内脓肿等均可引起腹块。易与腹腔结核和肿瘤等混淆。
(五)便血 与溃疡性结肠炎相比，便鲜血者少，量一般不多。
(六)其他表现 有恶心、呕吐、纳差、乏力、消瘦、贫血、低白蛋白血症等营养障碍和肠道外表现以及由并发症引起的临床表现。
【并发症】
40%以上病例有程度不等的肠梗阻，且可反复发生。急性肠穿孔占10%～40%。肛门区和直肠病变、瘘管、中毒性巨结肠和癌变等，国内相对少见。克隆病可出现下列诸多肠外或全身性病情：关节痛(炎)、口疱性溃疡、结节性红斑、坏疽性脓皮病、炎症性眼病、慢性活动性肝炎、脂肪肝、胆石病、硬化性胆管炎和胆管周围炎、肾结石、血栓性静脉炎、强直性脊椎炎、血管炎、白塞病、淀粉样变性、骨质疏松和杵状指等；年幼时患病的可有生长受阻表现。
【辅助检查】
(一)血象等检查 白细胞常增高；红细胞及血红蛋白有不同程度的降低，与失血、骨髓抑制以及铁、叶酸和维生素B12等吸收减少有关。血球压积下降；血沉增快。
(二)粪便检查 可见红、白细胞；隐血试验可阳性。
(三)血生化检查 α1和α2-球蛋白增高，血内糖蛋白上升，粘蛋白增加，白蛋白降低。血清钾、钠、钙、镁等可下降。血浆凝血酶原时间延长。血清溶菌酶水平上升，与巨噬细胞被破坏后释出该酶有关。
(四)肠吸收功能试验 因小肠病变而作广泛肠切除术或伴有吸收不良者，宜进一步了解小肠功能(详见“吸收不良综合征”)。
X线检查
胃肠道钡餐造影能了解末端回肠或其他小肠的病变和范围。其表现有胃肠道的炎性病变，如裂隙状溃疡、鹅卵石征、假息肉、单发或多发性狭窄、瘘管形成等，病变呈节段性分布。钡剂灌肠有助于结肠病变的诊断，气钡双重造影可提高诊断率。X线腹部平片可见肠袢扩张和肠外块影。
内镜和活组织检查
内镜检查和粘膜活检有助于发现微小和各期病变，如粘膜充血、水肿、溃疡、肠腔狭窄、假息肉形成以及卵石状的粘膜相。病变呈跳跃式分布。经口作小肠粘膜活检对确诊十二指肠和高位空肠的克隆病有重要意义。
【鉴别诊断】
诊断本病时应排除其他肠道感染和病变、血管病变和肿瘤等，如细菌性痢疾、阿米巴痢疾、肠结核、血吸虫病，以及由其他病因引起的肠炎、结肠癌、小肠淋巴瘤、肉瘤、类癌、慢性肠道真菌感染、肠型白塞病。
【预后】
本病多为慢性渐进型，虽可自行缓解，多有反复。绝大多数患者经相应治疗后，可获得某种程度的康复。发病15年后约半数尚能生存。急性重症病例常有严重毒血症和并发症，预后较差，近期死亡率为3%～10%左右。近年来发现克隆病的癌变率也较高。
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