β地中海贫血
http://www.100md.com
大众医药网
【概述】
这是由于β基因缺陷使β链的合成受到部分或完全抑制而引起的一组溶血性贫血。β链的合成受到部分抑制的称为β+地中海贫血，β链的合成受到完全抑制的称为β0地中海贫血。β基因缺陷还可同时并存珠蛋白δ、Ar、Gr等基因缺陷，因而导致各种类型的β地中海贫血，如δβ0地中海贫血、γδβ+地中海贫血等。
由于β链的合成受到抑制，故HbA(α2β2)的合成减少，在杂合子，多余的α链与
代偿性增多的δ链结合，使HbA2(α2δ2)增加。在纯合子，由于β链的显著减少，α链相对增加，多余的α链与γ链结合，使HbF(α2γ2)增加。由于HbF较HbA的氧亲合力高，在组织中不易释出氧，故患者常有组织缺氧，缺氧引起红细胞生成素的大量分泌，刺激骨髓使红细胞增生，因而引起一系列骨骼改变。
由于α与β链之间的不平衡，过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中而形成α链包涵体，由于包涵体附着于红细胞膜而使红细胞膜变僵硬，易受机械性损伤，在骨髓内破坏而不能全部进入血循环，导致"无效造血"。部分含有包涵体的红细胞虽然成熟并释放至外周血，但这些红细胞通过微循环时，易被破坏，使其寿命缩短，此外，红细胞内的包涵体还影响红细胞的通透性，进一步使其寿命缩短，导致溶血性贫血。
, http://www.100md.com
贫血促进肠道对铁的吸收增加，加以铁利用障碍和治疗过程中的反复输血。使心、肝、脾和骨髓等组织中贮存大量的铁，导致含铁血黄素沉着症，而使心肌和肝功能等遭受损害。
根据β基因缺陷所产生的杂合子和纯合子的不同，其临床表现亦有差异，按照病情轻重的不同，可将β地中海贫血分为重型、轻型和中间型三种类型。
重型β地中海贫血
又称库理氏贫血(Cooley's anemia)，这是β0地中海贫血纯合子，β0和β+地中海贫血双重杂合子或β+地中海贫血纯合子或δβ0纯合子。
轻型β地中海贫血
本型是β0、β+或δβ地中海贫血的杂合子，由于仍可合成相当数量的β链，故贫血症状较轻，呈轻度小细胞低色素性贫血，血涂片可见少量靶形红细胞和异形红细胞。HbA2含量增高，据中山医科大学附属孙逸仙纪念医院对本型患者25例的测定，其平均含量为5.74士2.06%(正常值为3.06±0.36%)。约半数病例的HbF含量升高。红细胞渗透脆性降低。本型患者的预后良好，对生长发育无大的影响。本型根据临床表现血象和HbA2升高即可作出诊断。在鉴别诊断上须与缺铁性贫血鉴别，无需特殊治疗。
, 百拇医药
中间型β地中海贫血
本型是β+纯合子或其他类型双重杂合子，其临床表现介于重、轻型之间。患者可活至成年期。主要临床特点：①常于幼童期发病；②中度贫血；③肝脾肿大；④骨骼变化较轻；⑤红细胞形态与重型者相似；⑥HbF含量约为40%～80%；⑦HbA2正常或轻度增高。本型患者可活至成年期。根据其临床表现和实验室检查可作出诊断。本型治疗原则与重型者相类似。
预防：本病是基因缺陷性遗传疾病，因此，开展人群普查和遗传咨询，作好婚前指导等，是预防本病的必要措施，近年来我国已利用基因分析法开展对各种血红蛋白病进行产前基因诊断，以避免患者出生，这是实现优生优育，提高人口素质和预防本病行之有效的措施。
【临床表现】
患儿出生时无症状，约于出生5～6个月起出现进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，上述症状随着年龄的增长而日益明显，并伴有骨骼改变，首先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨，最后为颅骨。由于骨髓增生，骨髓腔增宽，使骨骼增大。颅骨及面颊部骨骼增大，使头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，形成地中海贫血的特殊面容。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺(图28-18)。
, http://www.100md.com
患儿常并发支气管炎或肺炎。并发含铁血黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果。是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，多于5岁前死亡。
【实验检查】
血象：红细胞和血红蛋白减少，呈低色素小细胞性贫血。外周血涂片可见红细胞大小不等，点彩红细胞，偶见豪-周氏小体，靶形红细胞和有核红细胞(图28-19)，
网织红细胞稍增多或正常，血小板正常，白细胞数和分类正常，合并感染时白细胞数可增高。
骨髓象：红细胞系统增生明显活跃，粒：红比值倒置，以中幼红和晚幼红细胞居多。铁染色：含铁血黄素颗粒增多。
, 百拇医药
红细胞渗透脆性试验：渗透脆性减低，0.4%～0.38%NaCl溶液开始溶血，0.3%～0.2%或更低浓度才完全溶血。
HbF：HbF的含量与同年龄小儿比较明显增高，大多在40%以上。
酸洗脱试验：这是用染色法观察红细胞内HbF含量的方法，HbF具有抗酸性，将经过固定的血涂片在酸性缓冲液中培育后，其他Hb可被洗脱。而HbF不被洗脱，然后用苏木素和伊红染色，不含HbF的红细胞无色，含HbF的红细胞染成鲜红色，正常成人染鲜红色的红细胞不足1%，新生儿的红细胞大部分染鲜红色，出生后4～6个月时偶见染鲜红色红细胞。本病患者染鲜红色的红细胞明显增多。
【诊断说明】
根据临床表现和实验室检查，即可作出诊断。
在鉴别诊断上须与遗传性胎儿血红蛋白持续增多症(HPFH)鉴别，两者的HbF均增高，但后者一般无明显临床症状，用酸洗脱试验可见前者的HbF在红细胞内分布不均，后者分布均匀，此外，本病尚须与HbE病鉴别，作血红蛋白电泳，后者见HbE，其含量常>30%。
, http://www.100md.com
【治疗说明】
1.对症治疗
(1)高量输血(hypertransfusion)：输血以矫正贫血是最重要治疗，通过定期反复输血使患者长期保持其Hb含量不低于120g/L，这称为高量输血，高量输血有以下优点：①提高组织的氧合作用，消除因贫血缺氧而引起的临床症状，特别是可防止因贫血所致的骨髓改变；②由于血容量正常，可以防止肠道过量吸收铁，减轻体内的铁负荷；③抑制骨髓造血和髓外造血，使血循环中的异常红细胞数量减少；④早期高量输血可抑制脾肿大，防止脾功能亢进。方法：开始时每周输血一次使Hb达到要求水平，以后每隔4～5周按20ml/kg重复输血一次，或输压缩红细胞10～15ml/(kg·次)。
(2)铁螯合剂：每输1ml红细胞约提供铁1mg，反复输血可引起含铁血黄素沉着，故应给予铁螯合剂治疗，铁螯合剂中以去铁胺(deferoxamine)和二乙烯三胺五乙酸(DTPA)较为常用：去铁胺有增加铁从尿液和粪便排出体外作用，于发病早期开始并长期用去铁胺治疗，可防止发生铁超负荷。去铁胺可于输血2～3次后开始使用，此药口服不吸收，既往多用肌肉注射，每日一次，每周五次，长期注射，剂量为20～25mg/kg/次，溶于2～4ml蒸馏水中。近年来发现皮下滴注的疗效优于肌注，方法：用一特制轻便5ml的装有27号针头的皮下滴注器(ambulatory syringe pump)滴注，每周滴注6～7次，每晚一次，剂量为20～25mg/kg/次。每次持续滴注6～8小时。
, http://www.100md.com
每次输血时可于血液内加入去铁胺，剂量为10～25mg/kg；亦可按20～60mg/kg体重加入DTPA作为辅助治疗。长期使用去铁胺治疗，可防止产生含铁血黄素沉着症，具有良好的近期疗效，但远期疗效如何？尚有待观察。去铁胺的付作用不大，偶见过敏作用，长期使用偶致白内障，剂量超过50mg/kg，可引起视力和听觉减退，应予注意。
若长期使用，与注射去铁胺的同时，每日需补充维生素C，这是因为在铁超负荷时维生素C的代谢增高，并常因此而引起维生素C缺乏，补充维生素C还可增加去铁胺从尿中的排铁作用，但维生素C能将体内铁从单核巨噬细胞转移至主质细胞(parenchymalcells)，并因而导致主质细胞的损害，故补充维生素时的剂量不宜过大，以每日口服200mg为宜，超过500mg/日，可致心脏毒性作用。此外，应给予叶酸，剂量：5～10mg/d，以适应造血之需。
长期高量输血和注射铁螯合剂所需治疗费用昂贵，而且长期反复注射使病人感到痛苦，所以这一疗法尚有待改进。
, 百拇医药
2.脾切除 脾切除适用于脾功能亢进，巨脾产生压迫症状和每年需要输入压缩红细胞(packed red cells)量超过250ml/kg者。切脾不作为常规治疗，手术年龄最好在5～6岁以后才进行。脾切除后可免除红细胞在脾内破坏，减轻贫血并使输入红细胞的寿命得以延长从而减少输血次数。
3.骨髓移植 这是有可能根治本病的疗法，目前认为是较为理想的治疗，对象为年龄在5岁以下的早期病人，未接受过输血或输血次数较少者，这些病人体内的铁沉积量不多，移植物排斥反应较少发生。且年龄较小者的移植物抗宿主反应亦相应较少，这均有利于移植的成功。此外，有人认为对未能长期坚持高量输血和铁螯合剂治疗者，亦为骨髓移植对象。近年来有人综合300多例经骨髓移植治疗者的资料，认为对铁蛋白浓度低和骨髓未明显增生者，并用输血和铁螯合剂治疗可取得较好疗效，少数年龄较大的患者其移植效果较差。
4.基因活化治疗 近年来试用化学药物活化γ基因以提高HbF的合成，从而改善患者的临床症状，这种治疗方法称为基因活化治疗。用于此疗法的药物有5-氮杂胞苷(5-Aza)、羟基脲(Hu)、阿糖胞苷、长春新碱等，其中以前两种药物较为常用。
, 百拇医药
5-Aza是一种嘧啶核苷类药物(cytidineanalogue)，它能与新合成的DNA相结合而活化本病患者有缺陷的基因，促进珠蛋白γ链的合成，并与多余的珠蛋白α链结合而成为HbF(α2γ2)，从而取代HbA的不足，而改善患者的贫血，剂量为2mg/kg·d，加入乳酸盐林格氏液中静滴，每日一次，连用七日，治疗2周后骨髓红细胞增生，网织红细胞增多，Hb增高，患者血象的改善约保持40天，以后又下降，初步认为有较好的近期疗效。
羟基脲亦有促进珠蛋白γ链合成作用，但此作用略逊于5-Aza，近年来我国已开展用此药治疗本病研究，初步认为有一定的近期疗效，剂量为25～50mg/kg·d，每日总量分早晚两次服，5～7天为一疗程。以上两种药物的总疗程如何？尚有待研究，由于此类药物多为细胞毒性药物，对人体均有毒性，是否具有活化癌基因作用？尚须进一步研究才能明确。, 百拇医药
这是由于β基因缺陷使β链的合成受到部分或完全抑制而引起的一组溶血性贫血。β链的合成受到部分抑制的称为β+地中海贫血，β链的合成受到完全抑制的称为β0地中海贫血。β基因缺陷还可同时并存珠蛋白δ、Ar、Gr等基因缺陷，因而导致各种类型的β地中海贫血，如δβ0地中海贫血、γδβ+地中海贫血等。
由于β链的合成受到抑制，故HbA(α2β2)的合成减少，在杂合子，多余的α链与
代偿性增多的δ链结合，使HbA2(α2δ2)增加。在纯合子，由于β链的显著减少，α链相对增加，多余的α链与γ链结合，使HbF(α2γ2)增加。由于HbF较HbA的氧亲合力高，在组织中不易释出氧，故患者常有组织缺氧，缺氧引起红细胞生成素的大量分泌，刺激骨髓使红细胞增生，因而引起一系列骨骼改变。
由于α与β链之间的不平衡，过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中而形成α链包涵体，由于包涵体附着于红细胞膜而使红细胞膜变僵硬，易受机械性损伤，在骨髓内破坏而不能全部进入血循环，导致"无效造血"。部分含有包涵体的红细胞虽然成熟并释放至外周血，但这些红细胞通过微循环时，易被破坏，使其寿命缩短，此外，红细胞内的包涵体还影响红细胞的通透性，进一步使其寿命缩短，导致溶血性贫血。
, http://www.100md.com
贫血促进肠道对铁的吸收增加，加以铁利用障碍和治疗过程中的反复输血。使心、肝、脾和骨髓等组织中贮存大量的铁，导致含铁血黄素沉着症，而使心肌和肝功能等遭受损害。
根据β基因缺陷所产生的杂合子和纯合子的不同，其临床表现亦有差异，按照病情轻重的不同，可将β地中海贫血分为重型、轻型和中间型三种类型。
重型β地中海贫血
又称库理氏贫血(Cooley's anemia)，这是β0地中海贫血纯合子，β0和β+地中海贫血双重杂合子或β+地中海贫血纯合子或δβ0纯合子。
轻型β地中海贫血
本型是β0、β+或δβ地中海贫血的杂合子，由于仍可合成相当数量的β链，故贫血症状较轻，呈轻度小细胞低色素性贫血，血涂片可见少量靶形红细胞和异形红细胞。HbA2含量增高，据中山医科大学附属孙逸仙纪念医院对本型患者25例的测定，其平均含量为5.74士2.06%(正常值为3.06±0.36%)。约半数病例的HbF含量升高。红细胞渗透脆性降低。本型患者的预后良好，对生长发育无大的影响。本型根据临床表现血象和HbA2升高即可作出诊断。在鉴别诊断上须与缺铁性贫血鉴别，无需特殊治疗。
, 百拇医药
中间型β地中海贫血
本型是β+纯合子或其他类型双重杂合子，其临床表现介于重、轻型之间。患者可活至成年期。主要临床特点：①常于幼童期发病；②中度贫血；③肝脾肿大；④骨骼变化较轻；⑤红细胞形态与重型者相似；⑥HbF含量约为40%～80%；⑦HbA2正常或轻度增高。本型患者可活至成年期。根据其临床表现和实验室检查可作出诊断。本型治疗原则与重型者相类似。
预防：本病是基因缺陷性遗传疾病，因此，开展人群普查和遗传咨询，作好婚前指导等，是预防本病的必要措施，近年来我国已利用基因分析法开展对各种血红蛋白病进行产前基因诊断，以避免患者出生，这是实现优生优育，提高人口素质和预防本病行之有效的措施。
【临床表现】
患儿出生时无症状，约于出生5～6个月起出现进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，上述症状随着年龄的增长而日益明显，并伴有骨骼改变，首先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨，最后为颅骨。由于骨髓增生，骨髓腔增宽，使骨骼增大。颅骨及面颊部骨骼增大，使头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，形成地中海贫血的特殊面容。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺(图28-18)。
, http://www.100md.com
患儿常并发支气管炎或肺炎。并发含铁血黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果。是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，多于5岁前死亡。
【实验检查】
血象：红细胞和血红蛋白减少，呈低色素小细胞性贫血。外周血涂片可见红细胞大小不等，点彩红细胞，偶见豪-周氏小体，靶形红细胞和有核红细胞(图28-19)，
网织红细胞稍增多或正常，血小板正常，白细胞数和分类正常，合并感染时白细胞数可增高。
骨髓象：红细胞系统增生明显活跃，粒：红比值倒置，以中幼红和晚幼红细胞居多。铁染色：含铁血黄素颗粒增多。
, 百拇医药
红细胞渗透脆性试验：渗透脆性减低，0.4%～0.38%NaCl溶液开始溶血，0.3%～0.2%或更低浓度才完全溶血。
HbF：HbF的含量与同年龄小儿比较明显增高，大多在40%以上。
酸洗脱试验：这是用染色法观察红细胞内HbF含量的方法，HbF具有抗酸性，将经过固定的血涂片在酸性缓冲液中培育后，其他Hb可被洗脱。而HbF不被洗脱，然后用苏木素和伊红染色，不含HbF的红细胞无色，含HbF的红细胞染成鲜红色，正常成人染鲜红色的红细胞不足1%，新生儿的红细胞大部分染鲜红色，出生后4～6个月时偶见染鲜红色红细胞。本病患者染鲜红色的红细胞明显增多。
【诊断说明】
根据临床表现和实验室检查，即可作出诊断。
在鉴别诊断上须与遗传性胎儿血红蛋白持续增多症(HPFH)鉴别，两者的HbF均增高，但后者一般无明显临床症状，用酸洗脱试验可见前者的HbF在红细胞内分布不均，后者分布均匀，此外，本病尚须与HbE病鉴别，作血红蛋白电泳，后者见HbE，其含量常>30%。
, http://www.100md.com
【治疗说明】
1.对症治疗
(1)高量输血(hypertransfusion)：输血以矫正贫血是最重要治疗，通过定期反复输血使患者长期保持其Hb含量不低于120g/L，这称为高量输血，高量输血有以下优点：①提高组织的氧合作用，消除因贫血缺氧而引起的临床症状，特别是可防止因贫血所致的骨髓改变；②由于血容量正常，可以防止肠道过量吸收铁，减轻体内的铁负荷；③抑制骨髓造血和髓外造血，使血循环中的异常红细胞数量减少；④早期高量输血可抑制脾肿大，防止脾功能亢进。方法：开始时每周输血一次使Hb达到要求水平，以后每隔4～5周按20ml/kg重复输血一次，或输压缩红细胞10～15ml/(kg·次)。
(2)铁螯合剂：每输1ml红细胞约提供铁1mg，反复输血可引起含铁血黄素沉着，故应给予铁螯合剂治疗，铁螯合剂中以去铁胺(deferoxamine)和二乙烯三胺五乙酸(DTPA)较为常用：去铁胺有增加铁从尿液和粪便排出体外作用，于发病早期开始并长期用去铁胺治疗，可防止发生铁超负荷。去铁胺可于输血2～3次后开始使用，此药口服不吸收，既往多用肌肉注射，每日一次，每周五次，长期注射，剂量为20～25mg/kg/次，溶于2～4ml蒸馏水中。近年来发现皮下滴注的疗效优于肌注，方法：用一特制轻便5ml的装有27号针头的皮下滴注器(ambulatory syringe pump)滴注，每周滴注6～7次，每晚一次，剂量为20～25mg/kg/次。每次持续滴注6～8小时。
, http://www.100md.com
每次输血时可于血液内加入去铁胺，剂量为10～25mg/kg；亦可按20～60mg/kg体重加入DTPA作为辅助治疗。长期使用去铁胺治疗，可防止产生含铁血黄素沉着症，具有良好的近期疗效，但远期疗效如何？尚有待观察。去铁胺的付作用不大，偶见过敏作用，长期使用偶致白内障，剂量超过50mg/kg，可引起视力和听觉减退，应予注意。
若长期使用，与注射去铁胺的同时，每日需补充维生素C，这是因为在铁超负荷时维生素C的代谢增高，并常因此而引起维生素C缺乏，补充维生素C还可增加去铁胺从尿中的排铁作用，但维生素C能将体内铁从单核巨噬细胞转移至主质细胞(parenchymalcells)，并因而导致主质细胞的损害，故补充维生素时的剂量不宜过大，以每日口服200mg为宜，超过500mg/日，可致心脏毒性作用。此外，应给予叶酸，剂量：5～10mg/d，以适应造血之需。
长期高量输血和注射铁螯合剂所需治疗费用昂贵，而且长期反复注射使病人感到痛苦，所以这一疗法尚有待改进。
, 百拇医药
2.脾切除 脾切除适用于脾功能亢进，巨脾产生压迫症状和每年需要输入压缩红细胞(packed red cells)量超过250ml/kg者。切脾不作为常规治疗，手术年龄最好在5～6岁以后才进行。脾切除后可免除红细胞在脾内破坏，减轻贫血并使输入红细胞的寿命得以延长从而减少输血次数。
3.骨髓移植 这是有可能根治本病的疗法，目前认为是较为理想的治疗，对象为年龄在5岁以下的早期病人，未接受过输血或输血次数较少者，这些病人体内的铁沉积量不多，移植物排斥反应较少发生。且年龄较小者的移植物抗宿主反应亦相应较少，这均有利于移植的成功。此外，有人认为对未能长期坚持高量输血和铁螯合剂治疗者，亦为骨髓移植对象。近年来有人综合300多例经骨髓移植治疗者的资料，认为对铁蛋白浓度低和骨髓未明显增生者，并用输血和铁螯合剂治疗可取得较好疗效，少数年龄较大的患者其移植效果较差。
4.基因活化治疗 近年来试用化学药物活化γ基因以提高HbF的合成，从而改善患者的临床症状，这种治疗方法称为基因活化治疗。用于此疗法的药物有5-氮杂胞苷(5-Aza)、羟基脲(Hu)、阿糖胞苷、长春新碱等，其中以前两种药物较为常用。
, 百拇医药
5-Aza是一种嘧啶核苷类药物(cytidineanalogue)，它能与新合成的DNA相结合而活化本病患者有缺陷的基因，促进珠蛋白γ链的合成，并与多余的珠蛋白α链结合而成为HbF(α2γ2)，从而取代HbA的不足，而改善患者的贫血，剂量为2mg/kg·d，加入乳酸盐林格氏液中静滴，每日一次，连用七日，治疗2周后骨髓红细胞增生，网织红细胞增多，Hb增高，患者血象的改善约保持40天，以后又下降，初步认为有较好的近期疗效。
羟基脲亦有促进珠蛋白γ链合成作用，但此作用略逊于5-Aza，近年来我国已开展用此药治疗本病研究，初步认为有一定的近期疗效，剂量为25～50mg/kg·d，每日总量分早晚两次服，5～7天为一疗程。以上两种药物的总疗程如何？尚有待研究，由于此类药物多为细胞毒性药物，对人体均有毒性，是否具有活化癌基因作用？尚须进一步研究才能明确。, 百拇医药