远端(I型)肾小管性酸中毒
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【概述】
远球小管酸中毒是由于尿酸化功能障碍，不能产生尿和血浆间的H+陡峭梯度，使H+排泌障碍所致。主要特点是持续性高氯性酸中毒，尿pH不低于5.5，多有生长障碍和佝偻病体征。病程长的部分患儿可继发肾脏微细结石症或肾钙化。
正常情况下远端肾小管使尿酸化的作用包括以下三方面：①远肾单位有轻度产生和重吸收HCO-3的能力，一般不超过尿滤液中的HCO-3的3%。②分泌H+滴定尿中酸性物，如使HPO24转变为H2PO-4等产生可滴定酸。③肾小管产生的NH3扩散进入远肾单位管腔，H+分泌滴定生成NH4排出。通过以上作用尿pH可降低至最低值，若有全身性酸中毒时尿pH最低可降至4.5。
【病因】
分为原发性和继发性。①原发性：属于常染色体隐性遗传疾病，亦有报告属常染色体显性遗传的先天性远肾单位缺陷。多在婴儿期发病，散发性者可于任何时期发病。②继发性：可由多种原因引起。继发于先天性遗传病如镰状细胞贫血、马凡氏综合症(Marfan syndrome)及爱唐综合症(EhlersDanlos synohome)；继发于各种自身免疫性疾病，如全身性系统性红斑狼疮，高免疫球蛋白血症和慢性活动性肝炎等；各种原因造成的钙磷代谢异常，如甲状旁腺功能亢进症、甲状腺机能亢进症等；还可因药物如维生素D中毒，毒物中毒，此外，肾盂肾炎，梗阻性肾疾患也可导致DRTA。
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【发病机理】
远肾单位正常时H+的分泌是由特异的H+泵排泌的，H+泵则由化学梯度所产生。远肾单位即能产生尿与血浆间的较高H+的陡峭浓度梯度。由于远端肾小管细胞结构紧密，使分泌至管腔中的H+不易反漏，从而维持尿与血浆间足够的H+浓度梯度，从而促使H+的分泌。
当远端小管和集合管主动排泌H+和维持H+梯度的功能下降，尿酸化出现障碍。人体每日代谢过程中的酸性代谢产物不能完全排出，血浆HCO-3下降而Cl-代偿性地增高时，发生高氯性酸中毒。尿酸化障碍可因以下机制引起肾小管酸中毒：
(1)H+泵的缺陷：由先天性或获得性损伤引起H+泵功能障碍时均使H+分泌减低。当有酸中毒或静脉输入硫酸钠时尿不能酸化，尿pH均>5.5。给NaHCO3或磷酸盐时尿PCO2亦不能增高>10mmol/L。
(2)依赖电压的H+转运缺陷(defect ofvoltage-dependent hydrogen transport)：远端肾小管必须重吸收Na+使管腔产生负电位差，H+才分泌，若远端肾单位Na+的重吸收障碍或Cl-重吸收增加则使管腔内负电位差降低，尽管H+泵功能正常也不能刺激H+分泌，同时钾的排泌也障碍，因一部份钾是由Na+-K+被动交换排泌的，此类病人有高血钾及高尿钠，由于病人的醛固酮分泌正常或增高，NaHCO3负荷时尿PCO2并不增高，此类属高血钾4型RTA。
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(3)酸的回漏(acid backleak)：只发现于应用二性霉素B的病人，有远端HCO-3回漏至肾小管细胞，NaHCO3负荷时尿PCO2低。
(4)碳酸氢盐的分泌增加(incrased bicarbonete secretion)：集合管也有分泌HCO-3的功能，如HCO-3分泌过多可引起DRTA。这种缺陷表现在当NaHCO3负荷时尿PCO2增高，肾小管内HCO-3增多，H2CO3和CO2生成亦增加。
(5)羟基处理功能缺陷(defect in hydroxyl disposal)：一般情况下体内的水可产生OH-和H+OH-在肾小管细胞内由碳酸酐酶的作用与CO2结合形成HCO-3，释放出H+，HCO-3产生后立即重吸收，当碳酸酐酶缺乏时近和远端尿酸化同时出现障碍，产生混合型肾小管酸中毒。
(6)H+分泌速率依赖缺陷(rate-dependent defect in H+secretion)：当H+分泌速率减慢就不足以维持远端肾小管腔内陡峭的H+浓度梯度，尿酸化发生障碍。此时特点为NaHCO3负荷时尿PCO2不上升，但严重酸中毒时尿酸化可正常，尿pH可低于5.5。此类病人常不出现代谢性酸中毒。实际上H+分泌速率减慢常是远肾单位多种尿酸化缺陷的早期表现，现在称为不完全性I型肾小管酸中毒。
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【临床表现】
DRTA轻者可无症状，只有做NaHCO3负荷试验时可发现尿PCO2不升高(<10mm0l/L)。原发性病例属于常染色体遗传病，多在婴儿期发病，生后即有尿酸化功能障碍，但多在数月或数年后才被家长注意。
典型DRTA的临床表现为高氯性酸中毒。患儿有厌食、恶心。随大量Na+、K+、Ca2+的丢失，水也大量排出，出现脱水，烦躁及心率增快等。明显的生长落后，主要原因是慢性酸中毒造成hGH释放减低。低血钾可致肌肉无力，多尿，甚至出现肌麻痹。重症及病程较长的病例可因动员骨中缓冲盐而致高尿钙症，肾钙化和肾结石症。文献报告儿童DRTA肾钙化发生率为0～21%，发生肾结石者很少。由于尿钙排出增加，造成低血钙，经常出现手足搐搦，甚至惊厥。血钙降低，继发性甲状旁腺功能亢进，加重骨钙脱出。临床出现佝偻病及纤维性骨炎，晚期可有肾功能不全或肾功能衰竭。
除典型DRTA外临床上尚有一些变异型：①不完全性DRTA，此型常不合并全身性酸中毒，常因肾钙化或结石出现反复泌尿系感染才被发现。有时在对完全性DRTA患者家族成员进行筛查时发现。②远端肾小管酸中毒伴神经性耳聋，为常染色体隐性遗传，男女均可发病，耳聋可从生后出现或儿童期发生。
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远端肾小管酸中毒的高尿钙可以发生于有酸中毒的病人，亦可无代谢性酸中毒，高尿钙可继发肾钙化、肾结石和肾小管酸中毒。单纯长期高尿钙即可引起肾小管功能损伤，导致I型RTA，进而加重高尿钙，形成恶性循环。
继发性DRTA，常见于许多全身性疾病或肾脏疾患，其临床表现由原发病而异。都具有尿酸化功能障碍的特点。
【实验室检查】
以持续性高氯性酸中毒为特点。血浆pH和CO2结合力降低，HCO-3浓度常<15mmol/L，(15mEq/L)。血清氯明显增高，血钾多<3mmol/L(3mEq/L)，血清氯明显增高。
尿pH持续大于5.5，当血浆HCO-3小于13mmol/L。尿pH仍不低于5.5。尿中可滴定酸和铵盐减少。尿比重降低，常在1010左右。尿最大浓缩功能为300～500mQsm/L，HCO-3肾阈正常(23～25mmol/L)。混合型病儿HCO-3肾阈值常低于正常。尿排出HCO-3占被滤过总量的百分比多<5%，而近端肾小管酸中毒占>15%。尿钙定量增高，24小时尿钙定量常>4mg/kg。尿磷正常，不出现氨基酸尿和葡萄糖尿。
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(1)尿铵测定：正常人每日尿排NH+4量约为40mmol/日，肾功能正常而有代谢性酸中毒时尿NH+4排出可增高达300mmol/日。当肾小管酸中毒时尿NH+4不增加，有助于DRTA的诊断，尿NH+4排量<40mmol/日提示肾小管排泌H+障碍。
(2)氯化铵负荷试验：口服氯化铵0.1g/(kg·d)，每日分3～4次，连服3日，每天测血和尿pH(血pH值<7.20时应停用)及血钠。若尿pH最低仍大于5.5考虑DRTA。也可做简易氯化铵负荷试验。0.1g/kg在1小时内服完，服后3～8小时，每小时收集血和尿测pH。
(3)碳酸氢钠负荷试验：静脉注射7.5%NaHCO3，以1～2ml/分的速度滴入，每15～30分钟直立位排尿1次，测尿pH和PCO2，直到连续3次尿pH均达到7.8以上为止。在两次尿中间取血测血PCO2。也可采用口服法：在试验日晚禁水，分次口服NaHCO3200mmol。次日晨同时收集尿，取血测PCO2。正常情况下尿HCO-3增高到150mmol/L或尿pH>7.80时尿PCO2应大于9.31KPa(70mmHg)或超过血PCO22.66kPa(20mmHg)，若尿与血PCO2之差小于15mmHg时，高度提示DRTA。
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(4)硫酸钠负荷试验：试验前数日开始低盐饮食(Na入量20mmol/日，3天)，试验前12小时口服9α-氟氢考地松1mg或在试验前12小时及4小时二次注射DOCA5mg后，开始静脉注射4%Na2SO4500ml于40～60分钟内滴入(儿童可酌减量如7～10ml/kg)，注射完后收集2～3小时尿测尿pH，正常人应<5.5，尿pH>5.5为异常。本试验有助于DRTA发病机制的鉴别。
(5)X线检查：腹部平片在病程长的可见肾结石和/或肾钙化。腕部骨及长骨干骺端可见佝偻病或纤维性骨炎的改变。
【诊断说明】
除临床症状外，诊断主要根据有慢性代谢性酸中毒的存在。酸中毒程度与尿pH不成比例。在严重酸中毒情况下尿pH仍呈碱性，持续高于6。肾小球滤过功能正常尿素氮和血浆肌酐在正常范围。典型病例诊断不困难，对疑似病例可做氯化铵负荷试验，注意氯化铵剂量必须足以使血浆碳酸氢盐浓度下降4～5mmol/L(4～5mEq/L)。儿童至少下降至20mmol/L，婴儿至少下降至18mmOl/L。必要时可做碳酸氢钠负荷试验协助诊断。
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鉴别诊断主要与慢性肾功能衰竭、严重脱水酸中毒、垂体性侏儒症以及肾性尿崩症等病鉴别。详见各章节。
【治疗说明】
原发性DRTA的治疗主要是纠正酸中毒和电解质紊乱。碳酸氢钠口服剂量为1～3mmol/(kg·d)，分4～5次。一般病例2mmol/(kg·d)，可获得显著疗效，使酸中毒和高尿钙症得到纠正。根据缺钾的程度补充钾，一般开始时口服氯化钾(KCl)2mmol/(kg·d)。碱性液可用钠或钾的枸椽酸缓冲液代替。用构椽酸140g，含水的构椽酸钠结晶98g，加水至1000ml；或用15%枸橼酸钠和15%枸橼酸钾糖浆，使钠、钾含量各为1mmol/ml。HCO-3为2mmol/m1。用量1～2mmol/(kg·d)。Ⅲ型RTA碱性药用量偏大为5～10mmol/(kg·d)。合并佝偻病时加用维生素D2。服用维生素D时注意测定24小时尿钙。不超过4mg/kg，以免发生维生素D中毒。
原发性DRTA如能得到早期诊断和治疗，使HCO-3维持在正常水平，酸中毒完全纠正，临床症状可消失，生长发育于2年内达到正常标准。预后较好。如诊断时已有肾钙化，则多遗留肾功能障碍。, 百拇医药
远球小管酸中毒是由于尿酸化功能障碍，不能产生尿和血浆间的H+陡峭梯度，使H+排泌障碍所致。主要特点是持续性高氯性酸中毒，尿pH不低于5.5，多有生长障碍和佝偻病体征。病程长的部分患儿可继发肾脏微细结石症或肾钙化。
正常情况下远端肾小管使尿酸化的作用包括以下三方面：①远肾单位有轻度产生和重吸收HCO-3的能力，一般不超过尿滤液中的HCO-3的3%。②分泌H+滴定尿中酸性物，如使HPO24转变为H2PO-4等产生可滴定酸。③肾小管产生的NH3扩散进入远肾单位管腔，H+分泌滴定生成NH4排出。通过以上作用尿pH可降低至最低值，若有全身性酸中毒时尿pH最低可降至4.5。
【病因】
分为原发性和继发性。①原发性：属于常染色体隐性遗传疾病，亦有报告属常染色体显性遗传的先天性远肾单位缺陷。多在婴儿期发病，散发性者可于任何时期发病。②继发性：可由多种原因引起。继发于先天性遗传病如镰状细胞贫血、马凡氏综合症(Marfan syndrome)及爱唐综合症(EhlersDanlos synohome)；继发于各种自身免疫性疾病，如全身性系统性红斑狼疮，高免疫球蛋白血症和慢性活动性肝炎等；各种原因造成的钙磷代谢异常，如甲状旁腺功能亢进症、甲状腺机能亢进症等；还可因药物如维生素D中毒，毒物中毒，此外，肾盂肾炎，梗阻性肾疾患也可导致DRTA。
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【发病机理】
远肾单位正常时H+的分泌是由特异的H+泵排泌的，H+泵则由化学梯度所产生。远肾单位即能产生尿与血浆间的较高H+的陡峭浓度梯度。由于远端肾小管细胞结构紧密，使分泌至管腔中的H+不易反漏，从而维持尿与血浆间足够的H+浓度梯度，从而促使H+的分泌。
当远端小管和集合管主动排泌H+和维持H+梯度的功能下降，尿酸化出现障碍。人体每日代谢过程中的酸性代谢产物不能完全排出，血浆HCO-3下降而Cl-代偿性地增高时，发生高氯性酸中毒。尿酸化障碍可因以下机制引起肾小管酸中毒：
(1)H+泵的缺陷：由先天性或获得性损伤引起H+泵功能障碍时均使H+分泌减低。当有酸中毒或静脉输入硫酸钠时尿不能酸化，尿pH均>5.5。给NaHCO3或磷酸盐时尿PCO2亦不能增高>10mmol/L。
(2)依赖电压的H+转运缺陷(defect ofvoltage-dependent hydrogen transport)：远端肾小管必须重吸收Na+使管腔产生负电位差，H+才分泌，若远端肾单位Na+的重吸收障碍或Cl-重吸收增加则使管腔内负电位差降低，尽管H+泵功能正常也不能刺激H+分泌，同时钾的排泌也障碍，因一部份钾是由Na+-K+被动交换排泌的，此类病人有高血钾及高尿钠，由于病人的醛固酮分泌正常或增高，NaHCO3负荷时尿PCO2并不增高，此类属高血钾4型RTA。
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(3)酸的回漏(acid backleak)：只发现于应用二性霉素B的病人，有远端HCO-3回漏至肾小管细胞，NaHCO3负荷时尿PCO2低。
(4)碳酸氢盐的分泌增加(incrased bicarbonete secretion)：集合管也有分泌HCO-3的功能，如HCO-3分泌过多可引起DRTA。这种缺陷表现在当NaHCO3负荷时尿PCO2增高，肾小管内HCO-3增多，H2CO3和CO2生成亦增加。
(5)羟基处理功能缺陷(defect in hydroxyl disposal)：一般情况下体内的水可产生OH-和H+OH-在肾小管细胞内由碳酸酐酶的作用与CO2结合形成HCO-3，释放出H+，HCO-3产生后立即重吸收，当碳酸酐酶缺乏时近和远端尿酸化同时出现障碍，产生混合型肾小管酸中毒。
(6)H+分泌速率依赖缺陷(rate-dependent defect in H+secretion)：当H+分泌速率减慢就不足以维持远端肾小管腔内陡峭的H+浓度梯度，尿酸化发生障碍。此时特点为NaHCO3负荷时尿PCO2不上升，但严重酸中毒时尿酸化可正常，尿pH可低于5.5。此类病人常不出现代谢性酸中毒。实际上H+分泌速率减慢常是远肾单位多种尿酸化缺陷的早期表现，现在称为不完全性I型肾小管酸中毒。
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DRTA轻者可无症状，只有做NaHCO3负荷试验时可发现尿PCO2不升高(<10mm0l/L)。原发性病例属于常染色体遗传病，多在婴儿期发病，生后即有尿酸化功能障碍，但多在数月或数年后才被家长注意。
典型DRTA的临床表现为高氯性酸中毒。患儿有厌食、恶心。随大量Na+、K+、Ca2+的丢失，水也大量排出，出现脱水，烦躁及心率增快等。明显的生长落后，主要原因是慢性酸中毒造成hGH释放减低。低血钾可致肌肉无力，多尿，甚至出现肌麻痹。重症及病程较长的病例可因动员骨中缓冲盐而致高尿钙症，肾钙化和肾结石症。文献报告儿童DRTA肾钙化发生率为0～21%，发生肾结石者很少。由于尿钙排出增加，造成低血钙，经常出现手足搐搦，甚至惊厥。血钙降低，继发性甲状旁腺功能亢进，加重骨钙脱出。临床出现佝偻病及纤维性骨炎，晚期可有肾功能不全或肾功能衰竭。
除典型DRTA外临床上尚有一些变异型：①不完全性DRTA，此型常不合并全身性酸中毒，常因肾钙化或结石出现反复泌尿系感染才被发现。有时在对完全性DRTA患者家族成员进行筛查时发现。②远端肾小管酸中毒伴神经性耳聋，为常染色体隐性遗传，男女均可发病，耳聋可从生后出现或儿童期发生。
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远端肾小管酸中毒的高尿钙可以发生于有酸中毒的病人，亦可无代谢性酸中毒，高尿钙可继发肾钙化、肾结石和肾小管酸中毒。单纯长期高尿钙即可引起肾小管功能损伤，导致I型RTA，进而加重高尿钙，形成恶性循环。
继发性DRTA，常见于许多全身性疾病或肾脏疾患，其临床表现由原发病而异。都具有尿酸化功能障碍的特点。
【实验室检查】
以持续性高氯性酸中毒为特点。血浆pH和CO2结合力降低，HCO-3浓度常<15mmol/L，(15mEq/L)。血清氯明显增高，血钾多<3mmol/L(3mEq/L)，血清氯明显增高。
尿pH持续大于5.5，当血浆HCO-3小于13mmol/L。尿pH仍不低于5.5。尿中可滴定酸和铵盐减少。尿比重降低，常在1010左右。尿最大浓缩功能为300～500mQsm/L，HCO-3肾阈正常(23～25mmol/L)。混合型病儿HCO-3肾阈值常低于正常。尿排出HCO-3占被滤过总量的百分比多<5%，而近端肾小管酸中毒占>15%。尿钙定量增高，24小时尿钙定量常>4mg/kg。尿磷正常，不出现氨基酸尿和葡萄糖尿。
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(1)尿铵测定：正常人每日尿排NH+4量约为40mmol/日，肾功能正常而有代谢性酸中毒时尿NH+4排出可增高达300mmol/日。当肾小管酸中毒时尿NH+4不增加，有助于DRTA的诊断，尿NH+4排量<40mmol/日提示肾小管排泌H+障碍。
(2)氯化铵负荷试验：口服氯化铵0.1g/(kg·d)，每日分3～4次，连服3日，每天测血和尿pH(血pH值<7.20时应停用)及血钠。若尿pH最低仍大于5.5考虑DRTA。也可做简易氯化铵负荷试验。0.1g/kg在1小时内服完，服后3～8小时，每小时收集血和尿测pH。
(3)碳酸氢钠负荷试验：静脉注射7.5%NaHCO3，以1～2ml/分的速度滴入，每15～30分钟直立位排尿1次，测尿pH和PCO2，直到连续3次尿pH均达到7.8以上为止。在两次尿中间取血测血PCO2。也可采用口服法：在试验日晚禁水，分次口服NaHCO3200mmol。次日晨同时收集尿，取血测PCO2。正常情况下尿HCO-3增高到150mmol/L或尿pH>7.80时尿PCO2应大于9.31KPa(70mmHg)或超过血PCO22.66kPa(20mmHg)，若尿与血PCO2之差小于15mmHg时，高度提示DRTA。
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(4)硫酸钠负荷试验：试验前数日开始低盐饮食(Na入量20mmol/日，3天)，试验前12小时口服9α-氟氢考地松1mg或在试验前12小时及4小时二次注射DOCA5mg后，开始静脉注射4%Na2SO4500ml于40～60分钟内滴入(儿童可酌减量如7～10ml/kg)，注射完后收集2～3小时尿测尿pH，正常人应<5.5，尿pH>5.5为异常。本试验有助于DRTA发病机制的鉴别。
(5)X线检查：腹部平片在病程长的可见肾结石和/或肾钙化。腕部骨及长骨干骺端可见佝偻病或纤维性骨炎的改变。
【诊断说明】
除临床症状外，诊断主要根据有慢性代谢性酸中毒的存在。酸中毒程度与尿pH不成比例。在严重酸中毒情况下尿pH仍呈碱性，持续高于6。肾小球滤过功能正常尿素氮和血浆肌酐在正常范围。典型病例诊断不困难，对疑似病例可做氯化铵负荷试验，注意氯化铵剂量必须足以使血浆碳酸氢盐浓度下降4～5mmol/L(4～5mEq/L)。儿童至少下降至20mmol/L，婴儿至少下降至18mmOl/L。必要时可做碳酸氢钠负荷试验协助诊断。
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【治疗说明】
原发性DRTA的治疗主要是纠正酸中毒和电解质紊乱。碳酸氢钠口服剂量为1～3mmol/(kg·d)，分4～5次。一般病例2mmol/(kg·d)，可获得显著疗效，使酸中毒和高尿钙症得到纠正。根据缺钾的程度补充钾，一般开始时口服氯化钾(KCl)2mmol/(kg·d)。碱性液可用钠或钾的枸椽酸缓冲液代替。用构椽酸140g，含水的构椽酸钠结晶98g，加水至1000ml；或用15%枸橼酸钠和15%枸橼酸钾糖浆，使钠、钾含量各为1mmol/ml。HCO-3为2mmol/m1。用量1～2mmol/(kg·d)。Ⅲ型RTA碱性药用量偏大为5～10mmol/(kg·d)。合并佝偻病时加用维生素D2。服用维生素D时注意测定24小时尿钙。不超过4mg/kg，以免发生维生素D中毒。
原发性DRTA如能得到早期诊断和治疗，使HCO-3维持在正常水平，酸中毒完全纠正，临床症状可消失，生长发育于2年内达到正常标准。预后较好。如诊断时已有肾钙化，则多遗留肾功能障碍。, 百拇医药
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